Imunoterapia - tumores Material de apoio: Anderson (2009)

  Auto-antigénios / antigénios autólogos(self antigens)

  Antigénios / Antigénios heterólogos(non-self antigens)

  Tratamento com anticorpos (monoclonais) ou que estimula o sistema imunitário a combater infecções ou tumores

  Agentes infecciosos possuem antigenes (heterólogos) – imunoterapia, em geral, não causa doenças auto-imunes

  Células tumorais possuem antigenes autólogos- imunoterapia pode causar doenças auto-imunes

  Doenças auto-imunes são causadas pelo facto do sistema imunitário reagir com antigénios autólogos

Legenda:

Antigen – Antigénio APC – Células apresentadoras de antigénios (ex. células dendríticas) T helper cell – linfócito T auxiliar B cells – linfócito B Killer T cells – linfócitos T citotóxicos (normalmente CD8+)

  Imunidade inataMediada pela activação de receptores TLR em macrófagos e células dendríticas, os quais podem ser activados por RNA em dupla cadeia, lipopolissacáridos e DNA CpG bacteriano; macrófagos e linfócitos T citotóxicos combatem o agente patogénico por fagocitose

  Imunidade adaptativaMediada pela activação dos linfócitos T e B, sendo necessária para a memória imunológica (= prévia exposição a um antigénio leva a uma reacção mais rápida do sistema imunológico contra uma nova exposição a um agente patogénico que contém esse antigénio)

  Imunidade mediada por anticorpos

Legenda:

Antigen – Antigénio APC – Células apresentadoras de antigénios (ex. células dendríticas) T helper cell – linfócito T auxiliar B cells – linfócito B Killer T cells – linfócitos T citotóxicos (normalmente CD8+)

  MHC – Classe I – Interage com o receptor TCR de linfócitos T CD8+ (ex. linfócitos T citotóxicos)

  MHC – Classe II – Interage com o receptor TCR de linfócitos T CD4+ (ex. linfócitos T auxiliares)

Antigénios gerados por proteólise

citoplasmática

Antigénios endocitados

TCR – Receptor de Linfócitos T MHC – Complexo de Histocompatibilidade Maior

Estimula a proliferação de células que reconhecem um dado antigénio tumoral

Legenda:

Antigen – Antigénio APC – Células apresentadoras de antigénios (células dendríticas) T helper cell – linfócito T auxiliar B cells – linfócito B Killer T cells – linfócitos T citotóxicos (normalmente CD8+)

  Determinar qual a sequência de antigénios específicos de um dado tumor (por ex., fragmentos de telomerase)

  Produzir uma vacina com essas sequências para estimular a imunidade adaptativa

  Péptidos apresentados por MHC-I são mais fáceis de prever porque são pequenos devido ao tamanho reduzido e inflexibilidade do local de ligação do MHC ao péptido

  Péptidos apresentados por MHC-II são mais difíceis de prever porque o local de ligação do MHC ao péptido é mais flexível (sendo difícil produzir vacinas eficientes)

Legenda:

Antigen – Antigénio APC – Células apresentadoras de antigénios (células dendríticas) T helper cell – linfócito T auxiliar B cells – linfócito B Killer T cells – linfócitos T citotóxicos (normalmente CD8+)

  Anticorpos (produzidos pelos linfócitos B) podem detectar antigénios autólogos com alterações estruturais ou glicosilação aberrante produzidos por células tumorais

  Imunoterapia: estimular a produção de anticorpos que reconheçam estes antigénios

  São moléculas sinalizadoras que, entre outras funções, estimulam o sistema imunitário

  Exemplos: interleucinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-10, IL-13), interferão (IFN-γ), EPO, TGF-β)

  IFN-γ e TGF-β (estimulam a resposta de outras citocinas)

  IL-4, IL-10 e IL-13 estimula a imunidade mediada por anticorpos

  Reprimem a acção de moléculas estimuladoras do sistema imunitário (por ex., citocinas)

  Subvertem a função de moléculas que deveriam estimular o sistema imunitário em seu próprio proveito (activação de tumores, invasão e metástese)

1. Subversão da actividade de citocinas por aumento dos seus níveis

2. Indução de moléculas inibidoras da activação dos linfócitos T

  Criação de vacinas contra antigénios específicos de tumores nomeadamente:

  MUC-1 (glicosilação aberrante de mucina-1) -> estimula resposta imunitária mediada por anticorpos

  HER2/neu (antigénio específico de células tumorais da mama) -> estimula resposta de linfócitos T citotóxicos, mas que não lisam células tumorais

  hTERT (subunidade catalítica da telomerase, presente em cerca de 85% de todos os tumores de células humanas) -> péptidos do hTERT gerados artificialmente são imunogénicos, mas os processados por APCs não o são)

  Criação de vacinas contra células tumorais:   células tumorais autólogas (retiradas de um dado invíduo) -> a imunoterapia

(por vacinação) é mais dirigida a uma dada pessoa

  células tumorais alogénicas (retiradas de linhas celulares provenientes de outros indivíduos da mesma espécie) -> a imunoterapia (por vacinação) pressupõe que os tumores de diferentes pessoas tem antigénios semelhantes

  Redução do efeito de moléculas inibidoras do sistema imunitário induzidas pelas células tumorais e aumento do efeitos das moléculas estimuladoras do sistema imunitário

  Ou melhor ainda: combinação desta estratégia + vacinação

  Lise dirigida de linfócitos T reguladores (5-10% dos linfócitos CD4+) que parecem ser abundantes em tumores

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Morte celular