imunotoxicologia

Agresses Ambientais ao Sistema Imune

Eliane Novato Silva

ALTA CONCENTRAO DE CONTAMINANTES

+

TEMPO DE EXPOSIO CURTO

RPIDO EFEITO SOBRE A SADE

FCIL ASSOCIAO CAUSA/EFEITO

BAIXA CONCENTRAO DE CONTAMINANTES

+

TEMPO DE EXPOSIO LONGO

EFEITO TARDIO SOBRE A SADE

DIFCIL ASSOCIAO

CAUSA/EFEITO

MLTIPLOS CONTAMINANTES

ACUMULAO

DANOS GENTICOS

Individual. ex: uso de medicamentos

Coletiva. ex: exposio laboral

Populao. ex: exposio ambiental

Principais formas de exposio a agentes imunotxicos

Imunotoxicologia Humana

Identificao de produtos imunotxicos para seres humanos

Vigilncia de grupos populacionais expostos a imunotxicos reconhecidos

Validao de ensaios de imunotoxicidade no-clnicos e em modelos animais

Mtodos de Estudo

Imunotoxicologia e vida selvagem

Animais sentinela / biomarcadores: Peixes Mamferos marinhos focas, golfinhos, baleias Aves Lquens

Mtodos de Estudo

BIOMARCADOR DE EXPOSIO:substncia exgena, metablito ou o produto de uma interao entre um agente e um organismo que medido dentro do organismo;

BIOMARCADOR DE EFEITO:alterao bioqumica, fisiolgica, imunolgica, comportamental ou outra alterao do organismo, que pode ser associada com um efeito ou doena;

BIOMARCADOR DE SUSCEPTIBILIDADE:indicador de uma capacidade intrnseca ou adquirida de um organismo para responder exposio.Inclui: biomarcadores da progresso da doena e dos efeitos de longa latncia

Avaliao de Riscos Imunotxicos

Quando se fala em efeitos adversos sobre a sade: toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento, neurotoxicidade, mortalidade, carcinogenicidade, imunotoxicidade (inconsistente)

Avaliao de Riscos Imunotxicos

EXPOSIO X DANO:

caractersticas fsico-qumicas dos produtos (estabilidade, solubilidade, presena de contaminantes, formulao da apresentao);

caractersticas de toxicidade de cada produto efeito dose- resposta;

caractersticas dos indivduos expostos (idade, sexo, peso, estado nutricional);

condies de exposio (freqncia, dose, formas de exposio, mecanismos de preveno/proteo).

Principais Consequncias da Exposio a Agentes Imunotxicos

Imunodepresso/Imunossupresso Hipersensibilidade Tumores Reduo da resistncia a infeces Auto-imunidade Disruptores Endcrinos

Disruptor endcrinouma substncia exgena ou mistura que modifica as funes do sistema endcrino e consequentemente, causa efeitos negativos sobre a sade de um organismo intacto, os descendentes ou uma subpopulao.

Disruptores endcrinos Acarretam, entre outros, distrbios tireoidianos,

alteraes de comportamento sexual, reduo da fertilidade e comprometimento da resposta imune

Agem mimetizando o efeito de hormnios naturais, bloqueando sua ao ou reduzindo seus nveis

IN VIVO

ANIMAL

IN VITRO

ANIMAL

IN VITRO

HOMEM

IN VIVO

HOMEM

Mtodos in vitro X in vivo

Vantagens: Segurana Variao de concentraes Duplicatas, triplicatas

Desvantagens: Ausncia de biotransformao Efeitos citopticos/ txicos inespecficos Falta de influncias externas (ex: neuroendcrinas)

Mtodos de Estudo

Avaliao da Imunidade Inata

Avaliao da fagocitose In vivo clareamento (carvo coloidal ou Listeria

monocytogenes) In vitro

Quimiotaxia Aderncia Morte e ativao metablica (NBT, citometria de

fluxo, reduo do ferrocitocromo C, quimioluminescncia)

Atividade de clulas NK

Mtodos de Estudo

Avaliao da imunidade humoral

Estimulao antignica Resposta humoral primria e secundria Dosagem de imunoglobulinas Proliferao de clulas B (LPS)

Avaliao da imunidade celular

DTH / Hipersensibilidade de contato Rejeio de enxertos / GVH Proliferao de clulas T (PHA, ConA, PWM, PPD) Citotoxicidade de linfcitos Produo de citocinas

Mtodos de Estudo

Estratgias para Avaliao de Imunossupresso

Deteco de alteraes sugestivas de imunossupresso

Exame histopatolgico dos principais rgos linfides Anlise de leuccitos Nveis de imunoglobulinas

Provas funcionais

Imunidade humoral Imunidade celular Atividade fagoctica Clulas NK

Mtodos de Estudo

Mtodos de Estudo

Modelos de Estudo in vivo

Infeces experimentais

Virais (herpes, influenza)

Bacterianas (listeria, estreptococos)

Parasitrias (trichinella, plasmdios, toxoplasma)

Resistncia a Tumores

Predio da autoimunidade

Principais Agentes Imunotxicos

QumicosAgrotxicosPoluentes atmosfricosMedicamentos e cosmticosSolventes OrgnicosAditivos em alimentosMetais pesados Drogas recreativas e aditivas

FsicosRadiaes IonizantesRadiaes no ionizantes

Biolgicos

Risco de exposio a agrotxicos no campo...

... e na cidade

Desde 2008, o Brasil o maior consumidor mundial de agrotxicos.

US$ 7,125 bilhes foi o faturamento da indstria qumica no Brasil em 2008, com os venenos

A cultura que mais consome agrotxicos a soja:

Principais dificuldades para correlao causa-efeito do uso de agrotxicos

H

poucas informaes sobre o mecanismo de atuao dos agrotxicos sobre o sistema imune.

Na maioria dos trabalhos se usam modelos experimentais, de difcil extrapolao para seres humanos.

Exposio mltipla

pode haver efeito somatrio ou antagnico.

Agrotxicos

Classificao dos Agrotxicosquanto sua especificidade em relao aos tipos de pragas ou doenas

quanto toxicidade

quanto ao grupo qumico

Agrotxicos

Classe I - Extremamente txicosClasse II - Altamente txicosClasse III - Medianamente txicosClasse IV- Pouco ou muito pouco txicos

inseticidas, fungicidas, herbicidas, raticidas etc

Cada produto: caractersticas toxicolgicas prprias. A grande maioria destes produtos possui impurezas e

veculos toxicologicamente significativos. Agricultura: mistura de produtos

Os efeitos sobre a sade causados pela exposio aos agrotxicos no so o reflexo de uma relao simples e direta entre o produto e a pessoa exposta.

Exposio a agrotxicos tem efeitos sobre a regulao do sistema imune: hipersensibilidade, doenas auto-imunes

Reduo da capacidade de resposta pode aumentar a probabilidade e gravidade de infeces e surgimento de tumores

Informao sobre a influncia de agrotxicos sobre a sade humana escassa e controversa.

Agrotxicos

ORGANOCLORADOSSO PERSISTENTESNO MEIO AMBIENTE

Possuem baixa toxicidade

aguda e grande toxicidade

crnica

Podem ser cancergenos e

disruptores endcrinos

POPs

CONVNIO DE ESTOCOLMO SOBRE CONTAMINANTES ORGNICOS PERSISTENTES

Estocolmo, 22 a 23 de maio de 2001

Aldrin, Chlordane, Dieldrin, DDT, Dioxinas, Furanos, Endrin, Heptachlor,

Mirex, Hexachlorobenzeno, PCBs, Toxapheno

Agrotxicos

Organofosforados e Carbamatos

Largamente utilizados na agricultura.

Degradam-se rapidamente(horas-dias).

Neurotoxinas de efeito agudo.

Formao de microncleos por clulas cultivadas na presena de DDT e HCH

* p < 0,05, ** p < 0,01, ***p < 0,001.( Ribeiro, 2005)

Efeito de inseticidas piretrides sobre a capacidade proliferativa de clulas mononucleares humanas.

NE - basal NE - PHA E - basal E - PHA0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

A

b

s

o

r

b

n

c

i

a

(

A

B

S

)

*

* p

0,00002

(n

12) (n

26)

Transformao blastognica de clulas de doadores no expostos (NE) e expostos (E) a agrotxicos, cultivadas em

presena ou ausncia de PHA (Santos, 2003)




Biolgicos

Poluio Atmosfrica

na cidade...

Lucas do Rio Verde - MT

... e no campo

Poluentes atmosfricos

Principais poluentes urbanos

material particulado inalvel, constitudo por partculas com menos de 10 micrmetros e que penetram na rvore respiratria.

gases, como os dixidos e xidos de nitrognio de uma maneira geral, e dixidos de enxofre.

oznio (poluente secundrio) monxido de carbono.


EFEITOS DA POLUIO ATMOSFRICA SOBRE O SISTEMA IMUNE


Poluentes oxidantes, incluindo oznio, dixido de nitrognio e resduos de combusto de leo diesel, induzem resposta inflamatria aguda das vias respiratrias

influxo de PNM e regulao de fatores de transcrio NF- kB, AP-1 e NF-IL6*; molculas de adeso e secreo de quimiocinas - IL8 e GROa (CXCL1)

consumo dos anti-oxidantes endgenos nas vias respiratrias

*NF-IL6, fator de transcrio especfico do fgado, que promove a transcrio dos genes que codificam diversas protenas de fase aguda.

SILICOSE

Efeitos fibrognicos, carcinognicos e genotxicos.

Partculas menores que 5 se depositam nos bronquolos e alvolos, e as mais fibrognicas so as menores de 1.

As partculas que penetram alm do bronquolo terminal so rapidamente ingeridas por macrfagos, que morrem, liberando partculas, substncias ativas e restos celulares, ingeridos por novos macrfagos processo repetido indefinidamente

proliferao crnica ou reao inflamatria fibrose.


ASBESTOSE

A asbesto usado na construo civil, txtil, isolantes, tintas, plsticos, barcos, lonas de freio de carro, etc. muito resistente destruio por agentes qumicos e fsicos.

O risco vai desde a extrao at a destruio do produto.

O mecanismo de leso no bem conhecido; acha- se que a fibra de asbesto inalada e penetra no parnquima pulmonar fibrose.

Participao de mecanismos de hipersensibilidade tipo IV no desenvolvimento da leso.


Pneumoconiose dos Trabalhadores de Carvo (Antracose)

Fibrose pulmonar macia e desenvolvimento de ndulos.

Altos ttulos sricos de Fator Reumatide.

H evidncias da participao da imunidade humoral para a formao dessa leso nodular.



QumicosAgrotxicosPoluentes atmosfricosMedicamentos e cosmticosSolventes OrgnicosAditivos em alimentosMetais pesadosDrogas recreativas e aditivas


Biolgicos

Metais Pesados

Garimpo de ouro em rea da reserva Yanomami - Foto: Nair Benedicto

MERCRIO CHUMBO CROMO CDMIO NQUEL

BRIO FERRO ESTANHO MANGANS SAIS DE PLATINA BERLIO ARSNICO ROCHA FOSFTICA

(Fosforita Natural)

Metais Pesados

Metais podem alterar o repertrio de respostas imunes por meios diretos ou indiretos, influenciando a expresso de novos antgenos, novos peptdeos, e/ou na apresentao antignica, modificando o complexo apresentador de antgeno.

Diversos estudos intensivos realizados com metais pesados, assim como hidrocarbonetos aromticos e outros xenobiticos tem demonstrado que esses produtos agem como disruptores endcrinos.

Metais Pesados

Perturbaes na imunorregulao podem levar a uma produo inadequada ou exagerada de citocinas.

Alternativamente, metais podem causar uma ativao inadequada de sub-populaes de clulas linfides envolvidas na resposta imune adquirida a alguns antgenos especficos.

Algumas das patologias resultantes incluem processos inflamatrios crnicos, tumores e doenas autoimunes.

Metais Pesados

Exemplos:

hipersensibilidade do tipo II (mercrio)

depresso na formao de anticorpos (cdmio) asma e rinite dependentes da IgE (sais de platina) glomerulonefrite, tipo II ou III (cdmio)

carcinognese (cdmio, arsnico, berlio, cromo) plaquetopenia, granulocitopenia (arsnico)

Metais Pesados




Biolgicos

Medicamentos e Cosmticos

Reaes Adversas a Drogas

Por doses excessivas Por idiossincrasia Por efeitos colaterais Por interaes entre drogas Por alergia (hipersensibilidade)

Medicamentos e cosmticos

Reaes Alrgicas a Drogas - Mecanismos

Reao anafiltica - ex: penicilina Mediada por Ac citotxicos

Clulas +haptenos ex: anemia hemoltica por penicilina Imunocomplexos solveis induzindo lise de elementos

figurados ex: agranulocitose por aminopirina Reao auto-imune ex: anemia hemoltica por metildopa

Mediada por imunocomplexos ex: soro heterlogo Hipersensibilidade Retardada ex: dermatite de contato por

timerosal


Principais Grupos com Ao Imunotxica

Antimicrobianos Antiepilpticos Anti-inflamatrios e anti-reumticos Drogas cardiovasculares Hormnios Vacinas Psicotrpicos Implantes e materiais extra-corpreos de uso mdico e

odontolgico





Biolgicos

Aditivos Alimentares

Contaminao dos alimentos

Contaminantes qumicos Contaminao microbiana Agentes fsicos - calor, radiao Alergias a alimentos Produtos para tratar embalagens Agentes antimicrobianos

Aditivos alimentares

ClassificaoQuanto origem:

naturais (extrados de plantas) semi-sintticos (obtidos a partir de substncias naturais e

sintetizados artificialmente) sintticos (produzidos quimicamente em laboratrios).

Quanto presena: Intencionais: adicionados propositadamente aos alimentos no

processamento industrial. Podem ser obrigatrios (espessantes, estabilizantes) ou opcionais (corantes).

Incidentais ou Acidentais: so resduos de substncias encontradas nos alimentos como os agrotxicos e antibiticos utilizados na agropecuria convencional.


A cada ano vm sendo introduzidos 3.000 novos aditivos alimentao industrial, e a maioria s foi testada em animais, por pouco tempo.

Potencialmente imunotxicos:aspartame, sacarina, ciclamato, hydroxytolueno butilado, cido tnico, violeta genciana, nitrofuran, aldicarb, BHA, BHT, corante vermelho no2, corante amarelo no6, glutamato monossdico, nitritos, sulfitos, dixido de enxofre, bissulfito de sdio, butylhydroquinona terciria


ACIDULANTE AGENTE DE FIRMEZA AGENTE DE MASSA ANTIESPUMANTE ANTIOXIDANTE ANTIUMECTANTE CONSERVADOR CORANTE EDULCORANTE EMULSIFICANTE ESPESSANTE

ESPUMANTE ESTABILIZANTE ESTABILIZANTE DE COR FERMENTO QUMICO GELIFICANTE GLACEANTE MELHORADOR DE FARINHA REALADOR DE SABOR REGULADOR DE ACIDEZ SEQUESTRANTE UMECTANTE

Categorias de aditivos em alimentos - MS/BrasilAditivos alimentares

leite, ovos, peixes, trigo, castanhas, amendoim, soja, crustceos

protenas responsveis por 90% das alergias a alimentos nos EUA. (FDA's, 2001)


Tabela 1 - Principais micotoxinas com seus respectivos fungos produtores, substratos e efeitos no homem e nos animais.

Principais substratos

Principais fungos produtores Principal toxina Efeitos

Amendoim, milho. Aspergillus flavus e

A. parasiticus Aflatoxina B1

Hepatotxica, nefrotxica, carcinognica.

Trigo, aveia, cevada, milho e

arroz. Penicillium citrinum Citrinina Nefrotxica para sunos

Centeio e gros em geral.

Claviceps purpurea Ergotamina Gangrena de extremidades

ou convulses

Milho Fusarium

verticillioides Fumonisinas Cncer de esfago

Cevada, caf, vinho. A. ochraceus e A. carbonarius

Ocratoxina Hepatotxica, nefrotxica,

carcinognica.

Frutas e sucos de frutas

P.expansum e P. griseofulvum

Patulina Toxicidade vagamente

estabelecida

Milho, cevada, aveia, trigo,

centeio.

F. sp Myrothecium sp Stachybotrys sp Trichothecium sp

Tricotecenos: T2, neosolaniol,

fusanona x, nivalenol, deoxivalenol.

Hemorragias, vmitos, dermatites.

Cereais F. graminearum Zearalenona Baixa toxicidade; sndrome

de masculinizao e feminizao em sunos

Com farinha de trigo enriquecida com ferro e cido flico; steres de cido diacetil-

tartrico, mono-, diglicerdeos de cidos graxos e/ou estearoil 2-lactil-lactato de

clcio e/ou polissorbato-80, cido ascrbico e/ou azodicarbonamida.

O po nosso de cada dia

dai-nos hoje!




Biolgicos

Riscos Biolgicos

Produtos animais

Riscos biolgicos

Produtos vegetais

Agentes infecciosos

Venenos e toxinas




Biolgicos

Radiaes Ionizantes

Risco fsico mais importante para o sistema imune.

A medula ssea, que tem alto grau de reprodutibilidade e baixa especializao, muito radiossensvel (lei de Bergonie e Tribondeau sobre radiossensibilidade).

Efeitos sobre o sistema imune (dependem da freqncia e dose de radiao): imunossupresso e/ou imunodeficincia; defeitos na funo de APCs, provavelmente por distrbios de citocinas; depresso da atividade de clulas NK.

Radiaes ionizantes

A radiao pode promover danos ao DNA, inibio da diviso celular e formao de radicais livres que produziro os efeitos biolgicos.

Altas doses so capazes de destruir at 80% do nmero de leuccitos circulantes em quatro semanas.

Crianas parecem ser duas vezes mais sensveis que adultos e fetos podem ser at 10 vezes mais sensveis (irradiao intra-uterina).

Radiaes ionizantes




Biolgicos

Radiaes No Ionizantes

Regio ultravioleta do espectro solar:

Principal fator no surgimento do cncer de pele.

Reduo da resistncia do hospedeiro ao acometimento viral. (Ex: recorrncia de episdios causados por herpes simples aps alta e prolongada exposio solar).

Radiaes no ionizantes

UVA (320400 nm) fotocarcinognica e envolvida no fotoenvelhecimento, mas fracamemte absorvida pelo DNA e protenas.

UVB (290320 nm) se superpe ao limite superior do espectro de absoro de DNA e protenas e a principal responsvel pelo cncer de pele atravs de dano fotoqumico direto ao DNA.

UVC (240290 nm) no est presente nos ambientes com luz solar, mas facilmente produzida pelas lmpadas esterilizantes de baixa presso de mercrio.


A Epidemia do cncer de pele

O cncer de pele a malignidade mais comum nos U.S.

Estima-se que1 em cada 5 americanos ser afetado.

~ 1.0 milho de novos casos a cada ano.

As taxas de surgimento do cncer de pele esto aumentando em 3 - 5% ao ano.


Problemas da Epidemia do cncer de pele:

INFORMAO: 1/3 dos Americanos sabe que o melanoma um tipo de cncer de pele.

ATITUDES: > 60% dos Americanos acham que as pessoas ficam muito melhor com um bronzeado.

COMPORTAMENTO: apenas 1/4 da populao usa filtros solares regularmente.





Biolgicos

Solventes Orgnicos

Vazamento da Petrobrs

50% da exposio do pblico ao benzeno .

Exausto dos veculos: responsvel por 20% da emisso do poluente

Altas concentraes de benzeno em reas prximas a indstrias de pneus, refinarias, plantas qumicas,

indstrias de calados, e em locais onde a gasolina manuseada rotineiramente.

Algumas formas de exposioSolventes orgnicos

Silva, E.; Roma, E.

Trabalhadores expostos a benzeno tm maior incidncia de LLC, sarcomas e Hodgkin, no apenas de LMA.

Trabalhadores expostos a benzeno, tolueno ou xileno (BTX ) tm leuccitos com maior ndice de apoptose e reduo no nmero de LT.

H aumento de IL4 e de sensibilizao alrgica e reduo de IFN

desvio para TH2.

Exposio a mistura de solventes reduz as populaes de clulas NK e LT e aumenta LB.

Hidrocarbonetos poliaromticos (diesel) aumentam a sntese de IgE e a expresso de mRNA de quimiocinas IL8 , MCP-1 e RANTES

Solventes orgnicos




Biolgicos

Drogas aditivas e recreativas

Drogas aditivas

Figure 1 | Biphasic effect of alcohol consumption on mortality. In many Western populations, occasional to moderate alcohol consumption has been associated with decreased relative risk of mortality. However, consuming three or more drinks of alcohol per day is associated with an increased all-cause mortality2. Nature Reviews Immunology 2; 205-209 (2002) ALCOHOL, HOST DEFENCE AND SOCIETY

Drogas aditivas

Drogas aditivas

A acidificao dos fagolisossomos inibida em neutrfilos tratados com 50, 100 e 200 microg/ml de cocana.

Se a cocana inibe a fagocitose, essa pode ser a razo do risco potencial de infeces em usurios de cocana.

Drogas aditivas

Drogas aditivas

O uso da maconha em humanos causa:

supresso de linfcitos T e B, macrfagos, NKs e neutrfilos

inibio da liberao de citocinas pr-inflamatrias

Ensaios ex vivo indicam que os CBDs bloqueiam:

burst oxidativo de macrfagos

proliferao de linfcitos

liberao de citocinas pr-inflamatrias - TGF-beta

Drogas aditivas

Herona e Morfina aumentam significativamente a produo de IL-1beta, IL-2, TNF-alpha e IFN-gama

Herona e Morfina tm, tambm, um efeito altamente estimulatrio sobre a liberao das citocinas anti-inflamatrias como TGF-beta1e IL-10

Drogas aditivas

Drogas aditivas

MedicamentosMaconhaCocanaCrackLSDHeronaMorfinapioYagSTPNicotinalcoolCafenaCogumeloInalantesAnfetaminaMetanfetaminasRohypnol (Flunitrazepan)

MDMA ou EcstasyCadena e ZipeprolBarbitricosAnsiolticosCacto PeyoteCh de Santo DaimeSpecial KEfedrinaGHBIceAnabolizantesMerlaPCPSKUNKDMTKetaminaMescalinaHaxixe

Drogas aditivas

Obrigada pela ateno!

Slide Number 1Slide Number 2Slide Number 3Slide Number 4Slide Number 5Imunotoxicologia HumanaImunotoxicologia e vida selvagemSlide Number 8Avaliao de Riscos ImunotxicosAvaliao de Riscos ImunotxicosPrincipais Consequnciasda Exposio a Agentes ImunotxicosSlide Number 12Slide Number 13Slide Number 14Slide Number 15Slide Number 16Slide Number 17Slide Number 18Slide Number 19Slide Number 20Slide Number 21Slide Number 22Slide Number 23Slide Number 24Slide Number 25Slide Number 26Slide Number 27Slide Number 28Slide Number 29POPsSlide Number 31Slide Number 32Formao de microncleos por clulas cultivadas na presena de DDT e HCHSlide Number 34Slide Number 35Slide Number 36Slide Number 37Slide Number 38Slide Number 39Principais poluentes urbanosEFEITOS DA POLUIO ATMOSFRICASOBRE O SISTEMA IMUNESILICOSEASBESTOSEPneumoconiose dos Trabalhadores de Carvo(Antracose)Slide Number 45Slide Number 46Slide Number 47Slide Number 48Slide Number 49Slide Number 50Slide Number 51Slide Number 52Reaes Adversas a DrogasReaes Alrgicas a Drogas - MecanismosSlide Number 55Slide Number 56Slide Number 57Contaminao dos alimentosSlide Number 59Slide Number 60Slide Number 61Slide Number 62Slide Number 63Slide Number 64Slide Number 65Slide Number 66Slide Number 67Slide Number 68Slide Number 69Slide Number 70Slide Number 71Slide Number 72Slide Number 73Slide Number 74Slide Number 75Slide Number 76Slide Number 77Slide Number 78Slide Number 79Slide Number 80Slide Number 81Slide Number 82Slide Number 83Slide Number 84Slide Number 85Slide Number 86Slide Number 87Slide Number 88Slide Number 89Slide Number 90Slide Number 91Slide Number 92Slide Number 93Slide Number 94Slide Number 95

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