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INCRETINAS
DELFIRIO FRANCO LOPEZ
INCRETINAS
El término “Incretina” fue acuñado desde 1930 por el Dr. LaBarre, para describir la actividad
humoral y secretoria gastrointestinal y su influencia directa en la secreción endócrina
desde el páncreas para regular el metabolismo de la glucosa.
Incretinas
Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta
a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):
GLP-1 (Glucagon like peptide 1)
GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)
Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y
disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de
la glucemia.
Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas
tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el
descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en
pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.
GLP-1 y GIP
La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en
comparación con la vía IV)
Las incretinas influyen en la homeostasis de la glucosa a través de acciones
múltiples incluyendo la secreción de insulina dependiente de glucosa, la
supresión del glucagón postprandial, y el retraso del vaciamiento gástrico
Fueron identificadas cuando se descubrió que la glucosa administrada por
vía oral producía mayor estimulación de la liberación de insulina que cuando
se alcanzaba un nivel de glucosa equivalente por infusión intravenosa
Este fenómeno bien descripto se denomina “efecto incretina”El efecto incretina representa ~60% de la liberación total de insulina luego de una comida
La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las incretinas
biológicamente activa (en menos de dos minutos).
En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de manera
significativa
Incretinas
La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las incretinas
biológicamente activa (en menos de dos minutos).
En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de manera
significativa
Incretinas
La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las incretinas
biológicamente activa (en menos de dos minutos).
En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de manera
significativa
Incretinas
GIP:
es un peptido de 42 aminoacidos.
producido en las cel K enteroendocrinas del duodeno.
es inactivado por la DPP-IV.
el GIP es secretado despues de la ingestion de nutrientes, funciona con efecto incretina y mejora la secrecion de insulina dependiente de glucosa.
GLP 1: es un peptido intestinal de 30 aminoacidos producido por las cel L
enteroendocrinas en el ileon distal y colon.
Se secreta minutos despues de que comienza la ingesta y es controlada a traves de una combinacion de mecanismos neurales y endocrinos.
es inactivado por DPP-IV. Tanto su inactivacion como su interaccion renal hacen que tenga una vida media muy corta (minutos).
GLP-1 controla la glucosa sanguinea principalmente estimulando la secrecion de insulina e inhibiendo la secrecion de glucagon y el vaciamiento gastrico.
Tambien activa regiones en el SNC importantes para la saciedad.
promueve la expansion de la masa de celula B por estimulacion de su proliferacion e inhibicion de su apoptosis.
Incretinas: Actividad que se superponen en la homeostasis de la glucosa
Nauck MA,
Ante la ingesta de alimentos
a
Células betaMejora la secreción de insulina dependiente de glucosa
Células betaPreservación y expansión de la masa b-celular
a
GIP GLP-1
Efectos del GLP-1: Actividad en el metabolismo de la glucosa
Promueve la saciedad y reduce el apetito
Células betaPotencian la secreción de insulina dependiente de glucosa
Nauck MA
HígadoPor ↓ Glucagón se reduce la producción hepática de glucosa
Células alfa↓ Secreción prandial de glucagón
Estómago Ayuda a regular el vaciamiento gástrico
Disminuye el excesivo trabajo de célula b
Aumenta la respuesta de la célula b
GLP-1 que se segrega ante la ingesta de alimentos
Efectos del GIP: Actividad en el metabolismo de glucosa, lípidos y Ca
Nauck MA
Tejido adiposoEstimula la lipoproteina lipasa
Factor óseo anabólico
GIP que se segrega ante la ingesta de alimentos
Tejido AdiposoCaptación de glucosa dependiente de insulina
Fisiología de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
Degradación rápida (minutos)
Degradación rápida (minutos)
Fármacos incretin miméticos
A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV
– Exenatida
– Liraglutida
Exenatida (Exendina-4)• Versión sintética de la proteína salival
presente en el monstruo de Gila• Aproximadamente un 50% de identidad con
el GLP-1 humano- Se une a los receptores conocidos del
GLP-1 humano en las células β in vitro- Resistente a la inactivación de la DPP-IV
ANTECEDENTES•Luego de la administración subcutánea a
pacientes con diabetes tipo 2, la exenatida alcanza las concentraciones plasmáticas pico a las 2-3 horas
•vida media terminal de exenatida oscila de ~2 a 6 horas
Desarrollo de la Exenatida: Un Mimético de la Incretina
GLP-1 Preservó la Morfología de Celulas Insulares Humanas In Vitro
Día 1
Células tratadas con GLP-1
Controles
Día 3
Día 5
Los Islotes en cultivo tratados con GLP-1 fueron capaces de mantener su intergridad por un período de tiempo mayor.
Exenatida:
• Los eventos adversos más comunes asociados con exenatida son efectos gastrointestinales ,más comunes al comienzo del tratamiento
• El tratamiento con exenatida está asociado con índices de hipoglucemia bajos– Cuando se la coadministró con MET sola, la exenatida no fue
asociada con mayor riesgo de hipoglucemia– Cuando se la coadministró con Sulfoniluria la exenatida fue
asociada con mayor incidencia de hipoglucemia en comparación con SU sola
– Generalmente manejable mediante la reducción de la dosis de SU
• Exenatide (Byetta©, Lilly)
– Se une a los receptores del GLP-1
– Semivida: 2,5 horas
– Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día
– Administración subcutánea
– Induce pérdida de peso
– Efectos secundarios:
• Nausea
• Pancreatitis
• Desarrollo de anticuerpos
– Contraindicado en IR severa
Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
• Pérdida de peso
Motivos:
a) GLP-1 sensacion saciedad disminuye ingesta
b) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso
en subgrupo de pacientes sin nauseas)
Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
B) Inhibidores de la DPP- IV
– Sitagliptina
– Vildagliptina
– Saxagliptina
Fármacos incretin miméticos
INHIBIDORES DE LA DPP-4
♣ Es una nueva clase de hipoglucemiantes orales.♣ Favorecen y prolongan la acción de las incretinas al
retardar su degradación en metabolitos GLP1 y GIP.♣ Disminuye las concentraciones de glucagon.♣ Se administra por vía oral, una vez al día, ♣ Se puede combinar con otros hipoglucemiantes.♣ Se usa en insuficiencia renal, ajustando la dosis.♣ Conocido como Sitagliptin.
• Sitagliptina (Januvia©, MSD)– Dosis: 100 mg /día– Via oral– Terapia combinada– Efecto neutro sobre el peso– Efectos secundarios
• Nausea, dolor abdominal, diarrea• Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)
– Contraindicado en IR severa
Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina
Fármacos incretin-miméticos: indicaciones
Fármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA
Análogos incretinas
Exenatide (Byetta ®, Lilly)
- Terapia combinada con metformina, o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea o metformina+glitazona
- Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó metformina+sulfonilurea
Liraglutide (Novo Nordisk)
EECC Fase III
Inhibidores DDP-IV
Sitagliptina (Januvia ®, MSD)
- Monoterapia
- Terapia combinada con metformina o glitazonas
- Terapia combinada con metformina o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea
Vildagliptina (Galvus ®, Novartis)
Pendiente comercialización - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó glitazona
Saxagliptina (Bristol-Myers)
EECC Fase III
Disponible en
España
NO
(Finales 2008)
NO
SI
NO
(Durante 2008)
NO (3-4 AÑOS)
La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un
metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA
2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones.
Poca experiencia en la practica clínica.
Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.
Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
