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Índice de contenido
1. Introducción y objetivos del tema. ................................................................................................ 3
2. Metanálisis. ..................................................................................................................................... 3
2.1. Estructura y componentes del metanálisis................................................................................ 4
2.2. Planteamiento y objetivo de un metanálisis. ............................................................................. 7
2.2.1. Objetivo del metanálisis. ............................................................................................................ 7
2.2.2. Protocolo. ................................................................................................................................... 7
2.3. Tipos de datos y medidas de resumen. ...................................................................................... 8
2.3.1. Tipo de datos. ............................................................................................................................. 8
2.3.2. Medidas de resumen. .................................................................................................................. 8
2.3.2.1. Diferencia de medias sin estandarizar. ................................................................................... 9
2.3.2.2. Diferencia de medias estandarizada. .................................................................................... 10
2.3.2.3. Riesgo relativo. ..................................................................................................................... 11
2.3.2.4. Odds ratio. ............................................................................................................................. 12
2.3.2.5. Riesgo atribuible. ................................................................................................................. 13
2.3.2.6. Otras medidas. ....................................................................................................................... 14
2.4. Modelos de efectos fijos y aleatorios. ....................................................................................... 14
2.4.1. Modelo de efectos fijos. ........................................................................................................... 15
2.4.1.1. Metanálisis de efectos fijos. .................................................................................................. 16
2.4.1.1.1. Método del inverso de la varianza. .................................................................................... 16
2.4.1.1.1.1. Ejemplo metanálisis de diferencia de medias estandarizadas. ........................................ 17
2.4.1.1.1.2. Ejercicio de metanálisis de diferencia de medias. ........................................................... 17
2.4.1.1.1.3. Ejemplo de metanálisis de odds ratio. ............................................................................. 18
2.4.1.1.2. Método de Mantel-Haenszel. ............................................................................................. 18
2.4.1.1.2.1. Ejemplo metanálisis de odds ratio. ................................................................................. 20
2.4.2. Modelo de efectos aleatorios.................................................................................................... 21
2.4.2.1. Metanálisis de efectos aleatorios. .......................................................................................... 21
2.4.2.1.1.1. Ejemplo de metanálisis de diferencia de medias estandarizadas. ................................... 23
2.5. Heterogeneidad. ......................................................................................................................... 24
2.5.1. Ejemplo de evaluación de la heterogeneidad. .......................................................................... 25
2.5.2. Ejercicio de metanálisis de efectos aleatorios. ......................................................................... 26
2.5.3. Ejemplo de metanálisis de odds ratio. ...................................................................................... 26
2.6. Análisis de subgrupos................................................................................................................ 27
2.7. Sesgo de informe........................................................................................................................ 28
3. Resumen del tema. ....................................................................................................................... 29
4. Bibliografía. .................................................................................................................................. 29
4.1. Breve reseña de la bibliografía. ................................................................................................ 31
5. Tabla y figuras. ............................................................................................................................. 32
1. Introducción y objetivos del tema.
El objetivo del metanálisis es obtener una medida global combinando la evidencia existente. La
medida global puede ser la cuantificación de un efecto adverso, la prevalencia de una enfermedad, o
la determinación de la magnitud del efecto de tener un desenlace asociado a la exposición a un
factor de riesgo o a una intervención determinada. La medida global es ofrecida según el tipo de
datos (continuo o categórico) que surge de la medición de los resultados de la investigación. La
mayoría de los métodos utilizados en el metanálisis son variaciones del promedio ponderado de las
estimaciones del efecto de los diferentes estudios, es decir, una combinación estadística de los
estudios individuales (dos o más), donde se incorpora la posible heterogeneidad existente debida a
las diferencias clínicas, de procedimiento, o biológicas entre las investigaciones primarias que
componen el metanálisis. Por tanto, la combinación de la información a través del metanálisis
ofrece ventajas como son el aumento de potencia estadística (se incrementa el número de sujetos
para encontrar estadísticamente significativa una diferencia determinada), la mejoría de la precisión
(estimaciones con menor incertidumbre, es decir, intervalos de confianza más pequeños), la
capacidad de responder a preguntas no planteadas en los estudios individuales y la oportunidad de
resolver controversias que surgen de conclusiones contradictorias. Por otro lado, puede provocar
errores importantes, si no se analizan correctamente teniendo en cuenta los diseños específicos y
variaciones de los estudios, así como los sesgos de informe existentes.
El objetivo del tema es proporcionar a los alumnos la información necesaria para entender un
metanálisis y ofrecer las principales técnicas estadísticas propias del metanálisis para poder
realizarlo.
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2. Metanálisis.
El metanálisis es la combinación estadísticas de los resultados de dos o más estudios
individuales(1). En la literatura médico-científica, es frecuente encontrar estudios primarios donde
los investigadores seleccionan y obtienen los datos de pacientes individuales. Las investigaciones
primarias hacen referencia a una población y ámbito de interés, donde en ciertas ocasiones los
sujetos candidatos están determinados por edad, sexo, raza o una condición especial (enfermedad
crónica, ámbito hospitalario …), y en la mayoría de los casos, sometidos a un tipo de intervención o
exposición frente a un grupo de comparación. En general, los estudios primarios tienen como
objetivo evaluar el efecto de la intervención o exposición sobre un desenlace relevante, así como
conocer la prevalencia de una determina enfermedad o patología. Debido a que el avance científico
se consigue con la acumulación de conocimiento y que la toma de decisión se hace en base a la
evidencia existente, es importante reunir todos los estudios individuales sobre un tema específico de
investigación y sintetizar su información. Dos estrategias se han propuesto para la selección,
análisis y síntesis de los estudios primarios: 1) La síntesis narrativa, método subjetivo que consiste
en la lectura de documentos científicos, resumen y conclusión sobre un interrogante por parte de un
experto. Las síntesis narrativas, aunque son de interés, han sido desplazadas por las revisiones
sistemáticas debido a su naturaleza subjetiva. 2) Las revisiones sistemáticas tienen por objetivo
reunir toda la evidencia empírica (estudios primarios) que cumple unos criterios de elegibilidad
previamente establecidos, con el fin de responder una pregunta específica de investigación,
utilizando métodos sistemáticos y explícitos, con el fin de minimizar sesgos y aportar resultados
más fiables, a partir de los cuales se puedan extraer conclusiones y tomar decisiones (1). La
información recogida en las revisiones sistemáticas puede ser analizada de manera narrativa, como
un resumen estructurado y una discusión de las características y hallazgos de los estudios, y
además, de manera cuantitativa. El análisis cuantitativo de los datos de los estudios identificados se
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realiza a través del metanálisis, donde la importancia y peso de cada estudio esta basada en criterios
matemáticos. No obstante, aunque los procedimientos estadísticos usados en el metanálisis pueden
ser aplicados a cualquier conjunto de datos (por ejemplo: estudios farmacéuticos con tamaño de
muestra limitado para responder a una pregunta concreta), la inclusión de los metanálisis dentro de
las revisiones sistemáticas aporta utilidad y transparencia a la síntesis de los datos.
Por tanto, el metanálisis proporciona un marco general para sintetizar la información, consiguiendo
explicar la dirección del efecto o medida de evaluación considerada, así como el tamaño del efecto
y la consistencia entre los estudios incluidos para responder a una pregunta de investigación.
2.1. Estructura y componentes del metanálisis.
Se ilustra las partes de un metanálisis con datos ficticios basados en el artículo de Puig-Barberà et al
(2). La Figura 1 representa los elementos claves del metanálisis para evaluar la efectividad de la
vacuna neumocócica para reducir o evitar la enfermedad neumocócica en el anciano. El gráfico
contenido se denomina diagrama de bosque, en inglés “forest plot”, y muestra las estimaciones del
efecto junto con los intervalos de confianza para los estudios individuales y el metanálisis. La
presentación de los resultados de un metanálisis se compone de dos partes: estudios individuales y
resumen de la información. 1) Estudios primarios: La Figura 1 muestra que el metanálisis combina
cinco estudios primarios (ZOE 1980, HIN 1981, ROC 1987, LEM 1990 e IND 1995). La
información de cada uno de los estudios es dispuesta en filas, siendo la primera columna en cada
fila los datos referentes e identificativos de cada uno de los estudios de investigación, habitualmente
y no siendo una norma, apellido del primer autor y fecha de publicación. Para cada estudio
individual se proporciona la magnitud del efecto, precisión, peso del estudio y p-valor.
Magnitud del efecto: Cuantificación de la fortaleza de la asociación entre factor de riesgo,
intervención o exposición y el desenlace o enfermedad estudiada. Para caracterizar la relación entre
exposición (expuestos frente a no expuestos) y desenlace de un evento (evento frente a no eventos),
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se utiliza la tabla de contingencia (Figura 2), donde cada celda es el número de sujetos con una
determinada característica, por ejemplo, “a” es el número de expuestos que presenta la enfermedad.
La clasificación de los individuos en la tabla de 2x2 permite cuantificar la magnitud del efecto, en
nuestro caso, se mide la fuerza de la asociación a través del riesgo relativo (Ecuación 24). De esta
manera, conocemos que para el estudio ROC1987, la neumonía neumocócica es 2,12 veces más
probable que ocurra entre los individuos vacunados que entre aquellos ancianos no vacunados
(Figura 3). La posición de la medida de magnitud del efecto para cada estudio primario es
presentada en el diagrama de bosque mediante un cuadrado.
Precisión: Muestra la desviación posible de los valores respecto al tamaño del efecto. La precisión
se calcula como:
Precisión=Coeficiente∗Error Estándar (1)
En la ecuación anterior, el coeficiente toma valor de 1,96 (valor de la variable normal tipificada
correspondiente al valor 0,05 para un nivel de confianza del 95%) y el error estándar es la
desviación estándar del parámetro estimado (3)(el error estándar del parámetro refleja la desviación
estándar de muchas muestras, aunque en la práctica sólo tenemos una muestra de la que se estima.
Por ejemplo, para la media, el error estándar se calcula como la desviación estándar dividido por la
raíz del número de sujetos). En las medidas de asociación que a continuación se muestran, el error
estándar es la raíz cuadrada de la varianza de la medida de efecto. Por tanto, la precisión construye
el recorrido de valores dentro del cual estaría el parámetro de interés con cierto grado de confianza.
Para las medidas de naturaleza continúa (diferencia de medias), la precisión está dada en la misma
unidad de medida (años, metros …), mientras que, para las medidas como el odds ratio y el riesgo
relativo, la precisión se ofrece en escala logarítmica. En estos casos, se toma escala logarítmica para
que sea simétrica respecto a la magnitud del efecto. Los límites del intervalo de confianza se
calculan de la siguiente manera:
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Límite del Intervalo deConfianza=Magnitud del Efecto ± Precisión (2)
Intervalos de confianza más estrechos indican mayor precisión en la estimación. En el estudio
ZOE1980, el riesgo relativo de enfermar por neumonía neumocócica para los pacientes vacunados
frente a los no vacunados es de 0,63 (IC95%: 0,38 a 1,06). Valores del intervalo (asimétricos)
obtenidos una vez eliminada la escala logarítmica, es decir, tomando exponente de los límites: con
escala logarítmica -0,46 (IC95%: -0,97 a 0,06), valores simétricos respecto a la magnitud del efecto.
La precisión esta reflejada en los intervalos de confianza del Riesgo Relativo, y su representación
gráfica aparece como una línea horizontal que contiene a la posición de la medida de asociación.
Peso del estudio: El peso del estudio refleja la carga que aporta el estudio a la estimación global de
la medida de síntesis. Tamaño de la muestra y precisión (intervalos de confianza más estrechos) son
elementos que incrementan o reducen el peso de los estudios. La magnitud del peso se muestra en la
representación gráfica por el área del cuadrado. El estudio ZOE1980 tiene mayor peso en el
metanálisis (56,9%, valor dado en tanto porcentual) que el estudio HIN1981 (6,8%). El área del
cuadrado y el intervalo de confianza transmiten información similar, pero ambos hacen
contribuciones diferentes al diagrama de bosque. El intervalo de confianza representa el rango de
los efectos de la intervención compatibles con el resultado del estudio e indica si cada uno de ellos
fue estadísticamente significativo desde el punto de vista individual. Para el riesgo relativo,
intervalos de confianza al 95% que contienen a 1 tienen p-valor superior a 0.05, es decir, son
estudios no significativos. El tamaño del bloque llama la atención hacia los estudios con una mayor
ponderación, que además dominan el cálculo del resultado combinado. Habitualmente, aquellos que
tienen mayor ponderación son los estudios que tienen intervalos de confianza más estrechos.
P-valor: El p-valor, en un marco teórico, indica la probabilidad de que una diferencia dada (de
medias, de proporciones) se observe en una muestra cuando realmente esa diferencia no existe en la
población. El p-valor es la medida de evidencia para rechazar la hipótesis nula de igualdad , y está
relacionada directamente con el intervalo de confianza. Un p-valor inferior a 0,05 implica que el
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intervalo de confianza al 95% no contiene al valor 1, es decir, diferencias significativas. Para el
estudio ZOE1980, el p-valor es de 0,10 e indica que no tenemos evidencia de la asociación entre la
vacuna y la enfermedad neumocócica.
2) Resumen de la información: El resumen de la información es la síntesis estadística de los
estudios primarios incluidos en el metanálisis. La síntesis se presenta bajo los mismos conceptos
que los estudios evaluados: magnitud del efecto, precisión y p-valor. La magnitud del efecto global
es el promedio ponderado de los efectos de los estudios primarios, y se representa gráficamente
junto con la precisión con un rombo. Para nuestro ejemplo, Figura 1, tenemos que el riesgo relativo
del metanálisis es de 0.76 (IC95%: 0,52 a 1,10), indicando que padecer la enfermedad neumocócica
es 23% inferior en los pacientes ancianos vacunados que en aquellos individuos añosos no
vacunados.
Por último, en los metanálisis se ofrece información sobre la heterogeneidad, es decir, sobre la
variabilidad existente entre los estudios primarios incluidos recogida de dos maneras: como
información numérica (como por ejemplo: I2, τ2 o p-valor) y de manera visual a través del diagrama
de bosque. La existencia de heterogeneidad entre los estudios llevará consigo una serie de medidas
en la fase de análisis y síntesis. En nuestro caso, tenemos que no existe evidencia de heterogeneidad
entre los estudios (p-valor=0.33).
2.2. Planteamiento y objetivo de un metanálisis.
2.2.1. Objetivo del metanálisis.
El objetivo del metanálisis es obtener una medida global combinando la evidencia existente. La
medida global dependerá del tipo de datos que surgen de la medición de los resultados de las
investigaciones principales y de la selección adecuada de la medida del tamaño del efecto, así como
del tipo de promedio ponderado de las estimaciones del efecto empleadas, y de la incorporación o
no de la heterogeneidad observada entre los estudios incluidos. De esta manera, el metanálisis
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permite establecer si existe prueba de un efecto, así como cuantificar el tamaño del efecto global,
teniendo en cuenta la incertidumbre existente. A través del metanálisis, se puede evaluar si el efecto
es consistente entre los estudios y, en caso contrario, determinar que características lo determinan.
2.2.2. Protocolo.
La síntesis e integración de los resultados de estudios independientes en medicina a través del
metanálisis sigue el siguiente esquema general (1):
1. Hipótesis de trabajo. Planteamiento de una pregunta concreta a responder. El objetivo
general debe ser claramente formulado antes del análisis. Dado que se basa en el análisis de
datos ya obtenidos, debe procederse de manera sistemática con el fin de limitar los sesgos
inherentes a todo proceso retrospectivo.
2. Revisión sistemática de la literatura. Búsqueda de los estudios a combinar. Criterios de
inclusión y exclusión. Lista exhaustiva de los estudios incluidos y excluidos en virtud de su
aplicación. Sesgo de publicación. Recogida de la información. Evaluación de la calidad de
los estudios.
La revisión sistemática de la literatura no es un paso obligatorio para realizar un metanálisis,
pero aporta resultados más fiables y reduce sesgos potenciales a la hora de recopilar la
evidencia sobre un tema específico.
3. Metanálisis. Procedimientos estadísticos (tipo de datos y medidas del efecto). Valoración de
la homogeneidad de los estudios y combinación de los estudios incluidos (estimación del
efecto, variabilidad y peso de cada estudio; modelo de efectos fijos o aleatorios) para llegar
a una medida de efecto global. Presentación gráfica de los resultados (diagrama de bosque).
Valoración del impacto de la estrategia de análisis.
4. Conclusión y recomendaciones para futuros estudios.
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2.3. Tipos de datos y medidas de resumen.
La recopilación y síntesis de información en un metanálisis debe tener en cuenta la naturaleza de las
variables, tipo de datos, y como esa información va a ser resumida, medida de asociación o medida
de la magnitud del efecto. Identificado el tipo de datos, se estima el valor puntual de la medida y su
varianza, para posteriormente en base a las estimaciones, calcular el peso de cada uno de los
estudios y promediar los efectos de los estudios. Por tanto, la correcta elección del tipo de datos y
estimación de la medida es un requisito indispensable para poder extraer información a partir de los
estudios identificados.
2.3.1. Tipo de datos.
Los tipos de datos utilizados en el metanálisis para responder a la pregunta de investigación son(1):
1) datos continuos, donde la medición objetivo del metanálisis es una cantidad numérica. Ejemplos:
ingesta evaluada de sodio en mmol, calculada por la excreción de sodio urinario en 24 horas (4) , o
calidad de vida (5). 2) Datos binarios (categóricos), la medición presenta dos categorías posibles, si
o no, presencia o ausencia. Ejemplos: neumonía neumocócica (2), respuesta tumoral(6) o sordera
sensorineural a los dos años (7). 3) Datos ordinales. Datos que presentan un orden entre categorías.
La distancia entre éstas es desconocida. 4) Recuentos y tasas calculadas del conteo del número de
sucesos que presenta cada individuo. Ejemplo: número de pacientes con eventos adversos (8). 5)
Datos de tiempo hasta el suceso (supervivencia). Se analiza el tiempo hasta que ocurre un suceso,
teniendo en cuenta que no todos los sujetos presentan el evento durante el seguimiento. Ejemplo:
Mediana del tiempo hasta la respuesta hematopoyética con el agregado de hierro a los agentes
estimulantes de la eritropoyesis (5).
2.3.2. Medidas de resumen.
Las medidas de resumen o medidas de asociación, son aquellas medidas que cuantifican la
magnitud o fortaleza de la asociación entre un factor de riesgo o intervención y una enfermedad o
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desenlace. Según la naturaleza de los datos será más adecuado el empleo de una u otra. Las medidas
de asociación se describen a continuación (1,9).
2.3.2.1. Diferencia de medias sin estandarizar.
La diferencia de medias sin estandarizar (DM) es un estadístico que se usa para variables continuas
y mide la diferencia absoluta entre el valor medio en dos grupos independientes. Es decir, la
diferencia de medias es la magnitud en la cual la intervención experimental (media1) cambia el
resultado como promedio, comparada con el control (media2):
DM =media1−media2 (3)
Por tanto, los valores de la diferencia media cubren un rango entre -∞ y +∞, siendo el valor central
el cero (mismo promedio en ambos grupos). La varianza de las diferencias (VDM) puede calcularse,
bajo la asunción de que las variabilidad de las poblaciones es la misma, de la siguiente manera:
V DM =n1+n2
n1 n2
S c
2
(4)
donde, ni es el tamaño del grupo i-ésimo y Sc es la desviación estándar combinado:
S c=√ (n1−1) S12+(n2−1)S 2
2
n1+n2−2 (5)
Si expresa la desviación estándar del grupo iésimo. El siguiente ejemplo, ilustra un metanálisis para
evaluar los efectos de la modificación de la ingesta de sal dietética en pacientes con nefropatía
crónica, datos ficticios del trabajo de McMahon et al (4). La variable objetivo es excreción de sodio
en 24 horas asociada a las intervenciones en la dieta: ingesta baja de sal. Para el estudio ULL1997,
se tiene que el grupo con baja ingesta de sal tiene una media de excreción de sodio de 155 con una
desviación estándar de 108 frente al grupo con alta cantidad de ingesta de sal con media de 207 y
desviación estándar de 88. Ambos grupos con 20 sujetos. La diferencia de medias es:
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DM =155−207=−52 (6)
La diferencia media de -52 indica que en los sujetos con ingesta baja de sal se encontró menos sodio
que en aquellos pacientes con ingesta alta de sal. Y la varianza de las diferencias (VDM) es:
S c=√ (20−1)1082+(20−1)882
20+20−2=98,51 (7)
V DM =20+2020∗20
98,512=970,4 (8)
El intervalo de confianza al 95% para la estimación del efecto de la diferencia de medias del estudio
ULL1997 es:
DM ( IC95 %)=DM ±1,96∗√V D=−52( IC95 %: −113,06 a 9,06) (9)
Dado que el intervalo de confianza de las diferencia de medias contiene al 0, no tenemos evidencia
que la intervención modifique la cantidad de sodio excretada a 24 horas.
Los resultados anteriores reflejan el caso en el que los grupos a estudiar son independientes. En
caso que los datos, provengan de estudios apareados o estudios de antes-después las fórmulas de la
diferencia media y la varianza de las diferencias difieren a las presentadas aquí(9).
2.3.2.2. Diferencia de medias estandarizada.
La diferencia de medias estandarizadas (DME) es una medida para datos continuos de utilidad
cuando los estudios del metanálisis evalúan el mismo resultado pero lo miden de diferentes formas.
La diferencia de medias estandarizadas expresa el tamaño del efecto de la intervención en cada
estudio con relación a la variabilidad observada en ese estudio. A continuación, se expondrán las
fórmulas en caso de que los grupos de intervención sean independientes:
DME=diferencia de medias deresultados entre grupos
desviación estándar de resultados de participantes=
media1−media2
S c
(10)
Donde Sc es la desviación estándar combinada de los resultados de los participantes (Ecuación 5).
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La variabilidad de la diferencia media estandarizada (VDME) se obtiene de la siguiente manera:
V DME=n1+n2
n1 n2
+DME
2
2(n1+n2)
(11)
Finalmente a la VDME debemos aplicarle el factor de corrección de Hedges(9):
J =1−3
4∗(n1+n2−2)−1
(12)
g= J∗DME (13)
V g=J2∗V DME
(14)
Para ilustrar el cálculo de la diferencia de medias estandarizada, imaginamos que queremos evaluar
la calidad de vida para el estudio de ANQ 2011 (Figura 6). Debido a que cada estudio cuantifica la
calidad de vida de distinta manera, utilizamos la diferencia de medias estandarizada. Se aplica las
fórmulas de la DME (Ecuación 10), Sc (Ecuación 5) y Vg. (Ecuación 14) para los datos del estudio
ANQ 2011, y se obtiene los siguientes resultados:
DME=72−7019,03
=0,10 (15)
S c=√ (60−1)202+(60−1)182
60+60−2=19,03 (16)
V DME=60+6060∗60
+0,102
2(60+60)=0,03
(17)
J =1−3
4∗(60+60−2)−1=0,99
(18)
g=0,99∗0,10=0,10 (19)
V g=0,992∗0,03=0,03 (20)
De esta manera, se estima el intervalo de confianza al 95%
IC95 % (DME )=g±(1,96√V g) (21)
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límite inferior DME (95%)=0,10−(1,96√0,03)=−0,25 (22)
límite superior DME (95%)=0,10+(1,96√0,03)=0,46 (23)
Por tanto, tenemos que la calidad de vida para las dos ramas del estudio ANQ 2011 no son
estadísticamente diferentes, DME igual a 0,10 (IC95%: -0,25 a 0,46).
2.3.2.3. Riesgo relativo.
El riesgo relativo (RR) compara la probabilidad de un resultado entre los individuos que presentan
una determinada característica o que han estado expuestos a un determinad factor de riesgo con la
probabilidad de que ocurra ese mismo resultado entre individuos que no poseen dicha característica
o que no han estado expuestos a determinado factor (Figura 2). Es decir, el riesgo relativo es la
razón entre la incidencia de dicho resultado entre los expuestos frente a la incidencia entre los
individuos no expuestos. El riesgo relativo comprende a los valores desde 0 hasta +∞, siendo el
valor 1 ausencia de asociación entre exposición y evento. Valores entre 0 y 1 indicarán efecto
protector de la exposición para el evento, y valores entre 1 y +∞ efecto de riesgo para el evento.
Matemáticamente, se expresa de la siguiente manera:
Riesgo Relativo=Incidencia de la Enfermedad entre Expuestos
Incidencia de la Enfermedad entre No Expuestos=
a
a+b
c
c+d
(24)
El cálculo del intervalo de confianza se hace en función del logaritmo, así tenemos que la varianza
del logaritmo del riesgo relativo es:
V logRR=1a−
1a+b
+1c−
1c+d
(25)
De esta manera, para el metanálisis de la vacuna neumocócica para reducir o evitar la enfermedad
neumocócica en el anciano, presentado anteriormente (Figura 1), tenemos que para el estudio
ROC1987 el riesgo relativo es de 2,12. Mientras que la varianza es:
14
V logRR=12−
150
+11−
153
=1,46 (26)
Y el intervalo de confianza para el logaritmo del riesgo relativo al 95% es:
ln(2,12)±(1,96√1,46) (27)
límite inferior RR(95%)=exp( ln(2,12)−(1,96√1,46))=0,20 (28)
límite superior RR(95%)=exp(ln (2,12)+(1,96√1,46))=22,66 (29)
, es decir, para el estudio ROC1987, la neumonía neumocócica es 2,12 (IC95%: 0,20 a 22,66) veces
más probable que ocurra entre los individuos vacunados que entre aquellos ancianos no vacunados
(Figura 3), no siendo estadísticamente significativo.
2.3.2.4. Odds ratio.
El odds ratio (OR) es una medida de asociación que compara la odds de que una enfermedad u otro
tipo de aspecto ocurra entre los individuos que presentan una determinada característica o que han
estado expuesto a determinados factores de riesgo con la odds de que la enfermedad ocurra en
individuos que carecen de esta característica o que no han estado expuestos. El odds se define
como:
odds=Probabilidad deun suceso
Probabilidad de su complementario=
p
1−p
(30)
El odds ratio como razón entre el odds en expuestos frente al odds de no expuestos se genera
matemáticamente a partir de la tabla 2x2 genérica (Figura 2) de la siguiente manera:
Odds Ratio=Odds Expuestos
Odd No Expuestos=
a
c
b
d
=a∗d
b∗c
(31)
El odds ratio es una medida que varia entre 0 y +∞, siendo entre 0 y 1 la exposición protectora del
evento y entre 1 y +∞ de riesgo. Un odds ratio de 1 indica el no efecto entre la exposición y el
evento. El calculo del intervalo de confianza se hace en función del logaritmo neperiano. La
15
varianza para el logaritmo del odds ratio se obtiene como:
V logOR=1a+
1b+
1c+
1d
(32)
Como ejemplo de cálculo del odds ratio, se presentan los datos del estudio de LEVI 1986 (Figura 4)
similares a los que aparecen en la revisión Cochrane de Wagner et al (6), para la respuesta tumoral
en función de la quimioterapia de combinación frente a la quimioterapia con agente único en el
cáncer gástrico.
OR=30∗619∗45
=4,52 (33)
V ln OR=1
30+
145
+19+
161
=0,18 (34)
Y el intervalo de confianza para el logaritmo del odds ratio al 95% es:
ln(4,52)±(1,96√0,18) (35)
límite inferior OR (95%)=exp( ln (4,52)−(1,96√0,18))=1,95 (36)
límite superior OR (95% )=exp (ln(4,52)+(1,96√0,18))=10,45 (37)
, es decir, para el estudio LEVI 1986(6), el odds de tener respuesta tumoral de los sujetos con
terapia única es 4,52 (IC95%: 1,95 a 10,45) mayor que los pacientes con quimioterapia combinada.
Dicho de otra manera, muestra una ventaja estadísticamente significativa en la respuesta tumoral a
favor del tratamiento de combinación.
2.3.2.5. Riesgo atribuible.
El riesgo atribuible representa una medida del efecto absoluto atribuible a la exposición o
intervención. Aquí se presentará el riesgo atribuible como diferencias de riesgo, aunque debe tener
en cuenta el lector, que el riesgo atribuible puede ser aplicado a diferencia de tasas de incidencia. La
diferencia de riesgo es la resta entre la probabilidad de un resultado entre los individuos que
presentan una determinada característica o que han estado expuestos a un determinad factor de
16
riesgo menos la probabilidad de que ocurra ese mismo resultado entre individuos que no poseen
dicha característica o que no han estado expuestos a determinado factor. La diferencia de riesgos
basada en la tabla de 2x2 genérica (Figura 2) puede estimarse matemáticamente de la siguiente
manera:
Riesgoatribuible=a
a+b−
c
c+d (38)
El rango de valores para el riesgo atribuible como diferencia de riesgos está comprendido entre -1 y
+1, debido a que es una diferencia de proporciones. El valor de 0 es el valor nulo y expresa la
ausencia de efecto. La varianza para la diferencia de riesgos es:
VarianzaDR=ab
(a+b) ³+
cd
(c+d) ³ (39)
De esta manera, si quisiéramos calcular la diferencia de riesgo para el estudio de LEVI 1986
(Figura 4), tendríamos los siguientes valores:
Riesgoatribuible=30
75−
9
70=0,27
(40)
Con varianza:
VarianzaDR=30∗45
75³+
9∗61
70³=0,005
(41)
Tomando la raíz de la varianza, obtenemos el error estándar del la diferencia de riesgo y aplicando
la ecuación 2, se obtienen los intervalos de confianza al 95%. Por tanto, el riesgo atribuible de
respuesta tumoral correspondiente al tratamiento con quimioterapia combinada es 0,27 (IC95%:
0,13 a 0,41).
2.3.2.6. Otras medidas y consideraciones.
Las medidas de asociación presentadas aquí no son todas las existentes, y es fácil encontrar en la
literatura científico-médica otras medidas como son: el cociente de riesgos instantáneos, en inglés
17
“hazard ratio”, similar al riesgo relativo pero basado en el tiempo hasta el evento, la tasa de
incidencias, aparición de nuevos casos por unidad de tiempo para una población determinada, o el
coeficiente de correlación. Existen fórmulas matemáticas para determinar el tamaño del efecto y su
varianza para cada una de las medidas.
Debemos tener en cuenta que en algunos metanálisis la información que sintetizan es referente a un
único grupo de intervención, ejemplos: metanálisis para estimar la prevalencia de infección por HIV
en diferentes países, o de alergia alimentarias en la población general. En estos metanálisis, las
medidas frecuentes de resumen son: medias, prevalencia o incidencias, en sus dos dimensiones:
riesgo y tasa de incidencia.
El cálculo del p-valor para cada una de las medidas descritas, se realiza en términos generales
enfrentando el valor observado, magnitud del efecto dividido por la variabilidad de la magnitud del
efecto, contra una distribución teórica (como son la distribución normal, t de Student o chi-
cuadrado) con un número determinado de grados de libertad. Formulación no mostrada en este
documento.
El cálculo de la varianza de las medidas de asociación (diferencia de medias, odds ratio, riesgo
relativo...) depende del tipo de diseño. Las fórmulas expresadas aquí hacen referencia a diseños
donde los grupos son independientes (comparación individuos expuestos frente a no expuestos,
grupo de intervención frente a grupo control).
Por último, la posibilidad de transformar cualquier medida a una escala estandarizada permite
combinar cualquier medida de la magnitud del efecto, por ejemplo, combinar datos binarios con
datos continuos para calcular un efecto combinado. En estos casos, el problema se plantea en la
interpretación y explicación de la medida del efecto global.
18
2.4. Modelos de efectos fijos y aleatorios.
El efecto global obtenido a través del metanálsis es, en términos sencillos, un promedio ponderado
de los efectos (medidas de asociación) de los estudios primarios. La combinación estadísticas y
ponderación de los resultados de dos o más estudios en el metanálisis está basado en dos modelos
estadísticos (9,10): modelo de efectos fijos y modelo de efectos aleatorios.
2.4.1. Modelo de efectos fijos.
El modelo de efectos fijos asume que existe un verdadero tamaño del efecto el cual subyace en
todos los estudios, y por tanto, las diferencias observadas son debidas al error aleatorio (ε). El error
aleatorio son las variaciones en la estimación del efecto observado en la muestra respecto al
verdadero efecto en la población debidas a la variabilidad inherente del proceso de selección de la
muestra (variabilidad dentro de los estudios). Por ejemplo, si suponemos que una población
hipotética tiene 100 personas, de las que 20 son diabéticas y 80 no, la proporción real de diabéticos
de la población es de:
20 /100=0,20(20%) (42)
Si desconociéramos el porcentajes de diabéticos en esa población y quisiéramos calcularlo, lo
haríamos a partir de una muestra, por ejemplo a través de 10 personas elegidas al azar. La
posibilidades de acertar con la proporción real se alcanzaría cuando tuviéramos la suerte de escoger
dos diabéticos (2/10 = 0,20; 20%), pero la proporción obtenida sería errónea si la selección de la
muestra es distinta: selección de 3 diabéticos (3/10 = 0,30; 30%), o de 9 diabéticos (9/10 = 0,90;
90%). Matemáticamente, el efectos fijos para cualquiera de los estudios se expresa como el efecto
observado en el estudio i-ésimo (Yi) es igual al verdadero efecto (θ) más el error aleatorio del
proceso de muestro para la muestra i (εi):
Y i=θ+εi (43)
19
De la formulación del modelo de efectos fijos, se desprende que todos los estudios tienen un mismo
tamaño del efecto, reflejado en el parámetro θ, y que las diferencias existentes entre los estudios y el
verdadero efecto son debidas al azar (εi) en el proceso de selección. Por tanto, si el tamaño de la
muestra de cada estudio fuese infinito, el error aleatorio tendería a cero (εi → 0), no existiendo
diferencias entre el parámetro poblacional verdadero y la estimación del parámetro obtenido de la
muestra. La Figura 5 muestra un ejemplo de tres estudios de caso-control, donde se relaciona el
aborto espontaneo y la exposición a organofosforados. Bajo las asunciones del modelo de efectos
fijos, se muestra que la razón entre abortos espontáneos y no abortos es de 1,55 veces mayor en el
grupo expuesto a organofosforado que en los no expuestos para todos los estudios, verdadero valor
del odds ratio (θ). Para el estudio 1, el odds ratio observado (Y1) fue de 1,65 donde el error aleatorio
(ε1) incrementó la estimación del odds ratio en 0,10. En los tres estudios existe error aleatorio
debido al proceso de muestreo.
2.4.1.1. Metanálisis de efectos fijos.
El metanálisis de efectos fijos asume que todos los estudios estiman el mismo efecto de la
intervención. Los procedimientos habituales para realizar un metanálisis de efectos fijos son el
método del inverso de la varianza (datos continúos o dicotómicos), el método de Mantel-Haenszel
(desarrollado en la documentación para el metanálisis de odds ratios) y el método de Peto (método
no detallado en el temario).
2.4.1.1.1. Método del inverso de la varianza.
Se denomina método inverso de la varianza porque la ponderación dada a cada estudio se
selecciona de manera que sea el inverso de la varianza de la estimación del efecto, es decir, uno
sobre el cuadrado de su error estándar(1). Por tanto, estudios más grandes que tienen un menor error
estándar se les da una mayor ponderación que estudios pequeños con mayor error estándar. La
estimación a través del método inverso de la varianza del efecto global (M) se realiza de la siguiente
20
manera:
M =Σi=1
kW i Y i
Σi=1k
W i
(44)
Donde Wi y Yi es el peso asignado y la medida de la magnitud del efecto del estudio i-ésimo,
respectivamente. El peso del i-ésimo estudio se obtiene de la siguiente manera:
W i=1
V Yi
(45)
Siendo VYi la varianza dentro del estudio para el estudio i-ésimo. Si queremos calcular la
contribución porcentual de cada estudio al metanálisis, solo deberemos dividir el peso de cada
estudio por el sumatorio de todos los pesos y multiplicar la cantidad obtenida por 100.
La varianza del efecto global (VM) es calculada como la inversa de la suma de los pesos:
V M=1
Σi=1k
W i
(46)
De donde se desprenden los intervalos de confianza para el efecto global de todos los estudios:
M Límite Inferior 95 %=M −1,96∗√V M (47)
M Límite Superior 95%=M +1,96∗√V M (48)
Para aplicar el método del inverso de las varianzas debemos recordar: 1) En el caso de trabajar con
variables dicotómicas (odds ratio y riesgo relativo), el tamaño del efecto de cada estudio se toma en
unidades logarítmicas. 2) Para cualquier medida del efecto debemos tomar su correspondiente
ecuación de la varianza, detalladas en el apartado Medidas de resumen..
2.4.1.1.1.1. Ejemplo metanálisis de diferencia de medias estandarizadas.
Metanálisis para evaluar la diferencia de medias estandarizadas en la calidad de vida relacionada
con la administración de hierro como un suplemento para los agentes estimulantes de la
eritropoyesis (AEE) y hierro solo en comparación con AEE solo en el tratamiento de la anemia
21
inducida por la quimioterapia (5). Los datos ficticios utilizados en este ejemplo son presentados en
la Figura 6.
Aplicando el modelo de efectos fijos bajo el método del inverso de la varianza, la diferencia de
media estandarizada y su varianza para cada estudios son calculadas utilizando las fórmulas del
apartado diferencia de medias estandarizadas de la página 12, ejemplo ANQ 2011 mostrado
anteriormente. El efecto global bajo el modelo de efectos fijos se determina de la siguiente manera:
Σi=1k
W i=1
0,03+
10,03
+...+1
0,04=199,99
(49)
Σi=1k
W i Y i=0,10,03
+0,310,03
+...+0,310,04
=97,81 (50)
DME=Σi=1
kW i Y i
Σi=1k
W i
=97,81
199,99=0,49
(51)
Y la varianza (VM) como:
V M=1
Σi=1k
W i
=1
199,99=0,005
(52)
Aplicando la raíz cuadrada a la varianza, se obtiene el error estándar con el que se puede construir
el intervalo de confianza al 95% (ecuación 2). El resultado se ofrece en la Figura 6, DME igual a
0,49 (IC95%: 0,35 a 0,63).
La presentación de los resultados del metanálisis bajo el modelo de efectos fijos por el método del
inverso de la varianza se presenta en la Figura 6.Todos los cálculos se muestran en la Figura 7.
22
2.4.1.1.1.2. Ejercicio de metanálisis de diferencia de medias.
Como ejercicio práctico, el alumno puede reproducir el metanálisis para evaluar los cambios en la
tasa de filtración glomerular (diferencia de medias sin estandarizar) de la modificación de la ingesta
de sal dietética en pacientes con nefropatía crónica (4), bajo el modelo de efectos mixtos por el
método del inverso de la varianza, presentado en la Figura 8. Recordad que para las diferencias de
medias no es necesario aplicar la corrección de Hedge (9).
2.4.1.1.1.3. Ejemplo de metanálisis de odds ratio.
Metanálisis para evaluar la respuesta tumoral de la quimioterapia de combinación frente a la
quimioterapia con agente único en el cáncer gástrico avanzado (6). La medida de efecto es el odds
ratio (página 15). Los datos utilizados se presentan en la Figura 9, datos ficticios tomados de la
revisión Cochrane. Bajo el modelo de efectos fijos (método de la inversa de la varianza), el odds
ratio global se calcula de la siguiente manera: Primero, se aplica la ecuación 31 para estimar el odds
ratio junto con su varianza (ecuación 32) para cada uno de los estudios, al igual que se hizo en el
apartado de la página 15: Odds ratio para el estudio LEVI 1986 igual a 4,52, con varianza para el
logaritmo del odds ratio de 0,18. Segundo, combinando los nueve estudios (ecuación 44) se estima
el odds ratio global:
Σi=1k
W i=Σi=1k 1
V i
=1
0,18+
10,34
+...+1
0,09=41,09
(53)
Σi=1k
W i Y i=Σi=1k 1
V i
Y i=1
0,18log(4,52)+...+
10,09
log(2,60)=42,38 (54)
M =Σi=1
kW i Y i
Σi=1k
W i
=42,3841,09
=1,03 (55)
Y tomando exponente del efecto (M), tenemos el valor del odds ratio global.
Odds Ratio=exp(1,03)=2,80 (56)
La varianza del efecto global (VM) en escala logarítmica es calculada como la inversa de la suma de
23
los pesos:
V M=1
Σi=1k
W i
=1
41,09=0,02
(57)
Valor con el que podemos calcular los intervalos de confianza para el efecto global de todos los
estudios (valores en escala logarítmica con posterior transformación con la función exponente):
ORLímite Inferior 95 %=exp (1,03−1,96∗√0,02)=2,06 (58)
ORLímite Superior 95 %=exp(1,03+1,96∗√0,02)=3,80 (59)
De esta manera, podemos decir que el odds de tener respuesta tumoral de los sujetos con terapia
única es 2,80 (IC95%: 2,06 a 3,80) mayor que los pacientes con quimioterapia combinada. Dicho de
otra manera, muestra una ventaja estadísticamente significativa en la respuesta tumoral a favor del
tratamiento de combinación. El resultado del metanálisis de efectos fijos aparece en la Figura 9.
Todos los valores numéricos son expresados en la Figura 10.
2.4.1.1.2. Método de Mantel-Haenszel.
El método de Mantel-Haenszel es de gran utilidad cuando la tasa de sucesos son bajas o cuando los
estudios son de tamaño reducido. El método del inverso de la varianza muestra deficiencias en las
estimaciones del efecto, bajo estas condiciones(1). A continuación, se mostrarán las ecuaciones para
desarrollar el cálculo del metanálisis del odds ratio (OR) a través del método de Mantel-Haenszel.
Para la estimación del riesgo relativo la fórmula tiene ligeras variaciones y no se muestra en este
documento. Para la estimación del efecto global (OR), los pesos de cada estudio se determinan con
la siguiente fórmula:
W i=bi∗ci
ai+bi+ci+d i
(60)
Y la estimación global (ORMH) es:
24
ORMH=Σi=1
kW i ORi
Σi=1k
W i
(61)
Igual al método del inverso de la varianza(ecuación 44), pero donde la estimación del tamaño del
efecto de cada estudio (ORi) se utiliza en su propia unidad de medidas (sin transformación
logarítmica). Para el cálculo de la varianza del logaritmo del OR se procede de la siguiente manera:
Ri=ai d i
ai+bi+ci+d i
(62)
S i=bi ci
ai+bi+ci+d i
(63)
Ei=(ai+d i)ai d i
(ai+bi+ci+d i)2
(64)
Fi=(ai+d i)bi ci
(ai+bi+ci+d i)2
(65)
Gi=(bi+ci)ai d i
(ai+bi+ci+d i)2
(66)
H i=(bi+ci)bi ci
(ai+bi+ci+d i)2
(67)
de donde se obtiene los valores de la varianza del logaritmo del OR:
V lnMH=0,5(Σi=1
kEi
(Σi=1k
Ri)2 +
Σi=1k
F i+Σi=1k
Gi
Σi=1k
Ri Σi=1k
Si
+Σi=1
kH i
(Σi=1k
S i)2 )
(68)
Aplicando la ecuación 2 y con el efecto en escala logarítmica, obtenemos los valores del intervalo
de confianza. Tomando exponente se puede calcular el intervalo de confianza en la medida cruda, es
decir, en término del odds ratio.
2.4.1.1.2.1. Ejemplo metanálisis de odds ratio.
Metanálisis para evaluar el efecto de la administración de suplementos de hierro con los agentes
estimulantes de la eritropoyesis (AEE) en comparación con los AEE en la respuesta hematopoyética
25
(5). La medida del efecto es el odds ratio (ecuación 24). Los datos aparecen reflejados en la Figura
11. Primero, se estima el OR para el estudio SCE 2005, junto con su peso:
ORSCE 2005=aSCE 2005∗d SCE 2005
bSCE 2005∗cSCE 2005
=10∗4919∗62
=0,42 (69)
W SCE 2005=bSCE 2005∗cSCE 2005
a SCE2005+bSCE 2005+c SCE2005+d SCE 2005
=62+19
10+62+19+49=8,41
(70)
Después, se calculan todas las ecuaciones desde la fórmula 62 hasta la ecuación 67 para el estudio
SCE 2005:
RSCE2005=aSCE2005 d SCE2005
nSCE2005
=10∗49
10+62+19+49=3,5
(71)
S SCE2005=bSCE2005 cSCE2005
nSCE2005
=62∗19
10+62+19+49=8,41
(72)
ESCE2005=(aSCE2005+d SCE2005)∗aSCE2005∗d SCE2005
nSCE2005
2 =(10+49)∗10∗49
(10+62+19+49)2=1,48 (73)
F SCE2005=(aSCE2005+d SCE2005)∗bSCE2005∗cSCE2005
nSCE2005
2 =(10+49)∗62∗19
(10+62+19+49)2 =3,55 (74)
GSCE2005=(bSCE2005+cSCE2005 )∗aSCE2005∗d SCE2005
nSCE2005
2 =(62+19)∗10∗49
(10+62+19+49)2 =2,03 (75)
H SCE2005=(bSCE2005+cSCE2005)∗bSCE2005∗cSCE2005
nSCE2005
2 =(62+19)∗62∗19
(10+62+19+49)2 =4,87 (76)
A continuación, se calcula el resto de valores para los otros cuatro estudios (AUE 2004, AUE 2005,
AUE 2006 y AUE 2010). Para la estimación del odds ratio global calculamos el sumatorio de todos
los pesos:
Σi=1k
W i=8,41+13,26+...+16,07=55,62 (77)
y el sumatorio del peso de cada estudio por el valor del odds ratio.
26
Σi=1k
W i∗ORi=8,41∗0,42+13,26∗0,48+...+16,07∗1,74=73,1 (78)
Con lo que obtenemos el odds ratio global:
ORMH=Σi=1
kW i ORi
Σi=1k
W i
=73,155,62
=1,31 (79)
Por último, se obtiene la varianza del logaritmo del Odds Ratio:
V lnMH=0,5(40,8
73,12+
29,16+32,3473,1∗55,6
+26,47
55,62)=0,016
(80)
Con la que calculamos el intervalo de confianza:
ORLímite Inferior95 %=exp (log (1,31)−1,96∗√0,016)=1,03 (81)
ORLímite Superior 95 %=exp( log (1,31)+1,96∗√0,016)=1,68 (82)
De esta manera, podemos decir que el odds de tener respuesta hematopoyética con la
administración de suplementos de hierro con los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) es
1,31 (IC95%: 1,03 a 1,68) mayor que los pacientes con solo suplementos de la AEE. Todos los
cálculos aparecen en Figura 12.
2.4.2. Modelo de efectos aleatorios.
El modelo de efectos aleatorios asume que el verdadero tamaño del efecto varia de un estudio a otro
(Figura 5) siguiendo una distribución la medida del efecto. Las variaciones pueden ser explicadas
por la composición de la muestra, diferencias en la edad, el sexo o la educación, así como a
variaciones inherentes a la intervención. Bajo esta asunción, si las muestra fueran infinitas, es decir,
si el error aleatorio fuera cero (εi → 0), el tamaño del efecto observado (Yi) sería igual a la
verdadera magnitud del efecto en cada estudio, pero diferente a la estimación combinada (μ) (Figura
5). Matemáticamente, la formulación del modelo de efectos aleatorios es de la siguiente manera:
Y i=μ+ζi+εi (83)
27
La Figura 5 bajo la asunción de modelos de efectos aleatorios, ejemplo de tres estudios de Caso-
Control donde se relaciona el aborto espontáneo y la exposición a organofosforados, muestra que
para el estudio 1, el efecto verdadero es de 1,65 (círculo) y, por tanto, la variación entre estudios (ζ1)
es de 0,10. Además la estimación observada del odds ratio fue de 1,70 (cuadrado), es decir, existió
un error aleatorio (ε1) de 0,05.
2.4.2.1. Metanálisis de efectos aleatorios.
La ponderación asignada a cada estudio en metanálisis de efectos aleatorios depende de la
variabilidad dentro de los estudios (error aleatorio) y la variabilidad entre los estudios, es decir, la
variabilidad del tamaño del efecto a largo de la población de estudios. Al igual que en el modelo de
efectos fijos, existen distintos métodos para realizar el metanálisis de efectos aleatorios (entre ellos
el método de Mantel-Haenszel). En este documento, el método empleado será una variación del
método del inverso de la varianza. Es una variación debido a que a la ponderación de la varianza de
la estimación del efecto se incorpora la variabilidad entre estudios (T2). Para estimar el valor de T2
se emplea el método de los momentos (método de DerSimonian y Laird):
T2=
Q−número de estudios+1C
(84)
donde:
Q=Σi=1k
W iY i
2−(Σi=1
kW i Y i)
2
Σi=1k
W i
(85)
C=Σi=1k
W i−Σi=1
kW i
2
Σi=1k
W i
(86)
Bajo el modelo de efecto aleatorios el peso asignado a cada estudio es:
W i
*=1
V Yi
*
(87)
donde la varianza para cada estudio (VYi*) está compuesta por:
28
V Yi
* =V Yi+T2
(88)
Por tanto, debemos tener en cuenta que los modelos de efectos aleatorios incorporan mayor
incertidumbre que los modelos de efectos fijos (10):
ΣW i
*≤ΣW i (89)
La contribución porcentual del estudio a los metanálisis, se calcula de la misma manera como se
comentó anteriormente. El efecto global (M*) se calcula de la siguiente manera:
M*=
Σi=1k
W i
*Y i
Σi=1k
W i
*
(90)
La varianza del efecto global (VM*) es calculada como la inversa de la suma de los pesos:
V M
* =1
Σi=1k
W i
*
(91)
De donde se desprenden los intervalos de confianza para el efecto global de todos los estudios:
M Límite Inferior 95 %=M*−1,96∗√V M
* (92)
M Límite Superior 95%=M*+1,96∗√V M
* (93)
En el caso de trabajar con variables dicotómicas (expuesto frente a no expuestos, intervención
frente grupo control), el tamaño del efecto de cada estudio se toma en unidades logarítmicas.
2.4.2.1.1.1. Ejemplo de metanálisis de diferencia de medias estandarizadas.
Para el ejemplo anterior (Figura 6), metanálisis para evaluar la diferencia de medias estandarizadas
en la calidad de vida relacionada con la administración de hierro aplicando un modelo de efectos
aleatorios tenemos que se debe añadir la varianza dentro de cada estudio (ecuación 84) a la
variación entre estudios (ecuación 11 teórica y ecuación 20 práctica) calculada anteriormente
(ejemplo página 12). Para la estimación del efecto global, primero se calcula la varianza entre
estudios (T2):
29
Σi=1k
W i=1
0,03+
10,03
+...+1
0,04=199,99
(94)
Σi=1k
W i
2=1
0,03
2
+1
0,03
2
+...+1
0,04
2
=11729,97 (95)
C=199,99−11729,97
199,99=141,34
(96)
ΣW i Y i=0,100,03
+0,310,03
+...+0,310,04
=97,81 (97)
ΣW i Y i
2=0,102
0,03+
0,312
0,03+...+
0,312
0,04=60,67 (98)
Q=60,67−97,812
199,99=12,83 (99)
T2=
Q−número estudios+1C
=12,83−5+1
141,34=0,06
(100)
Una vez obtenida la varianza entre estudios (T2), calculamos el peso de todos los estudios.
Mostramos el ejemplo para el estudio ANQ 2011:
W ANQ2011
* =1
V ANQ2011+T2=
10,03+0,06
=10,48 (101)
De igual manera se calculan los pesos de todos los cuatro estudios restantes (ANQ 2011, ANQ
2012, GAU 2008, NEN 2010 y BAH 2009). Posteriormente, se estima el efecto global para los
efectos aleatorios:
ΣW i
*Y i=
0,100,10
+0,310,09
+...+0,310,10
=20,89 (102)
ΣW i
*=1
0,10+
10,09
+...+1
0,10=53,05
(103)
DME=Σi=1
kW i
*Y i
Σi=1k
W i
*=
20,8953,05
=0,39 (104)
Finalmente, se calcula la varianza del efecto global como:
30
V M=1
Σi=1k
W i
*=
153,05
=0,02 (105)
El error estándar de la varianza, se obtiene a través de la raíz:
Error Estándar=√V M=√0,02=0,14 (106)
Y multiplicando por el coeficiente (1,96), se estima el intervalo de confianza al 95% (ecuación 2)
para la diferencia de medias estandarizada de la calidad de vida:
límite superior DME( IC95 %)=0,39+0,14=0,66 (107)
límite inferior DME (IC95 % )=0,39−0,14=0,12 (108)
La presentación de los resultados del metanálisis bajo el modelo de efectos aleatorios se presenta en
la Figura 6.Todos los cálculos se muestran en la Figura 7.
2.5. Heterogeneidad.
La heterogeneidad del tamaño del efecto en un metanálisis es la verdadera variación del tamaño del
efecto debido a diferencias clínicas o biológicas entre los estudios. Cuantificar la heterogeneidad en
un metanálisis implica diferenciar la variabilidad verdadera del error aleatorio, a través del cálculo
de la variación observada del tamaño del efecto. En caso de que exista evidencia de heterogeneidad
entre los estudios, se debe incorporar a la estimación del efecto global. Recordamos que los
modelos de efectos fijos asumen que no existe heterogeneidad entre estudios (diferencias debidas al
error aleatorio), mientras que los modelos de efectos aleatorios asumen que la magnitud del efecto
depende de la distribución del verdadero tamaños del efecto, y por tanto, incorporan la variación
entre estudios a la estimación global. La heterogeneidad se puede identificar y cuantificar usando
diferentes índices:
1. Test de asunción de homogeneidad del tamaño del efecto(1). El test responde a la pregunta
de si todos los estudios tienen un tamaño del efecto común, para ello compara el valor de Q
31
(ecuación 85) con una distribución chi-cuadrado con grados de libertad igual al número de
estudios menos uno. En la práctica habitual con un nivel de significación del 95%, valores
inferiores a 0.05 indican que se rechaza la hipótesis nula de homogeneidad del tamaño del
efecto, y por tanto, se asume que existe heterogeneidad. El p-valor del test de homogeneidad
es sensible a la magnitud del efecto (exceso de dispersión) y al número de estudios incluidos
en el metanálisis (precisión).
2. Valor de τ2 (1). El parámetro de tau al cuadrado (τ2), denotado por T2, es definido como la
variación del verdadero tamaño del efecto entre los estudios. Dicho de otra manera, si
tuviéramos muestras con infinito número de sujetos entonces el error aleatorio sería cero, y
por tanto, al calcular la varianza del efecto sería igual a T2. T2 se expresa en la misma
métrica (pero al cuadrado) que el tamaño del efecto, denota la cantidad absoluta de la
variación en la escala y se estima utilizando la ecuación 84. Debido a que es un cuadrado, el
valor de T2 debe ser mayor o igual a cero. Utilizando la ecuación 84 se puede obtener
valores inferiores a cero, y en esos casos se asigna valor de cero (ausencia de variabilidad
entre estudios). El valor de T2 es el que se incorpora en la ecuación 88 para el metanálisis de
efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird). Por último, la raíz cuadrada de T2
estima la desviación estándar denominada T. T se encuentra en la misma escala que el
tamaño del efecto y nos permite describir la distribución del tamaño del efecto sobre el
efecto medio.
3. Estadístico I2 (1). I2 representa la proporción de variabilidad observada que refleja una
diferencia real en el tamaño del efecto. I2 se calcula de la siguiente manera:
I2=(
Q−númerodeestudios+1
Q)∗100 (10
9)
, o bien, definido de esta otra manera:
32
I2=(
Varianza entreestudios
Varianzatotal)=(
T2
T2+V Y
)∗100 (110)
I2 no depende del número de estudios y varia entre 0 y 100%. Los valores entre 0 y 25%
indican baja proporción de variabilidad observada que refleja una diferencia real en el
tamaño del efecto, entre 25% y 50% media, y entre 50% y 75% alta.
Es importante cuantificar e informar sobre la cantidad de heterogeneidad que tiene el metanálisis.
Las medidas anteriormente presentadas no son perfectas y es necesario la evaluación de todas para
identificar la existencia o no de la heterogeneidad. Añadir que es mala práctica, emplear el test de
asunción de homogeneidad para decidir si utilizar un modelo de efectos fijos o aleatorios. Puesto
que además de utilizar el test estadístico, debemos evaluar el contexto clínico de los estudios
primarios: posibles diferencias clínicas, de procedimiento, o biológicas entre los estudios.
2.5.1. Ejemplo de evaluación de la heterogeneidad.
Se pretende estimar la heterogeneidad existente en el metanálisis (Figura 1), presentado en el
apartado Estructura y componentes del metanálisis., basados en el artículo de Puig-Barberà et al (2).
En la Figura 13 se detallan todos los cálculos necesarios para determinar los estadísticos de
heterogeneidad. Por tanto, tenemos que:
C=Σi=1k
W i−Σi=1
kW i
2
Σi=1k
W i
=28,08−318,8928,08
=16,73 (111)
Q=Σi=1k
W iY i
2−(Σi=1
kW iY i)
2
Σi=1k
W i
=6,71−(−7,72)2
28,08=4,59
(112)
T2=
Q−número estudios+1C
=4,59−5+1
16,73=0,035
(113)
I2=(
Q−número de estudios+1Q
)∗100 =(4,59−5+1
4,59)∗100 =12,87
(114)
Comparando el valor Q con una distribución teórica de 4 grados de libertad tenemos un p-valor de
33
0,33. Por tanto, nos indica que no existe heterogeneidad entre los estudios. El valor de I2 de 12,87%
expresa baja proporción de variabilidad observada que refleje una diferencia real en el tamaño del
efecto. Si solo consideramos los estadísticos de heterogeneidad no calcularíamos el modelo de
efectos aleatorios, pero si supiéramos que dos de los estudios tienen población con edad entre 55 y
75, y los otros tres estudios con edades comprendidas entre los 70 y 95 años, podríamos plantear el
modelo de efectos aleatorios, que nos daría un riesgo relativo global de 0,76 (IC 95%: de 0,49 a
1,18).
2.5.2. Ejercicio de metanálisis de efectos aleatorios.
Desarrollar y calcular el riesgo relativo global basado en un modelo de efectos aleatorios para el
metanálisis de la efectividad de la vacuna neumocócica en ancianos (Figura 1).
2.5.3. Ejemplo de metanálisis de odds ratio.
Ejemplo de metanálisis para evaluar la respuesta tumoral de la quimioterapia de combinación frente
a la quimioterapia con agente único en el cáncer gástrico avanzado (6). La medida de efecto es el
odds ratio (página 15). Los datos utilizados se presentan en la Figura 9, datos tomados de la revisión
Cochrane. En esta ocasión, se realizará un metanálisis de efectos aleatorios (método de la inversa de
la varianza corregida con la variación de DerSimonian y Laird). En primer lugar se va a evaluar la
heterogeneidad. De esta manera, calculamos el sumatorio de los pesos (ya calculado, ecuación 53),
después, el sumatorio de los pesos al cuadrado:
Σi=1k
W i
2=Σi=1k (
1V i
)2
=(1
0,18)
2
+(1
0,34)
2
+...+(1
0,09)
2
=264,75 (115)
C=Σi=1k
W i−Σi=1
kW i
2
Σi=1k
W i
=41,09−264,7541,09
=34,65 (116)
La ecuación 53 nos ofrece el valor del sumatorio del peso por el valor del logaritmo del odds ratio,
valor de 42,38. A continuación, obtenemos los siguientes valores :
34
ΣW i Y i
2=log(4,52)2
0,18+...+
log(2,60)2
0,09=51,21 (117)
Q=Σi=1k
W iY i
2−(Σi=1
kW iY i)
2
Σi=1k
W i
=51,21−42,382
41,09=7,51
(118)
T2=
7,51−9+134,65
=−0,01 (119)
De igual manera que en el ejemplo anterior, para calcular la varianza para cada estudio (VYi*) se
debe incorporar la variabilidad entre estudios (T2) a la variabilidad dentro de los estudios (Vyi). En
este caso, debido a que el valor de T2 es menor de cero, le asignamos un valor de cero. Esto implica
que los pesos en el modelo de efectos aleatorios (ecuación 87 y 88) no se diferencien de los
calculados con el método del inverso de la varianza en el modelo de efectos fijos y, por tanto, los
resultados son iguales, véase en la Figura 9 y Figura 10. En este caso no existe heterogeneidad en
los datos.
2.6. Análisis de subgrupos.
El análisis de subgrupo consiste en evaluar a los individuos participantes en conjuntos separados,
por ejemplo, según subgrupos de participantes (riesgo de muerte en pacientes con arritmia cardíaca
dependiendo de si es aguda o crónica) o según conjuntos de estudios (calidad de vida relacionada
con la administración de hierro como un suplemento, diferentes suplementos según estudio). El
análisis de subgrupos se realiza para estudiar resultados heterogéneos o para responder preguntas
específicas acerca de grupos de pacientes, tipos de intervención o de estudios particulares (1). Este
análisis se limita a una sola variable de naturaleza categórica. El cálculo del metanálisis por
subgrupos se realiza de la misma manera que el metanálisis general: Estimación de la magnitud del
efecto para cada conjunto de estudio, comparación entre la magnitud de los efectos y estimación de
la medida global si se considera oportuno.
A modo de ilustración del análisis de subgrupos, planteamos el metanálisis para evaluar el efecto de
35
la administración de suplementos de hierro con los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE)
en comparación con los AEE en la respuesta hematopoyética (5). Imaginamos que en dos estudios,
SCE 2005 y AUE 2004, el AEE administrado es epoyetina y en otros tres, AUE 2005, AUE 2006 y
AUE 2010, fue darbepoyetina. En la Figura 14 aparecen los resultados del metanálisis por
subgrupos. El metanálisis evalúa el odds ratio bajo el método de Mantel-Haenszel. Observamos que
en cada uno de los conjuntos no existe heterogeneidad. Para los estudios cuya molécula es la
epoyetina se encuentra que el odds de tener respuesta hematopoyética con la administración de
suplementos de hierro con los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) en comparación con
los AEE es 0,46 (IC95%: 0,27 a 0,77) menor. Mientras que en los pacientes a los que se le
administra darbepoyetina es mayor 1,86 (IC95%: 1,40 a 2,48). La combinación de ambos grupos
nos lleva a un fenómeno paradójico, el modelo de efectos fijos encuentra diferencias a favor de
tener respuesta hematopoyética con la administración de suplementos de hierro con los agentes
estimulantes de la eritropoyesis, mientras que el modelo de efectos aleatorios no encuentra
evidencia sobre ese efecto, odds ratio igual 1,13 (IC95%: 0,61 a 2,10).
2.7. Sesgo de informe.
El objetivo del metanálisis es obtener una medida global combinando la evidencia existente. En
general, es difícil capturar toda la evidencia empírica o estudios primarios debido a la diseminación
de los hallazgos de las investigaciones. El fenómeno debido en gran parte a la naturaleza y
dirección de los resultados se denomina sesgos de informe. Existen diferentes tipos de sesgos de
informe(1): 1) Sesgo de publicación, publicación o no publicación de los resultados; 2) Sesgo de
lapso de tiempo, demora o rapidez en la publicación de la investigación; 3) Sesgo de publicación
múltiple, múltiples documentos sobre el mismo resultado; 4) Sesgo de citación; 5) Sesgo de idioma,
publicación en un idioma concreto; y 6) Sesgo de informe de resultados, informe selectivo de
algunos resultados pero no de otros.
36
La no identificación de los estudios afectará al resultado y a las conclusiones que se obtenga. Un
método visual para detectar el sesgo de informe es el gráfico de embudo, en inglés “funnel plot”.
Un gráfico de embudo es un gráfico sencillo que ilustra acerca de la dispersión de las estimaciones
de los efectos de la intervención en estudios individuales contra alguna medida del tamaño o la
precisión de cada estudio. En el gráfico, se presenta en el eje horizontal el tamaño del efecto (en
escala logarítmica medidas como el odds ratio y el riesgo relativo) y en el eje vertical la medida de
dispersión (Figura 15: Diagrama de embudo para el metanálisis de odds ratio para evaluar la
respuesta tumoral del efecto de la quimioterapia frente diferentes regímenes en el cáncer gástrico
Figura 9). Por tanto, los estudios más pequeños se posicionaran en la zona inferior con gran
dispersión y los más grandes en la zona superior. Gráficos de embudo no simétricos mostrarán la
posible existencia de un sesgo, dando lugar a la sobre-estimación o infra-estimación del riesgo.
Finalmente, debemos tener en cuenta que el gráfico de embudo es un método subjetivo de valorar el
sesgo de informe, y que además puede verse influido por la diferencia de calidad metodológica de
los estudios, la existencia verdadera de heterogeneidad, por artefacto (variación de la muestra puede
dar lugar a una asociación entre el efecto de una intervención y su error estándar) o debido al azar
(1).
37
3. Resumen del tema.
1. El metanálisis es la combinación estadística de la evidencia existente proveniente de
estudios primarios para estimar el tamaño y dirección del efecto global, y consistencia entre
los estudios con el objetivo de responder a una pregunta de investigación.
2. La medida de magnitud global del efecto en el metanálisis dependerán del tipo de datos que
surge de la medición de los resultados de las investigaciones y de la selección adecuada de
la medida del tamaño del efecto, así como del tipo de promedio ponderado de las
estimaciones del efecto empleadas, y de la incorporación o no de la heteregoneidad
observada entre los estudios incluidos.
3. Los modelos de efectos fijos asumen que no existe heterogeneidad entre estudios, es decir,
las diferencias son debidas al error aleatorio. Los modelos de efectos aleatorios asumen que
la magnitud del efecto depende de la distribución del verdadero tamaños del efecto, y por
tanto, incorporan la variación entre estudios a la estimación global.
4. La heterogeneidad del tamaño del efecto en un metanálisis es la verdadera variación del
tamaño del efecto debido a diferencias de procedimiento, clínicas, o biológicas entre los
estudios. La estimación de la heterogeneidad es un cálculo matemático, la incorporación
debe hacerse en base a un juicio razonado por parte del investigador.
5. El análisis de subgrupos consiste en evaluar a los individuos participantes en conjuntos
separados. El análisis de subgrupos se realiza para estudiar resultados heterogéneos o para
responder preguntas específicas acerca de grupos de pacientes, tipos de intervención o de
estudios particulares.
6. El sesgo de informe es la imposibilidad de capturar toda la evidencia existente debido en
gran parte a la naturaleza y dirección de los resultados.
38
4. Bibliografía.
1. Higgins JP., Green S, Cochrane Collaboration. Cochrane handbook for systematic reviews of
interventions [Internet]. 2011. Disponible en: http://handbook.cochrane.org
2. Puig-Barberà J, Belenguer Varea A, Goterris Pinto M, Brines Benlliure M. Efectividad de la
vacuna frente al neumococo en el anciano. Revisión sistemática y metaanálisis. Aten Primaria.
2016;48(6):269-82.
3. Altman DG. Standard deviations and standard errors. BMJ. 15 de octubre de
2005;331(7521):903-903.
4. McMahon EJ, Campbell KL, Bauer JD, Mudge DW. Altered dietary salt intake for people with
chronic kidney disease. En: The Cochrane Collaboration, editor. Cochrane Database of
Systematic Reviews [Internet]. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2015 [citado 29 de
junio de 2016]. Disponible en: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD010070.pub2
5. Mhaskar R, Wao H, Miladinovic B, Kumar A, Djulbegovic B. The role of iron in the
management of chemotherapy-induced anemia in cancer patients receiving erythropoiesis-
stimulating agents. En: The Cochrane Collaboration, editor. Cochrane Database of Systematic
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2016]. Disponible en: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD009624.pub2
6. Wagner AD, Unverzagt S, Grothe W, Kleber G, Grothey A, Haerting J, et al. Chemotherapy
for advanced gastric cancer. En: The Cochrane Collaboration, editor. Cochrane Database of
Systematic Reviews [Internet]. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2010 [citado 29 de
junio de 2016]. Disponible en: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD004064.pub3
7. Ogunlesi TA, Odigwe CC, Oladapo OT. Adjuvant corticosteroids for reducing death in
39
neonatal bacterial meningitis. En: The Cochrane Collaboration, editor. Cochrane Database of
Systematic Reviews [Internet]. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2015 [citado 29 de
junio de 2016]. Disponible en: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD010435.pub2
8. Gurusamy KS, Lusuku C, Halkias C, Davidson BR. Duodenum-preserving pancreatic
resection versus pancreaticoduodenectomy for chronic pancreatitis. En: The Cochrane
Collaboration, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Chichester, UK:
John Wiley & Sons, Ltd; 2016 [citado 29 de junio de 2016]. Disponible en:
http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD011521.pub2
9. Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR. Introduction to Meta-Analysis. John
Wiley & Sons, Ltd; 2009.
10. Fleiss J. The statistical basis of meta-analysis. Stat Methods Med Res. 1993;2(2):121-45.
4.1. Breve reseña de la bibliografía.
(1) Manual Cochrane de revisiones sistemáticas de intervenciones. Aborda los metanálisis dentro de
las revisiones sistemáticas.
(2) Revisión sistemática y metanálisis para estimar la efectividad de la vacuna neumocócica para
evitar enfermedad por Streptococcus pneumoniae en ancianos. Ejemplo de riesgo relativo de
neumonía neumocócica de los vacunados frente a los no vacunados.
(4) Revisión sistemática y metanálisis para evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la
modificación de la ingesta de sal dietética en pacientes con nefropatía crónica. Ejemplo de
diferencia de medias para cantidad de ingesta de sodio.
(5) Revisión sistemática y metanálisis para evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales
relacionados con la administración de hierro como un suplemento para los agentes estimulantes de
40
la eritropoyesis (AEE) y hierro solo en comparación con AEE solo en el tratamiento de la anemia
inducida por la quimioterapia. Ejemplo de diferencia de medias estandarizadas para la calidad de
vida y datos de tiempo hasta el suceso (supervivencia) para la mediana del tiempo hasta la respuesta
hematopoyética con el agregado de hierro a los AEE.
(6) Revisión sistemática y metanálisis para evaluar el efecto de la quimioterapia versus el mejor
tratamiento de apoyo, la quimioterapia de combinación versus la quimioterapia con agente único y
los diferentes regímenes de quimioterapia de combinación en el cáncer gástrico avanzado. Ejemplo
de odds ratio de respuesta tumoral.
(7) Revisión sistemática y metanálisis para evaluar la efectividad y la seguridad de los
corticosteroides coadyuvantes para reducir la muerte y las secuelas neurológicas en los neonatos
con meningitis bacteriana. Ejemplo de diferencia de riesgo de sordera sensorineural a los dos años
entre los grupos de intervención.
(8) Revisión sistemática y metanálisis para evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la
resección de la cabeza pancreática con preservación duodenal versus la pancreaticoduodenectomía
en los pacientes con pancreatitis crónica para los que la resección pancreática se considera la
principal opción de tratamiento. Ejemplo de cociente de tasas para el número de eventos adversos.
(9) Libro introductorio al metanálisis.
(10) Artículo metodológico que aborda los modelos de efectos fijos y aleatorios.
41
5. Tabla y figuras.
42
Figura 2: Tabla de Contingencia Genérica
Figura 3: Riesgo Relativo para el estudio ROC1987.
Figura 1: Metanálisis de Riesgos Relativos para la neumonía neumocócica.
43
Figura 4: Estudio LEVI 1986.
Figura 5: Ejemplo de metanálisis de efectos fijos y efectos aleatorios.
44
Figura 6: Metanálisis para evaluar la diferencia de medias estandarizada de la calidad de vida.
Figura 7: Calculo del efecto global para la Diferencia de Medias Estandarizadas.
45
Figura 8: Metanálisis para la diferencia de medias de la tasa de filtración glomerular.
Figura 9: Metanálisis de Odds Ratio para evaluar la respuesta tumoral.
46
Figura 10: Cálculo del efecto global para el Odds Ratio
Figura 11: Metanálisis de Odds Ratio por el método de Mantel-Haenszel.
47
Figura 12: Modelo de efectos fijos con el método de Mantel-Haenszel.
Figura 13: Metanálisis para evaluación de la vacuna neumocócica.
48
Figura 14: Análisis de subgrupos
Figura 15: Gráfico de embudo.
