Infection VHB: actualités + cas cliniques

Infection VHB: actualités + cas cliniques

Dr Karine Lacombe, INSERM UMR-S1136, IPLESP SMIT St Antoine, AP-HP Université Pierre et Marie Curie, Paris VI

DESC « Pathologie Infectieuse et Tropicale » Séminaire 1 – module 1: VIH et hépatites virales B et C

PLAN

1- Eléments d’épidémiologie 2- Histoire naturelle 3- Outils de diagnostic et de suivi 4- Principes thérapeutiques et recommandations de prise en charge 5- Prévention de l’acquisition du VHB 6- Prévention de la transmission du VHB 7- Spécificités de la co-infection avec le VIH

Éléments d’épidémiologie

L’infection VHB dans le monde

• 2 milliards de patients en contact avec le VHB

• 300-400 millions avec infection chronique

• 25%-40% décès par cirrhose ou CHC

– 300 000 cas/an de CHC lié au VHB

– Le VHB est le second carcinogène après le tabac

World Health Organization. Fact sheet. Available at: http://www.who.int. Accessed January 31, 2006. Centers for Disease Control. Fact sheet. Available at: http://www.cdc.gov. Accessed January 31, 2006. Lai CL, et al. Lancet. 2003;362:2089-2094.

Nombre de décès attribuables, 2010

Lozzano, Lancet 2012

• « Global Burden of Diseases study »: cirrhose et cancer du foie au rangs 12 et 16

• Si regroupés: « top ten » des causes de décès, avant paludisme et tuberculose

(From Globocan 2012 http://globocan.iarc.fr)

Incidence des cancers du foie dans le monde, 2012

Epidémiologie de la co-infection VIH-VHB Prévalence globale

HIV prevalence, 2013

Mêmes voies de transmission: 90% des patients VIH+ porteurs de marqueurs VHB (Ac antiHBc) + 5-15% avec infection chronique (AgHBs+)1

VIH (33M) + VHB (400M) = 2-4M VIH-VHB2

Voies de transmission et âge à la transmission diffèrent selon l’origine géographique et influencent l’histoire naturelle du VHB:

Zones à faible endémicité VHB (<2%) - Europe, Amérique du Nord - IDU, sexe - P(VIH-VHB)= 5 – 10% Zones à forte endémicité VHB (>8%)

- Afrique, Asie - périnatal, jeune âge (injections, scarification) - P(VIH-VHB) = 15%

1Alter M. J Hepatol 2006. 2WHO Report, 2013.

Histoire naturelle

Contamination

70% asymptomatic 30% symptomatic 1% fulminant => hepatic transplantation

Cure

90-95%

Chronic infection

Inactive carrier

30%

5-10%

70%

Chronic hepatitis

Cirrhosis

20%

HCC

20% (3-5%/year)

Acute hepatitis

HBsAg - Anti-HBs+ & HBc+

HBsAg+

Infection VHB chronique: une maladie silencieuse

AgHBe

AgHBs

Activité phase non-replicative

ADN VHB

ALAT

Immunotolérance Immunité

(mutants préC)

Anti-HBe

Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45.

Les quatre phases de l’infection VHB chronique

Les profils VHB

Patient Populations in Chronic Hepatitis B

Marker Immune Tolerant HBeAg+ CHB Inactive HBsAg

Carrier HBeAg– CHB

(Precore Mutant)

HBsAg + + + +

HBeAg + + – –

Anti-HBe – – + +

ALT Normal Normal

HBV DNA (UI/mL) > 107 > 100000 <2000 > 20000

Histology Normal/Mild Active Normal Active

Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089-2094. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001;120:1828-1853.

• EASL 2012 Definition: – HBeAg positive (high titer) – Consistently normal ALT (<20 F; <30 M) – High HBV DNA > 108 IU/mL – Normal (near normal) liver histology – Strong HBsAg and HBcAg staining in liver – Large quantities cccDNA in liver

Immunotolérance : définition

Hui et al, Hepatology 2007

0 10 20 30 40 50 60 70 mois

60%

Tolé

ranc

e %

Immunotolérant: rupture de tolérance

AgHBe AgHBs

Activité phase Non-replicative

ADN VHB

ALAT


(mutants préC)

Anti-HBe

Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45. Dienstag et al, N Engl J Med 99, Hui et al, Hepatology 2007

Phase active (rupture de tolérance)

Progression annuelle de fibrose

Influence de la charge virale sur l’incidence de la cirrhose: REVEAL

Year of follow-up

Cum

ulat

ive

inci

denc

e of

live

r ci

rrho

sis

(% su

bjec

ts)

Baseline HBV DNA level, copies/mL

Log rank test of trend p<0.001

≥106 (n=602) 105–<106 (n=333) 104–<105 (n=628) 300–<104 (n=1,150) <300 (n=869)

20

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

0

40

30

4.5% 5.9%

9.8%

23.5%

36.2%

Cumulative Incidence of Liver Cirrhosis All Subjects (n=3,582)

Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.

AgHBe AgHBs

Activité phase Non-replicative

ADN VHB

ALAT


(mutants préC)

Anti-HBe

Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45. Dienstag et al, N Engl J Med 99, Hui et al, Hepatology 2007

Phase de séro-conversion HBe

Portage inactif : peu de fibrose

PBH (1) Tests sériques (2)

0%

50%

100%

Ishak ≤ 2 Ishak > 2

n=56

1) Martignot-Peignoux et al, J Hepatol 2002 2) Hilleret et al, EASL 2009

0%

50%

100% n=80

F < 3 F3/F4

Portage inactif : évolution

Réactivation (1) Survie (2)

VHB (n=296) Contrôles (n=197)

90%

80%

70%

60%

100%

0 10 20 30 ans

1) Bortolotti, Hepatology 2006, Hsu Hepatology 2002 2) Manno et al, Gastroenterology 2006

< 5 %

Perte de l’Ag HBs chez les porteurs inactifs: 30 ans de suivi

Country N % with HBsAg cleared

Italy (Gut 2008;57:84)

40 45%

Taiwan (Hepatol 2007;45:1187)

1965 44.7%

Années 1 2 3 4

Hépatite chronique AgHBe -

Portage inactif

5

Patients Hbe-: Portage inactif ou mutants préC?

10

102

103

104

105

106

107

108

109

1010

Survie des patients VHB

0

100

80

60

40

20

0 5 10 15 20 25

Surv

ival

pro

babi

lity

(%)

Inactive CHB

HBeAg-/HBV DNA+ or HBeAg reversion

HBeAg+ persistence

Fattovich et al. Gut 2008 Time (years)

REVEAL study: Taiwan 1991−1992; Invited: 47,079 men (30−65 years); Enrolled: 11,893

Yang et al. NEJM 2002

HBsAg- RR 1.0

HBsAg+ HBeAg- RR 13.5

HBsAg+ HBeAg+ RR 60.2

Risque de CHC en fonction du statut HBe

Outils de diagnostic et de suivi

Outils de screening (1)

• HBV Elisa tests1: – Méthode immuno-enzymatique – Stratégie de dépistage : rechercher en même temps

Ag HBs, Ac antiHBs et Ac antiHBc (méthode la plus coût-efficace1)

– Si dépistage phase aigue, recherche d’Ac antiHBc IgM,mais peu fiable

1 HAS Recommandations 2011

Outils de screening (2) • Tests rapides VHB

– Effectués sur plasma ou sang total

– Excellente spécificité: Très peu de faux positifs – Très bonne sensibilité – Faux négatifs concernent essentiellement patients

à titre AgHBs et CV VHB faibles, au stade de portage chronique inactif

Bottero, J Hepatol 2012

Outil d’évaluation virologique

• Quantification ADN-VHB – 2 techniques de biologie moléculaire: : amplification de

cible (PCR) et amplification de signal (branched DNA assay), avec une augmentation de la sensibilité si PCR temps réel

– Utilisé pour confirmer le caractère réplicatif du VHB – Fenêtre sérologique: 1 – 3 semaines

Screening pour autres causes d’hépatite chronique

• VHA (pour vacciner si non immunisé), VHC, VHD

• Hépatite auto-immune : Ac anti-noyau, anti-LKM1, anti muscle lisse, antimitochondrie

• NASH: intolérance au glucose, syndrome métabolique

• Hémochromatose secondaire : ferritine • Vascularite: auto-Ac (PAN)

Evaluation de la fibrose hépatique (1)

• Biopsie hépatique – Considérée comme le « gold standard »

l’évaluation de la fibrose pendant très longtemps – Encore très importante chez les patients VIH+

(NASH, OH, toxicité ARV, etc.) – Nombreux inconvénients: coûts, complications

vitales, variabilité d’échantillon

Évaluation de la fibrose hépatique (2) • Scores biochimiques

– Basés sur la combinaison de marqueurs prédictifs avec une équation prédisant le risque

– Influencé par étiologie de la fibrose (différent seuils) - Meilleurs tests: combinaison de marqueurs de la

dégradation de la matrice extracellulaire (Fibrotest, fibrometre)

- Tests simples comme APRI = très bonne performance dans la détection de la cirrhose (WHO 2014)

Évaluation de la fibrose hépatique (3)

• Elastométrie impulsionnelle – Mesure de la dureté du foie

(kPa) – Mediane et IQR avec au moins

10 mesures valides – Doit être effectué à jeun – Seuils:

• F2: 7,2 • F3: 9,4 • F4: 14,5

Screening des maladies terminales du foie

• Recherche de complications de cirrhose telles que le VHC ou la cirrhose décompensée

• Basée sur l’écho doppler / 6 mois • Dosage αFP = intéressant uniquement chez les

patients VIH+ • Si doute sur nodule hépatique : TDM ou IRM

hépatique • Gastroscopie pour recherche de VO / 2 ans

Principes thérapeutiques et recommandations de prise en charge

Objectifs du traitement • Atteindre une suppression durable de la réplication de

l’ADN-VHB

– Diminution d’au moins > 1 log à 12 semaines

– Indétectabilité à 24 semaines

• Contrôler l’évolution de la maladie hépatique

– normalisation des ALAT

– régression de l’nflammation

– Prevention de la cirrhose et du CHC – séroconversion HBeAg et HBsAg à long terme ?

AASLD guidelines, Hepatology,2007: 45: 439

Développement des traitements antiVHB

IFN 1983

Tenofovir 2008

Peg IFN 2005

Adefovir 2003

Lamivudine 1999

Entecavir 2006

Telbivudine 2007

Concepts thérapeutiques et VHB

Traitements antiviraux

Lamivudine Adefovir Entecavir Tenofovir Telbivudine

Interféron-α

Traitements immunomodulateurs

Vaccinothérapie

Transfert passif d'immunité

Immunostimulation Thymosine GM-CSF Polyadenur Interleukine 12

Concepts thérapeutiques et VHB



Interféron-α

Traitements immunomodulateurs

Vaccinothérapie

Transfert passif d'immunité

Immunostimulation Thymosine GM-CSF Polyadenur Interleukine 12

Inefficaces

Restreint à l’allogreffe de moëlle

Inefficace « Add on »

de Nuc: presqu’

inefficace

« Add on » Nuc+ PEG: « un peu

inefficace »

Recommandations thérapeutiques



Interféron-α

- A>1 F>1 - ADN VHB > 2000 UI/mL &/ou ALT aN

European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57:167–85.

0

20

40

60

80

41%

32%

Mal

ades

(%)

IFN PEG alpha 2a dans l’Hep B AgHBe+ Efficacité 6 mois après l’arrêt du traitement

Lau et al. NEJM 2005

14%

ALAT N

3%

Seroconv HBe

ADN VHB- PCR

AgHBs-

32%

ADN VHB < 100 000

0

20

40

60

80

59%

42%

Mal

ades

(%)

Marcellin et al. NEJM 2004

17%

ALAT N

4%

ADN VHB < 20 000

ADN VHB- PCR

AgHBs-

IFN PEG alpha 2a dans l’Hep B AgHBe- Efficacité 6 mois après l’arrêt du traitement

HBeAg-negative

HBeAg-positive

Number of patients without response

HBeAg-positive 86 70 28 17 11 8 4

HBeAg-negative 157 63 8 3 1 0 0

Total number of patients in follow up

243 226 175 142 106 78 49

P < 0.001

100

80

40

60

20

0

0 24 48 72 96 120 144

90%

Réponse virologique sous ETV (Virgil cohort)

•Virological response was estimated by KM analysis in 243 NA-naïve patients

•Virological response was defined as HBV DNA <80 IU/mL

Zoutendijk et al. Hepatology 2011

99%

89%

53%

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 56 64 72 80 88 96 108 120 132 144 156 168 180 192

Weeks on Study

Perc

enta

ge %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Adapted from Heathcote E et al. 61st AASLD 2010. Poster 477. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_28.htm [Accessed Mar.2011]

Illustration includes 19 patients who added FTC and had HBV DNA <400 copies/mL at week 192

99% 96%

On-Treatment Analysis

Randomized Double-blind

Open-label TDF

TDF-TDF

ADV-TDF

On/After week 72, patients with confirmed HBV DNA ≥400 copies/mL were eligible to add FTC in a fixed dose combination tablet 39 patients who were eligible to add FTC, 34 added and 5 did not

n=266

*HBV DNA < 400 copies/mL

Nucs (Tenofovir): suivi à 4 ans

Rescue therapy with ETV + TDF in CHB patients with advanced liver disease and complex viral resistance patterns or showing partial antiviral responses to preceeding therapies (Virgil network)

Combinaison ETV + TDF en cas d’échec

LLoD=Lower Limit of Detection

Petersen J, et al. J Hepatol 2012.

HBV DNA Viremia

1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011

Baseline 3 6 9 12 15 18 21 24

10 6

Δ 3 log10 c/mL reduction P=0.0001

LLoD HBV

DNA

[IU/m

l]

Months

ADV resistance (n=18)

Entire cohort (N=52)

Time (months) 0 3 6 9 12 15 18

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1 Undetectable HBV DNA

Undetectable HBV DNA Over Time in HBeAg-Negative Patients

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136:2169-2179. Baqai S, et al. AASLD 2009. Abstract 476. Lai CL, et al. Hong Kong International Liver Congress 2006.

Extended Treatment With Nucleos(t)ide Analogues vs Limited Duration (1 Yr) Peginterferon Treatment

Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs

Entecavir Tenofovir Peginterferon

Und

etec

tabl

e HB

V DN

A (%

) 90 93 87 91

1 Yr 2 Yrs 3 Yrs

100

80

60

40

20

0

63

15 16

NA

100*

*Single center study.

96

Le choix entre interféron et Nucs

Drug-related Grade 3–4 AEs

Discontinuation due to AEs

Grade 3–4 lipase elevation

Confirmed creatinine increase (>0.5 mg/dL from

baseline)

Adverse events

1. Adapted from Manns M, et al. 45th EASL, 2010. Poster 1016. http://www.natap.org/2010/EASL/EASL_39.htm [Accessed Mar. 2011].

4 1 1

14

Median ETV exposure 184 ± 2.8 weeks (range: 1.9–380 weeks)

ETV has a generally favourable open-label safety profile up to 380 Weeks* (n=1051)

Prop

ortio

n of

subj

ects

(%)

0

20

40

60

80

100

*49% patients enrolled in ETV-901 had >5 years total ETV treatment (including treatment time in parent protocols). Patients in the ETV-901 rollover study received 1-mg ETV.

Tolérance des Nucs (1)

TDF has a generally favourable clinical trial safety profile up to 192 Weeks*

Adverse events

Marcellin P et al. 61st AASLD 2010. Poster 476. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_27.htm [Accessed Mar. 2011]; Heathcote EJ, et al. 61st AASLD 2010. Poster 477. http://www.hivandhepatitis.com/2010_conference/aasld/posters/heathcote.pdf. [Accessed Mar. 2011].

Drug-related SAE

Grade 3 or 4 laboratory AE

Confirmed <2mg/dL decrease

in phosphorus

Confirmed ≥0.5mg/dL increase in creatinine

0

20

40

60

80

Prop

ortio

n of

subj

ects

(%)

100

HBeAg–ve: TDF-TDF (n=235) HBeAg–ve: ADV-TDF (n=112)

1 0 1 2

HBeAg+ve: TDF-TDF (n=154) HBeAg+ve:ADV-TDF (n=84)

15 16 16 17

2 0 1 0

Discontinuation due to AE

1 <1 <1 2 1 2 <1 1

*On/After week 72, patients with confirmed HBV DNA ≥400 copies/mL were eligible to add FTC in a fixed dose combination tablet

Tolérance des Nucs (2)

clinicaloptions.com/hepatitis Clinical Focus: Impact of HBV Therapy on Liver Fibrosis/Cirrhosis

Successful Hepatitis B Treatment Reduces Clinical Endpoints HBV suppression with nucleos(t)ide analogue therapy reduces risk of hepatic

decompensation and HCC in pts with advanced fibrosis or cirrhosis[6]

Pts

With

Dis

ease

Pro

gres

sion

(%)

P = .001

25

20

15

10

5

0 30 18 12 6 0 36

n = 198

n = 173

n = 417 n = 385

n = 43

n = 122

24

Lamivudine

Placebo

Kaplan-Meier Estimate of Time to Disease Progression in Asians With CHB (Mos) 6. Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.


Pts with Ishak score ≥ 4: 38% at baseline, 12% at Yr 5

Pts with cirrhosis (Ishak score ≥ 5): 28% at baseline, 8% at Yr 5 (n=96)

Ishak Fibrosis Scores

Patie

nts

(%)

96% of Pts Treated With Tenofovir Had Stable or Improved Fibrosis at Yr 5

N = 348 matched biopsies 17. Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:468-475.

100

80

60

40

20

0

6

5

4

3

2

1

0

Baseline Yr 1 Yr 5

38%

39%

12%

63%

P < .001

P < .001


All Patients Treated With Long-term Entecavir Had Stable or Improved Fibrosis All patients with advanced fibrosis/cirrhosis (Ishak fibrosis score ≥ 4) at

baseline demonstrated at least a 1-point reduction (median change: -1.5)

Subjects with baseline advanced fibrosis/cirrhosis n = 10

27. Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893. N = 57 matched biopsies

6

5

4

3

2

1

0

Missing

50

40

30

20

10

0 Baseline Wk 48 Long

Term

60

Patie

nts

(n)

Ishak Fibrosis Score

Indications thérapeutiques au cours du VHB chronique

• Obtenir un bénéfice clinique par une viro-suppression optimale au cours des hépatopathies au moins A2 F2 et/ou aux transaminases élevées et/ou ayant une charge virale > 2000 UI/mL* • Ne pas traiter: - les immuno-tolérants - les porteurs inactifs (sans infection par un mutant pré-C aux anomalies fluctuantes) - les hépatites chroniques « minimes »

• Situations particulières: -Traitements pré-emptifs - Prévention de la TMI in utero * CPG EASL J Hepatol 2012

Premières lignes thérapeutiques • Young patients with

– Low viral load – Limited to moderate fibrosis – Increased ALT levels

– Genotype A Pegylated IFN

• Older patients or

cirrhotics (compensated or not)

dialysis patients or kidney recipients severe reactivations or cholestatic fibrosis pre-emptive therapies Analogues

Lamivudine, adefovir, entecavir, tenofovir, telbivudine CPG EASL J Hepatol 2012

Prévention de la transmission du VHB

Vaccination anti-VHB (1) Recommandations de vaccination: • chez les personnes exposées non immunisées et après dépistage : - personnes nées, ayant résidé ou étant amenées à résider dans des pays ou zones à risque d’exposition au VHB; - entourage d’une personne présentant une infection à VHB (famille vivant sous le même toit) ; - partenaires sexuels d’une personne présentant une infection à VHB ; - patients susceptibles de recevoir des transfusions massives et/ou itératives (hémophiles, dialysés, insuffisants rénaux, candidats à une greffe d’organe, etc.) ; - usagers de drogues par voie intraveineuse ou intra-nasale ; - personnes qui séjournent ou ont séjourné en milieu carcéral ; - personnes séropositives pour le VIH, le VHC ou avec une IST en cours ou récente ; - personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires différents ; - adultes accueillis dans les institutions psychiatriques ; - personnes adeptes du tatouage avec effraction cutanée ou du piercing (à l’exception du perçage d’oreille) ; - voyageurs dans les pays ou zones à risque d’exposition au VHB (risque à évaluer au cas par cas) • chez les personnes qui, dans le cadre d’activités professionnelles ou bénévoles, sont susceptibles d’être en contact direct avec des patients et/ou d’être exposées au sang et autres produits biologiques,

Vaccination anti-VHB (2)

• Vaccin recombinant adsorbé • Schéma classique: J0, M1 et M6 • Possibilité de schéma accéléré: 3 injections en

21 jours + rappel à 1 an • Pour personnel exposé au risque d’infection,

immunisation obligatoire – Si production d’une sérologie même ancienne

avec Ac antiHBs > 100UI, pas de dosage ultérieur ni rappel

Prévention de la transmission marterno-foetale du VHB

• Recommandations: associer HBIg +séro-vaccination à la naissance chez les enfants nés de mères AgHBs+

• Mais risque résiduel de transmission du VHB d’autant plus important que l’ADN-VHB est élevé

• Essais d’efficacité de la lamivudine comme moyen de PTME-VHB: en faveur du traitement en Asie

• Essais en cours sur l’intérêt d’utiliser le TDF (Thaïlande)

• Autre moyen: s’assurer de la vaccination à la naissance et pas seulement à S6 dans le cadre du PEV…

« Treatment as prevention » du VHB

Cohorte VIH Amsterdam, 2942 patients1

871 « HBV susceptible » 35 infections VHB au cours du

suivi Traiter des patients

susceptibles par TDF a prévenu l’infection aigue

Mêmes résultats dans une autre étude Gatanaga2

1Heuft M, et al. CROI 2013. 2Gatanaga, Clin Infect Dis 2013

Le TDF peut-il être utilisé comme moyen de prévention du VHB ?

Prévention de la réactivation du VHB

1 Yim et al. Hepatology 2006

Immunotolérance

Immunoélimination

Portage inactif

“Guérison”

10

102

103

104

105

106

107

108 UI/ml CV Elevées

CV Intermédiaires

CV Basses

CV Indétectables

AgHBs+, AgHBe+ AcHBe- (sauvage) AgHBs+, AgHBe- AcHBe+ (mutant)

AgHBs+, AgHBe- AcHBe+

AgHBs-, AcHBc+, AcHBs+ AcHBc+, AcHBs-

AgHBs+, AgHBe+ AcHBe- (sauvage)

Réactivation

Qu’est-ce que la réactivation ?

Quand observe-t-on une réactivation virale B ?

Spontanée Déficit immunitaire

Iatrogène : • Chimiothérapie • Greffe d’organes • Immunosuppression

(corticoïdes, AC MC)

Pathologique : • VIH • DICV • Autres troubles

acquis…

Arrêt du traitement (compliance)

Facteurs Ag HBs positif Ag HBs négatif

Lié à l’hôte • Lymphome • Maladie hématologique • Pathologie hépatique

préexistante • Age jeune • Sexe masculin

• Hémopathie maligne • Greffe de moelle ou cellules

souches

Lié au virus • Charge virale élevée • Statut Ag HBe positif

• Présence d’ac Anti HBc

• Baisse des ac Anti HBs ? Lié au traitement • Dose élevée de

chimiothérapie • Corticothérapie

• Rituximab

En pratique, toute modification du statut immunitaire d’un porteur chronique du VHB (Cushing, switch d’immunosuppression) ou forte immunosuppression d’un sujet exposé au VHB justifie un traitement pré-emptif

Facteurs de risque de réactivation

Risque de réactivation

AgHBs + et ADN-VHB +

AgHBs + et ADN-VHB –

AgHBs – et Ac antiHBs – et Ac antiHBc +

AgHBs – et Ac antiHBs + et Ac antiHBc +

Surveillance ALAT et sérologie VHB

Traitement pré-emptif par tout analogue, au mieuxTénofovir ou Entecavir

CPG EASL. J Hepatol 2012

Traitement pré-emptif et recommandations EASL

Le Ténofovir réduit la mortalité des patients avec réactivation virale B

• Étude contrôlée randomisée : 27 patients avec une réactivation virale aiguë sévère ++ du VHB : Ténofovir : 14 patients ; placebo : 13 patients

Réduction de l’ADN VHB

Placebo Ténofovir

2

4

6

8

10

ADN

VHB

(Log

méd

ian)

J0 J15 J90

p = 0,01

p = 0,001

p = 0,01

7 6,81

4,22

6,64

4,07 3,04

Survie en fonction de la réduction de l’ADN VHB à S2 sous TDF

2

4

6

8

10

Nom

bre

de p

atie

nts

0 < 2 log > 2 log

Décès = 5/5 (100 %)

Vivants = 8/9 (89 %)

p = 0,003

Décès = 1/9 (11 %)

Décès Vivants

Vivants = 0

Hitendra K.et al. AASLD 2009 , Abstract 11

Spécificités de la co-infection VIH-VHB

HBV in HIV patients: the continuum of care

Prevention

Natural/cART history

Diagnosis

Treatment Hepatitis Delta

Prevention


Diagnosis


Isolated HBcAb ?

Efficacy of immunization ?

HBV immunization in HIV

• Unsufficient HBV vaccine coverage and vaccine response1:

- 32% of eligible patients were vaccinated - in those with one injection, immunization course completed in 57% - achivement of protective Ab titer in 37%

1Tedaldi EM, Clin Infect Dis 2004

Increasing HBV immunization 2 options:

• increasing the dosing (40µg instead of 20µg) • increasing the number of injections (4 instead of 3)

Launay O. et al, JAMA 2011

Confirmed by a meta-analysis of 5 trials (883 patients): OR = 1,82 (1,47 – 2,61) of higher HBsAb titer in 4-doses v. 3-doses schedule Ni JD, et al. Int J STD AIDS 2013

SHOULD WE TREAT? • Frequency of occult HBV

differing regarding geographical origin: <1% in Europe1, ≈5% in Africa2

• Most patient on TDF in Europe: controled « occult HBV »?

• High risk of reactivation at treatment interruption3

SHOULD WE IMMUNIZE? • In 40 patients vaccinated with

1 to 6 vaccine doses4: – anamnestic response: 32% – Vaccine response:74% – Durability of response: 74% of

patients with median titer = 61UI at 1 year

• In 37 patients vaccinated with 1 to 3 vaccines doses5 – anamnestic response: 22% – Vaccine response: 60% – Durability of response: 52% of

patients at 2 years

Management of isolated HBcAb

1Liang SH, J AIDS 2010. 2N’Dri Yoman T. Antivir Ther 2010. 3Bloquel B, J Med Virol 2010. 4Chakvetadze C, et al. CID 2011. 5Kaech C, et al. J Infect 2012

anti-HBV treatment is indicated, immunization is not recommended

Prevention


Diagnosis


Liver outcomes?

OLT?

Nikolopoulos G, Clin Infect Dis 2009

multicenter cohort + meta-analysis of 12 382 patients, either HIV+ or HIV/HBV

36% excess risk of dying (all cause) if HBs pos. compared to HBs neg.

Higher mortality risk in HIV-HBV compared to HIV patients between 1992 and 2007

HBV infection and mortality risk (1)

MACS cohort: (337HBs+ - 343 HCV+) of whom 452 HIV+ 6728 person-years of F/U, 293 deaths

Falade-Nwulia O, et al. Clin Infect Dis 2012

RR=2,2 [1,1 – 4,5] of dying of liver-related cause when HBs pos. V. HCV pos. No difference between HCV and HBV regarding all cause deaths

HBV infection and mortality risk (2)

Rôle intriqué du VIH et du VHB (1)

• Tropisme VIH pour les HSC et les hépatocytes

– Effet cytopathique direct du VIH sur le tissu hépatique par fixation aux co-récepteurs CCR5 et CXCR4 exprimés à la surface des hépatocytes et des HSC, et déclenchement de l’apoptose cellulaire1

– Infection des HSC par les récepteurs CCR5 et promotion de la differenciation myofibroblastique, conduisant à l’accélération du processus fibrosant2

1Babu CK, PLoS One 2009. 2Tuyama A. Hepatology 2010

• Altération de la réponse immune innée et adaptative (VHB)

– Réponse immune suboptimale dans le contexte du VIH (

frequence de séroconversion HBs and HBe) • Dégradation de la réponse T CD8+ anti-VHBévolution chronique3

– Origine multifactorielle:

• Modification de l’expression des TLRs ( pathogen-recognition receptors) par le VIH1 et le VHB2 cascade de signalisation por-infammatoire fibrose

1Thibault S, Rettrovirology 2009. 2Jun W, Hepatology 2009. 3Chang JJ, J Virol 2009

Rôle intriqué du VIH et du VHB (2)

Impact of cART on liver-related deaths

Kowalska, et al. AIDS 2012

• Eurosida cohort: 12069 patients included in analysis

Clinical outcomes in the era of cART

• 92 patients, 82% treated with FTC/TDFmedian f/u=39 months1

Martin-Carbonero, et al. AIDS 2011

• I(death): 2,2 / 100 p.y • I(liver dec.) 2,9 / 100 p.y Close to what is observed in HIV general population • liver fibrosis stability in 75% of patients

Survival rate in transplanted patients: data from France

• 13 patients (1HDV+, 2 HCV+, 4 HCV-HDV+) • Indication for OLT: decompensated cirrhosis (10) and

HCC (3) • Treatment after OLT: combination of TDF / 3TC + HBIg • Overall survival rate at 32months: 100%

– No mitochondrial toxicity – Controled HBV-DNA, HDV-RNA, HIV-RNA – Successful treatment with PR in 1/3 HCV-RNA+

Tatteo, et al. AIDS 2009

Survival rate in transplanted patients: data from the USA

• 22 patients (2 HCV+) matched with 20 HBV mono-infected patients

• Indication for OLT: decompensated cirrhosis (19), HCC (2), fulminant (1)

• Overall survival: 85% in HIV-HBV, 100% in HBV (p=0,09) – 3 deaths due to causes unrelated to HBV – Persistent low replicating HBV-DNA in 6/7patients with

available HBV-DNA after OLT

Coffin, et al. Am J Transplant, 2010

Prevention


Diagnosis/evaluation


Rapid tests?

Fibrosis ?

Increasing screening in HIV patients

0

20

40

60

80

100

120

2005

2008

2012

EPI-B studies, 2005, 2008, 2012 (AIDS 2007, Liver Int 2012)

* *

*

* *

*

Can rapid tests increase screening efficacy (1)?

Performance of 3 HBsAg rapid tests on capillar blood in the community1

1Bottero J, et al. J Hepatol 2013. 2Franseck FC, et al. PlosOne 2013. 3Davies J, et al. Trans R Soc Med Hyg 2010

In African rural settings2, performance of Determine test: Se=96% / Sp=100%

Are rapid tests reliable in the HIV settings? - YES3 κ correlation coefficient = 1 / Se=100% and Sp=100% in study done in Liverpool on 300 sera from HIV+ patients from Malawi (CD4 = 175)

Can rapid tests increase screening efficacy (2)?

163

18/20 + 143/143

Patients included

163

163

Tests performed

Results deliveres

Pos. Patients starting F/U AND patients knowing their status

162

15/18 + 89/144

115

104

Rapid tests Elisa tests

98,8% 62,4% Optimal management Bottero et al. EASL 2014

Non invasive Fibrosis Evaluation: still challenging

scores AUC Cut-offs (HCV)

Fibrometer®

-≤ F2 - ≤ F3 - F4

0,74 0,83 0,89

0,46 0,69 0,83

0,5

Fibrotest® -≤ F2 - ≤ F3 - F4

0,77 0,80 0,87

0,43 0,59 0,74

0,49 0,59 0,75

1Bottero J. J Hepatol, 2009. 2Miailhes P. J Viral Hepat 2010

134 patients, 11 scores tested1 57 patients, elastmetry2

Prevention


Diagnosis


Persistence of low replication?

Tolerance (bone, kidney)?

Impact?

Treatment algorithms

EACS Guidelines Nov 2014

Treatment efficacy with TDF

• 102 patients (61% HBeAg+) with a median 5 years of follow-up

De Vries Suijs T, et al. Gastroenterol 2010

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

Cum

ulat

ive

prob

abili

ty H

BV-V

L <6

0 IU

/mL

N

0 12 24 36 48 60 72

Duration of TDF (months)

• 120 patients (63% HBeAg +) with a minimum of 1 year of TDF and a median 6 years (3 – 8) of follow-up

88%

Boyd, et al. Hepatology 2014

Role of Peg-IFN in TDF-treated patients

EMVIPEG: pilot study evaluating the addition of Peg-IFN to TDF in HIV-HBV patients 1

1 Miailhes P, et al. J Hepatol 2014

No benefit of adding Peg-IFN regarding antiHBe seroconversion or HBs loss rate

• MAGNITUDE: 5 to 10% of patients on TDF after > 3 years1,2

• PATTERNS: blips, persistent viremia, rebound2,3

• CAUSES: - suboptimal adherence: YES2,3

- suboptimal treatment: NO4 (maybe in pre-treated patients)3

- resistant strains: NO2,3,5

- failing immunological control? • IMPACT: - no Hbe or HBs loss in patients w/ persistent replication, no

clinical event6

• MANAGEMENT: - confliting results regarding addition of ETV7,8,9

- check adherence10

- stay on same therapy if regular decrease > 1 year10 - add ETV only long-term stagnation of HBV-DNA 10

- reconsider after 6 months10

Persistent HBV replication

1de Vriis Sluijt 2010. 2Boyd 2009. 3Matthews 2013. 4Matthews 2008. 5Childs, AIDS 2013. 6Boyd, Hepatology 2014. 7Luetkemeyer, JAIDS 2011. 8Ratcliffe, AIDS 2011. 9Mikulska, J Med Virol 2012. 10EACS/EASL Guidelines 2012 and 2013

• Check the imputability of TDF in alteration of renal Cl. (send to kidney specialist and biopsy)

• Decrease TDF dosage(1cp/2-3 days) • No place for ADV • Add probenecide ? • Switch for ETV if no previous exposure to 3TC?

Long term tolerance of TDF

80.00

90.00

100.00

110.00

120.00

MDRD

Cre

atinin

e Clea

ranc

e (mL

/min)

0 6 12 18 24 30 36Duration of treatment (months)

with TDF without TDFNRTI-based therapy

Figure 1: MDRD clearance over time

240 patients with a 3year-time follow-up, normal eGFR at baseline1: no difference with other NUC Available data on renal and bone impairment over time in HIV-infected patients on long-term use of TDF (> 6 years) TDF- associated tubular nephropathy very rarely described in HBV-infected patients2,3

1Lacombe K, EASL 2008. 2Si-Ahmed SN, Antiviral Res 2011. 3Gish RG, Clin Gastroenterol Hepatol 2012

MANAGEMENT:

Emergence of treatment and immune escape mutants

% of patients with incident mutations

TDF±LAM/FTC numerous

switchs Groups of mutations % (n) % (n) Alkyl phosphonate-associated pol-gene (n=49) (n=15)

6.1% 6.7% Immune-associated S-gene (n=73) (n=18)

1.4% 5.6% L-nucleoside-associated pol-gene/antiviral-associated S-gene

(n=64) (n=15) 9.4% 33.3%

Emergence of antiviral-associated S mutations conferring resistance to current NUCs and potential vaccine escape strains1

Lacombe K, Hepatology 2013

Prevention


Diagnosis

Treatment Hepatitis

Delta

Prevalence of HDV markers in HIV

Manesis EK. EASL Monothematic Conference Delta Hepatitis. Sept 2010. Istanbul

P(HDV/HIV-HBV) = x2 (P(HDV/HBV)

Soriano V. et al. AIDS 2011

Increased fibrosis in HDV-infected patients

0

2

4

6

8

10

12

OR = 1

HIV-HBV

OR = 1,76

OR = 7,73 OR = 8,54

HIV-HBV- HCV

HIV-HBV- HDV

HIV-HBV- HCV-HDV

Risk of liver fibrosis ≥ F3

Lacombe K, et al. AIDS 2007

Clinical outcomes IRR (95%CI)

Progression to death 2,23 (1,17-4,28)

Progression to liver related events

4,44 (1,46-13,55)

Progression to AIDS 1,60 (0,56-4,56)

Progression to AIDS or death 2,17 (1,22-3,87)

Predictors of clinical outcomes in HDV-infected patients, EUROSIDA

Soriano V, et al. AIDS 2011

Treatment options for HDV in HIV

Persistent HDV-DNA replication in all 17 patients (including those treated with Peg-IFN + TDF after Peg-IFN interruption

Sequential treatment with Peg-IFN ? (normalisation of transaminases, stabilization of liver fibrosis?)

Boyd A, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2013

Prevention

Future: Can we think of cure?


Diagnosis


HBs loss with current treatment Studies Duration of F/U Hbe loss HBs loss

Treatment experienced De Vriis Sluijt, 2010 (n=102) 5 years 46% 12%

Maylin, 2013 (n=143, Hbe+=67%) 3 years 43% 4%

Treatment naive Matthews, 2013 (n=47, Hbe+=57%) 2 years 48% 13%

HBs loss is low with NUCs, HBs seroconversion is even lower…

Maylin S. AIDS 2012

New therapeutic strategies Drugs targeting virus or host1

1Zoulim F, Expert Opin Emerg Drugs 2013. 2Zoulim F. Antivir Res 2012

New targets for « functional cure »2

Documents

Infection VHB: actualités + cas cliniques