Infermieristica lezione quarta

Guido Biasco IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA

Dipar.mento di Oncologia e Ematologia “Is.tuto L. e A. Seràgnoli”

2014

EPIDEMIOLOGIA: INCIDENZA

Europa, USA: neoplasia più frequente nel sesso femminile in tutte le fasce di età Incidenza annuale •  88.4/100.000 in Europa • 114/100.000 in Italia: netto gradiente Nord-Sud (Nord: 124.7 casi/100.000 abitanti; Centro: 100.1 casi/100.000 abitanti; Sud-Isole: 91.6 casi/100.000 abitanti)

Incidenza in continuo incremento 1. maggior numero di diagnosi precoci grazie alle campagne di screening mammografico 2. aumento della vita media della donna. I tassi d’incidenza aumentano in modo esponenziale con l’età fino ai 50-55 anni per poi arrestarsi e riprendere, in modo meno pronunciato, dopo i 60 anni.

EPIDEMIOLOGIA Neoplasia più frequente nel sesso femminile nei paesi occidentali (incidenza 5-10

volte maggiore rispetto ad Asia, Africa, America Latina)

AGE-STANDARDIZED INCIDENCE AND MORTALITY RATE

GLOBOCAN 2008 (IARC) Section of Cancer Information (8/2/2013

ITALIA EUROPA

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA (WHO 2012) TUMORI EPITELIALI •  Carcinoma microinvasivo

Carcinoma mammario infiltrante •  Carcinoma infiltrante di tipo non

specifico (NST)-70-80%- •  Carcinoma lobulare infiltrante (5-15%) •  Carcinoma tubulare •  Carcinoma cribriforme •  Carcinoma mucinoso •  Carcinoma con caratteristiche midollari •  Carcinoma con differenziazione apocrina •  Carcinoma infiltrante micropapillare •  Carcinoma apocrino •  Carcinoma con differenziazione ad anello con sigillo •  Carcinoma metaplastico di tipo non speciale Tipi rari •  Carcinoma con caratteristiche neuroendocrine •  Carcinoma secretorio •  Carcinoma papillare invasivo •  Carcinoma a cellule aciniche •  Carcinoma mucoepidermoidale •  Carcinoma polimorfo

•  Carcinoma oncocitico •  Carcinoma ricco in lipidi •  Carcinoma a cellule chiare ricche di glicogeno •  Carcinoma sebaceo •  Tumori tipo ghiandole salivari/annessi cutanei

Tumori epiteliali- mioepiteliali Precursori •  Carcinoma duttale in situ •  Neoplasia lobulare 1.  Carcinoma lobulare in situ ü  Carcinoma lobulare in situ classico ü  Carcinoma lobulare in situ pleomorfo 2.  Iperplasia lobulare atipica

Lesioni proliferative intraduttali* •  Iperplasia duttale usuale •  Lesioni con cellule a colonnna comprendenti

l’atipia epiteliale piatta •  Iperplasia duttale atipica

Lakhani S, Ellis IO, Schnitt SJ et al, editors. WHO classification of tumour of the breast, 4th edition. IARC: Lyon 2012.

SEGNI E SINTOMI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI:

MANIFESTAZIONI LOCALI

• Nodulo o Massa palpabile (60%) • Adesione ai piani sottostanti • Indurimento

• Massa o Dolore ascellare

• Secrezione dal capezzolo • Retrazione del capezzolo

• Edema o Eritema della cute • Retrazione della cute (25%)

STADIO I

T1N0M0

T1

T ≤ 2 cm

T1mic: = 0.1 cm

T1a: 0.1≤ T ≤0.5

T1b: 0.6 ≤ T ≤1.0

T1c: 1.1 ≤ T ≤2.0

STADIO IIA

T0N1M0 T1N1M0 T2N0M0

T2

2 ≤ T ≤ 5 cm T0

N1 Metastasi in linfonodi ascellari omolaterali mobili

STADIO IIB

T2N1M0 T3N0M0

2 ≤ T ≤ 5 cm

T2

T > 5 cm

T3

Metastasi in linfonodi ascellari omolaterali mobili N1

STADIO IIIA

T3N1M0

N2MO

T0 T1 T2 T3

T > 5 cm

T3

N2

N1 Metastasi in linfonodi ascellari omolaterali mobili

Metastasi in linfonodi ascellari omolaterali fissi o in linfonodi mammari interni omolaterali clinicamente rilevabili

STADIO IIIB

T4 ogniN M0

T4

T4a: parete toracica T4b: edema o ulcerazione della cute T4c: a +b T4d: carcinoma infiammatorio

STADIO IIIC

OgniT N3 M0 N3

N3a: linfonodi sottoclaveari ed ascellari N3b: linfonodi mammari interni ed ascellari N3c: linfonodi sottoclaveari

STADIO IV

OgniT OgniN M1

An5metaboli5 MECCANISMO D’AZIONE:

Esercitano la loro azione in virtù di una analogia struEurale con metaboli. normali, ai quali si sos.tuiscono inibendo reazioni chiave nella biosintesi dei nucleo.di purinici e pirimidinici

Le reazioni di sintesi delle purine e delle pirimidine comportano trasferimento di unità monocarboniose tramite il tetraidrofolato, che deriva dall’acido folico grazie all’azione della DiidrofolatoriduEasi (DHFR)

Gli analoghi dell’Acido Folico (ad es. Metotrexate) inibiscono compe..vamente la DHFR provocando una deplezione di fola. ridoQ aQvi

Gli analoghi delle purine e delle pirimidine diffondono nelle cellule e vengono incorpora. nei filamen. di DNA, esplicando la loro azione citotossica

Gli An.metaboli. sono fase-‐specifici (fase S)

An.bio.ci An.tumorali Adriamicina-‐Epirubicina

Sono tuQ prodoQ naturali del metabolismo microbico. In natura rappresentano un meccanismo di difesa u.lizzato dagli organismi per interferire con la crescita e la proliferazione di altre forme di vita compe..ve

Questa proprietà ha suggerito l’impiego degli an.bio.ci come agen. an.tumorali capaci di inibire seleQvamente la crescita delle cellule neoplas.che

MECCANISMO D’AZIONE:

Grazie alla loro struEura planare s’intercalano tra due coppie di basi consecu.ve nel DNA, preferenzialmente nelle regioni ricche di coppie GC. La conseguente alterazione della doppia elica di DNA impedisce l’azione delle polimerasi

Sono fase-‐aspecifici, ma con efficacia maggiore in fase S

Agen. An.microtubuli Taxolo-‐Taxotere

MECCANISMO D’AZIONE:

Esplicano la loro funzione legandosi ai filamen. di microtubulina, impedendo la formazione di un fuso mito.co funzionale (alcaloidi della vinca) oppure stabilizzando il fuso mito.co stesso, causando un blocco della mitosi e impedendo il passaggio della cellula alle successive fasi di divisione (taxani)

Gli agen. an.microtubuli sono fase-‐specifici (fase M)

Taxus brevifolia

TERAPIA ORMONALE

•  TAMOXIFENE •  INIBITORI DELLA AROMATASI •  LH-‐RH ANALOGHI

TERAPIA ORMONALE

TRASTUZUMAB

I quaKro ReceKori EGFR •  ErbB-‐1 (EGFR, HER-‐1) •  ErbB-‐2 (HER-‐2/neu) •  ErbB-‐3 (HER-‐3) •  ErbB-‐4 (HER-‐4)

Non è noto il preciso meccanismo d’azione Determina down-‐regula.on del receEore HER2 e ne inibisce la

fosforilazione e/o la capacità di trasduzione dei segnali

An.corpo Monoclonare ricombinante umanizzato direEo contro il dominio extracellulare di

HER-‐2

U.lizzato in sequenza o in concomitanza a chemioterapia adiuvante in pz HER-‐2 posi.ve.

(IHC 3+ o FISH amplifica.)

TRASTUZUMAB

TRASTUZUMAB

• Modalità di somministrazione: settimanale alla dose di 2 mg/Kg dopo una dose carico di 4 mg/Kg. Possibile somministrazione trisettimanale alle dose di 6 mg/Kg dopo dose carico di 8 mg/Kgà non studi randomizzati di confronto tra le due modalità • In monoterapia come mantenimento dopo chemioterapia associata a trastuzumab o senza chemioterapia in presenza di comorbidità • In combinazione con agenti chemioterapici si ottengono risposte obiettive nel 50-70% dei casi e tempi mediani a progressione nell’ordine dei 9-12 mesi. Le combinazioni più utilizzate sono: - Paclitaxel trisettimanale - Docetaxel trisettimanale - Paclitaxel settimanale - Vinorelbina - Capecitabina - Doxorubicina liposomiale - Derivati del platino (CDDP o CBDDP) • Combinazioni a tre farmaci: disponibili i risultati di tre studi randomizzati che hanno valutato l’aggiunta di un secondo farmaco al docetaxel (CBDDP o capecitabina) o al paclitaxel (CBDDP) in associazione al trastuzumabà in caso di utilizzo di docetaxel o paclitaxel settimanale, l’aggiunta di un secondo chemioterapico non comporta vantaggi in outcome clinico che compensino l’aumentato carico di tossicità; qualora la scelta ricada sul paclitaxel trisettimanale, l’aggiunta del carboplatino può essere presa in considerazione. In ogni caso mancano raccomandazioni specifiche • Combinazione con agenti ormonali: in uno studio randomizzato di fase III valutata la combinazione di trastuzumab e anastrozolo con un miglioramento notevole della SLP, del TTP e delle risposte obiettive senza differenze significative nella SG. Questo trattamento può essere riservato a: pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario RO+ ed HER2+ con andamento indolente o a pazienti con controindicazioni alla CT • Durata: teoricamente il trattamento con trastuzumab andrebbe sospeso alla progressione della malattia ma dati recenti sembrano indicare l’utilità di continuarlo in associazione con altri agenti chemioterapici almeno in pazienti selezionate in base alla precedente risposta al trattamento

Riou et al, Int J Cancer 2001; 95: 266-‐270

TRASTUZUMAB

PERTUZUMAB •  Anticorpo monoclonale che, legandosi ad un epitopo differente da quello riconosciuto dal trastuzumab sulla porzione

extracellulare di HER2, ne inibisce la dimerizzazione con altri membri dell’EGFR family. •  STUDIO CLEOPATRA: recentemente pubblicato, ha valutato l’aggiunta alla combinazione di docetaxel e trastuzumab

dell’anticorpo monoclonale pertuzumab. In questo studio l’aggiunta al docetaxel dei due anticorpi comporta un incremento delle risposte obiettive, del PFS (18,5 mesi vs 12,4 mesi; HR=0,62; 95%) e della SG (anche se all’analisi ad interim questo dato non ha raggiunto la specificità) con un modesto peggioramento degli effetti collaterali (diarrea e neutropenia febbrile)

LAPATINIB •  Piccola molecola che inibisce in maniera reversibile l’attività tirosin-chinasi dell’EGFR e dell’HER2 •  Somministrazione per os; in uno studio di fase II condotto su 138 pazienti con tumore HER2+ non pretrattate con

chemioterapia e con trastuzumab, ha determinato il 24% di risposte obiettive, con un tempo mediano alla progressione di circa 8 settimane

•  Ha dimostrato una certa efficacia da solo o in combinazione con la CT in pazienti metastatiche in progressione dopo trattamento con trastuzumab

•  Attuale registrazione in Italia: 1) in associazione a capecitabina nel carcinoma mammario metastatico HER2+ in progressione dopo trattamento includente antracicline e taxani ed una terapia con Trastuzumab per malattia metastatica.; 2) in associazione con un inibitore dell’aromatasi in pazienti in post-menopausa con malattia metastatica HER2+ e RE+ per le quali al momento non è indicata la chemioterapia

•  Con Lapatinib + Capecitabina è stata osservata una riduzione di prima progressione a livello cerebrale. •  Dai risultati di studi randomizzati di fase III si sa che: 1)  La terapia di combinazione trastuzumab + lapatinib sembra migliorare significativamente la SLP (11,1 vs 8,1

settimane; HR=0,74) e la SG (vantaggio mediano di 4,5 mesi) con una bassa incidenza di eventi cardiaci sintomatici ed asintomatici

2)  Nei tumori RO+, in associazione a letrozolo, migliora la SLP, la percentuale di risposte obiettive e comporta un beneficio clinico rispetto al solo letrozolo

METASTASI OSSEE Bifosfonati • Indicazioni: - Presenza di lesioni osteolitiche o miste - Le lesioni diagnosticate con la sola scintigrafia ossea non sono eleggibili per tale trattamento. E’ necessaria conferma con TAC oppure RMN oppure radiografia standard - Ipercalcemia • Il beneficio dei bifosfonati si concretizza nella riduzione degli eventi scheletrici, ovvero nel controllo del dolore osseo, nella riduzione del rischio di frattura patologica, nella riduzione dell’utilizzo della radioterapia a scopo antalgico e infine nella riduzione della necessità di interventi locali quali la decompressione spinale

• Effetti collaterali comuni sono: - Danno renale - Osteonecrosi della mascella/mandibola - Frattura delle ossa lunghe (incidenza abbastanza bassa) - Aumentato rischio di fibrillazione atriale (riscontro recente)

CARCINOMA DELLA MAMMELLA

• OPERABILE

• NON OPERABILE

EPIDEMIOLOGIA: SOPRAVVIVENZA E STORIA NATURALE

CARCINOMA DELLA MAMMELLA AVANZATO

STADIAZIONE

III A (T3N1-2,M0), III B (T4, N1-2, M0), III C (ogni T, N3, M0)

(Tecnicamente non resecabili)

IV (ogni T, ogni

N, M1)

TNM AJCC 2010

Localmente avanzato Metasta5co

MALATTIA METASTATICA - Circa il 30% delle pazienti N- ed il 70% di quelle N+ presenta a 10 anni una ripresa di malattia - Rischio differente in base al sottotipo biologico: luminal B > basal like (triplo negativi) > HER2 positivi > luminal A - Diversa preferenza per la sede di recidivaàmaggior rischio di metastasi ossee nelle neoplasie ormonosensibili, maggior rischio di recidiva cerebrale nei tumori basal-like/triplo negativi ed in quelli HER-2 positivi - Dopo aver documentato una ripresa della malattia è opportuno eseguire una ristadiazione: esame obiettivo, esami ematochimici, Rx torace, ecografia addome, scintigrafia ossea. TC, RMN e PET nei casi dubbi - Importanza della biopsia della lesione metastatica (variazioni di circa il 30% per lo stato recettoriale ormonale e di circa il 6% per lo stato di HER-2) in base a: 1) storia naturale della malattia e intervallo tra diagnosi iniziale e diagnosi di malattia metastatica 2) assetto biologico del tumore primitivo 3) trattamenti effettuati e sensibilità ad essi 4) sede e facilità di accesso alla lesione metastatica 5) condizioni generali della paziente Obiettivi generali del trattamento: - Prolungare la sopravvivenza - Ridurre o ritardare la comparsa dei sintomi - Migliorare la qualità della vita - Ottenere la guarigione (in casi selezionati)

Obiettivi generali del trattamento Prolungare la sopravvivenza Ridurre o ritardare la comparsa dei sintomi Migliorare la qualità della vita Ottenere la guarigione (in casi selezionati)

•  Nei tumori ormonosensibili, l’ormonoterapia fornisce sopravvivenza

simili a quelle ottenute con chemioterapia e deve quindi essere considerata di prima scelta in assenza di malattia fortemente aggressiva. Prima di abbandonare l’OT , dovrebbero essere eseguite almeno 3 linee di trattamento, nel caso in cui siano documentati segni di attività con le linee precedenti

•  In tumori tripli negativi la chemioterapia è al momento l’unica opzione di trattamento

•  Nei tumori HER-2 +, il trattamento con agenti anti-HER2 deve essere considerato di prima scelta per lo più in associazione a chemioterapia. Nei casi di coespressione dei recettori ormonali, la combinazione di agente anti-HER2 con IA, in post-menopausa, può essere considerata un’opzione terapeutica nei casi di malattia non aggressiva e in donne anziane

TERAPIA SISTEMICA: CONSIDERAZIONI GENERALI

CHEMIOTERAPIA -nella fase avanzata-

Malattia indolente: 1)  Lungo intervallo libero da malattia (> 2 anni) 2)  Precedente risposta ad OT per la malattia metastatica

RE+ 3)  Età > 35 anni 4)  Metastasi ossee e/o ai tessuti molli 5)  Numero limitato di lesioni metastatiche Malattia aggressiva: 1)  Breve intervallo libero da malattia (< 2 anni) 2)  Non risposta ad OT per la malattia metastatica 3)  Età < 35 anni 4)  Metastasi viscerali 5)  Presenza di numerose lesioni -  Fattori predittivi per valutare la risposta al

t ra t tamento chemio/ormonoterapico: s ta to recettoriale, HER2 e, quando disponibile, Ki67

-  Il trattamento della malattia metastatica è essenzialmente palliativo seppure alcune pazienti (2-3%) soprattutto nel caso di recidiva unica con lungo intervallo libero, possano presentare lunghe sopravvivenze

CLINICA BIOLOGIA

Estensione della malaQa Stato di ER

Sede di malaQa (viscerali vs non viscerali, lesioni ad alto rischio di vita)

Stato di PgR

Intervallo libero Stato di HER-‐2

Preceden. traEamen. adiuvan. e/o per la malaQa metasta.ca

Ki67

Comorbidità e performance status

Richieste e preferenze della paziente

MALATTIA INDOLENTE E MALATTIA AGGRESSIVA

•  Il suo utilizzo come prima opzione deve essere considerato: -  In presenza di una malattia con recettori ormonali negativi -  In caso di malattia aggressiva (intervallo libero da malattia breve, metastasi viscerali multiple o life

threatening •  Nei tumori con sovraepressione di HER2, la chemioterapia deve essere combinata con Trastuzumab •  In tumori HER2 negativi, considerare l’associazione con farmaci anti-angiogenetici sebbene evidenze

disponibili non univoche (vedi oltre) •  Nella scelta del trattamento considerare i farmaci utilizzati in adiuvante e l’intervallo libero da malattia (se [ ]

> 12 mesi à rechallenge con lo stesso farmaco, se [ ] < 12 mesià considerare farmaci alternativi) •  Durata del trattamento: non adeguatamente definita. Una recente metanalisi di 11 studi randomizzati ha

evidenziato che il trattamento più prolungato si associa ad un vantaggio in tempo a progressione (HR= 0,64) con un miglioramento marginale della sopravvivenza (HR=0,91). È “giusta” quando si ottiene una stabilizzazione della malattia (poi passare a terapie meno tossiche come OT (se RE+) o Trastuzumab (se HER-2 positività)

•  Non vi sono evidenze solide sul reale beneficio sulla sopravvivenza della prosecuzione della CT per oltre 3-4 linee sebbene tale pratica sia frequente. Il fallimento di 3 linee senza evidenza di risposta clinica dovrebbe indurre a considerare l’avvio di una best supportive care

•  Terapia sequenziale o di combinazione?:

RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA (1)

Regime di combinazione (aumenta significa.vamente la percentuale di risposte

obieQve e il TTP): 1) malaQa aggressiva;

2) rapida riduzione della massa tumorale

Terapia sequenziale 1) malaQa indolente;

2) pazien. anziane (> 70 anni); 3) pazien. con riserva

midollare ridoEa 3) PS ridoEo e comorbidità; 4) metastasi mul.ple e/o pregressa RT per limitare gli

effeQ collaterali

EPIDEMIOLOGIA: SOPRAVVIVENZA E STORIA NATURALE

operabili operabili

TERAPIA ADIUVANTE

DOPO LA CHIRURGIA LA TERAPIA SISTEMICA RIDUCE IN MODO SIGNIFICATIVO IL RISCHIO

DI RECIDIVA E DI MORTE

Early Breast Cancer Trialists' Collabora3ve Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-‐year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005,14-‐20;365:1687-‐717

CLASSI DI RISCHIO

• Rischio basso: • N negativo e tutte le seguenti condizioni: pT ≤ 2 cm e G1 e assenza di invasione vascolare peritumorale estesa e espressione di ER e/o PgR e mancata overespressione o amplificazione di HER2 e età > o = 35 anni •  Rischio intermedio: • N negativo e almeno una delle seguenti condizioni: pT > 2 cm o G2-3 o presenza di invasione vascolare peritumorale o mancata espressione di ER e/o PgR o presenza di overespressione o amplificazione di HER 2 età < 35 anni • N positivo (1-3 linfonodi coinvolti) e espressione di Er e/o PgR e mancata overespressione o amplificazione HER2 •  Rischio alto: • N positivo (1-3 linfonodi coinvolti) e mancata espressione di ER e PgR presenza di overespressione o amplificazione di HER 2 • N positivo (4 o più linfonodi coinvolti)

CLASSI DI RISCHIO


TERAPIA ORMONALE ± RADIOTERAPIA

CLASSI DI RISCHIO


CHEMIOTERAPIA ± TERAPIA ORMONALE ± RADIOTERAPIA

CHEMIOTERAPIA ± TERAPIA ORMONALE ± RADIOTERAPIA

EBCTCG MATA-ANALYSIS •  Ad un f.u. di 15 anni, Tamoxifen per 5 anni determina una riduzione assoluta del

rischio di recidive dell’11.8% e di morte del 9.2%.

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 2005;365:1687-1717.

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE

•  Indicata per le pazienti con tumori ormonoresponsivi (ER e/o PGR >1%) •  Tumori microinvasivi (pT1mic, componente infiltrante≤1mm): l’eventuale prescrizione

di HT deve basarsi sulla determinazione dei recettori ormonali sulla componente invasiva

Early Breast Cancer Trialists' Collabora3ve Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-‐year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005,14-‐20;365:1687-‐717

TAMOXIFENE e CHEMIOTERAPIA

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