Infiammazione cronicaInfiammazione di lunga durata (settimane o mesi) in cui l’infiammazione attiva, la distruzione tissutale e i tentativi di riparazione procedono simultaneamente

L’infiammazione cronica si instaura in corso di

Infezioni persistenti: micobatterio tubercolare, treponema pallido (microrganismi dotati di bassa tossicità che provocano una ipersensibilità ritardata)

Esposizione prolungata ad agenti esogeni ed endogeni potenzialmente tossici (silice, aterosclerosi, ecc)

Autoimmunità

I. acuta I. cronica

Risoluzione Guarigione

Agente lesivoInfezioni persistenti

Patologie autoimmuni

Ascessualizzazione

Mancata eliminazioneEliminazione

Riparazione

Cicatrizzazione

Condizioni che ostacolano l’efficace rimozione dell’agente lesivo

•Persistenza di materiale necrotico o purulento

•Difetti immunologici che compromettono la capacità di fagocitosi o di uccisione (deficit di fattori complementari, mancata produzione di specie reattive dell’ossigeno)

•Corpi estranei non degradabili (silicosi, gotta)

L’infiammazione cronica è mediata sia da

meccanismi immunologici che non

immunologici e spesso si osserva in

associazione a risposte riparative come il

tessuto di granulazione e la fibrosi.

Infiammazione granulomatosa

Forma in cui l’agente lesivo non causa danno esteso ma agisce in modo localizzato sotto forma di nodulo circoscritto chiamato granuloma

Granulomi immunologici

•Micobatterio tubercolare, micobatterio leprae, treponema pallido, micro-organismi gram-, ecc.

•Metalli pesanti: zirconio, berillio

•Eziologia ignota: berilliosi

Granulomi non immunologici

•Da composti tossici: silice, talco, asbesto

•Da attivazione complementare

•Da corpi estranei

Granuloma non immunologico

Al centro del granuloma è presente il corpo estraneo, sono di norma assenti infiltrati di natura linfocitaria , il corpo estraneo è circondato da macrofagi e al margine del granuloma è presente una reazione fibrosa. Se il corpo estraneo è di grosse dimensioni si possono osservare cellule giganti derivanti dalla fusione di macrofagi

Le cellule hanno spiccata attività fagocitica e scarsa attività secretoria

Granuloma immunologico

Solitamente causato da agenti infettivi a bassa virulenza. E’ caratterizzata dalla presenza di un cospicuo infiltrato linfocitario.

I macrofagi infiltranti possiedono una ridotta attività fagocitica ma una cospicua attività secretoria (che attirano i linfociti T). La fusione di queste cellule con nucleo che si dispone perifericamente (a ferro di cavallo) da luogo alle cellule di Langhans.

L’infiammazione cronica è caratterizzata da

infiltrazione di cellule mononucleate (macrofagi,

linfociti e plasmacellule)

Distruzione tessutale

Tentativo di guarigione per sostituzione del

tessuto danneggiato, con tessuto connettivo,

realizzato attraverso la proliferazione di piccoli

vasi sanguigni (angiogenesi) e, soprattutto con

fibrosi

Cellule coinvolte nell’infiammazione cronica:

Monociti/macrofagi

Plasmacellule

Linfociti T e B

Fibroblasti

Il macrofago è il protagonista principale dell’infiammazione cronica

Molecole di adesione

Mediatori chimici

I macrofagi attivati sono di maggiori dimensioni, hanno un aumento di enzimi lisosomiali e un maggior attitudine del macrofago alla fagocitosi e all’uccisione dei microrganismi ingeriti. I segnali di attivazione comprendono citochine secrete dai linfociti T sensibilizzati

Monociti/macrofagi:morfologia e funzione

Stimoli per l’attivazione dei macrofagi

I macrofagi attivati secernono un notevole numero di prodotti biologicamente attivi che, se non controllati, causano danno tissutale e fibrosi

Tre meccanismi per l’accumulo dei macrofagi

Il meccanismo più importante è il continuo reclutamento dal circolo causato dalla costante espressione (MCP-1) di molecole di adesione e di fattori chemiotattici

Interazione macrofago-linfocita

Ligands for Pattern Recognition Receptors

Ligand (PAMPs) Scavenger receptor (SR)

Toll-like Receptor (TLR)

LPS SR-A TLR2, TLR4

Lipoteichoic acid SR-A TLR2, TLR4

Acetyl-LDL SR-A, MARCO, SR-EC ?

Oxidized LDL SR-A, CD36, SR-PSOX, LOX-1 ?

HSP60 ? TLR2, TLR4

Bacterial CpG DNA ? TLR9

IL MACROFAGO ATTIVATO CON LPS PRODUCE IL MACROFAGO ATTIVATO CON LPS PRODUCE MOLECOLE INFIAMMATORIE RESPONSABILI DI MOLECOLE INFIAMMATORIE RESPONSABILI DI

UNA RISPOSTA LOCALE E SISTEMICAUNA RISPOSTA LOCALE E SISTEMICA

Il macrofago attivato che ha fagocitato il micororganismo lo neutralizza e demolisce grazie alla produzione di radicali liberi e alla presenza di un possente apparato enzimatico

PRODOTTI RILASCIATI DAI MACROFAGI

EnzimiProteasi neutreElastasiCollagenasiAttivatore del plasminogenoIdrolasi acideFosfatasiLipasiProteine plasmaticheComponenti del complemento (ad es. C1-C5, properdina)Fattori della coagulazione (ad es. fattori V, VIII, fattore tessutale)Metaboliti reattivi dell'ossigenoEicosanoidiCitochine, chemochine (IL-1, TNF, IL-B)Fattori di crescita (PDGF, EGF, FGF, TGF-fl)Ossido di azoto

Linfociti: morfologia e funzione

Plasmacellule: morfologia e funzione

Fibroblasti:morfologia e funzioni

Infiammazione granulomatosa

Processo infiammatorio cronico in cui la cellula predominante è il macrofago attivato, che assume un aspetto simile a una cellula epiteliale.

Un granuloma è un’area circoscritta di infiammazione granulomatosa. Esso è formato da una raccolta microscopica di macrofagi dall’aspetto epitelioide, circondata da leucociti, soprattutto linfociti, in qualche caso plasmacellule

Granulomi da corpo estraneo: si formano in presenza di materiale estraneo relativamente inerte (talco)

Granulomi di tipo immunologico

Infiammazioni di tipo granulomatoso

Tubercolosi (Mycobacterium tuberculosis)Tubercolo non caseoso (prototipo di granuloma), focus di cellule epitelioidi, circondato da fibroblasti, linfociti, istiociti, talvolta cellule giganti tipo LanghansTubercolo con necrosi caseosa, presenza di detriti granulariamorfi centrali, perdita di ogni dettaglio cellulare; presenza di bacilli acido resistenti

Lebbra (Mycobacterium leprae): Presenza di bacilli acido-resistenti nei macrofagi; granulomi a cellule epiteliodi

Sifilide (Treponema pallidum) Gomma: lesione microscopica o macroscopica, con palizzate di istiociti; infiltrato di plasmacellule; le cellule al centro sono necrotiche, non viene perduta l'architettura cellulare

Malattia da graffio di gatto (Bacilli Gram-negativi) Granuloma stellato o circolare contenente detriti granulari centrali e neutrofili; rare le cellule giganti

Tipico granuloma turbecolare con un’area centrale di necrosi, cellule epitelioidi,cellule giganti e linfociti

Meccanismo di formazione di un granuloma

Un infiammazione cronica diffusa di bassa intensità (low grade) è ritenuta responsabile di alcune patologie degenerative croniche.

Si ritiene che l’obesità possa determinare una condizione di infiammazione di bassa intensità.

L’aterosclerosi è una patologia la cui componente infiammatoria è ormai largamente riconosciuta

Macrofagi

Scavanger receptor

Citochine(IL-6, TNFα, IL-1β)

ox-ox-LDLLDL

Foam Cell

Citochine(IL-6, TNFα, IL-1β)

Fattore tessutale

Fattori di crescita

Metalloproteasi

Linfociti(IFNγ)

monocita

E-selectine VCAM-1 ICAM-1 MCP-1

LDLLDL

LDLLDL

integrine

Trombosi (ictus e infarto del miocardio)

VCAM-1 ENDOTELIO

INTIMA

Esempio di infiammazione cronica:Esempio di infiammazione cronica: ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI