INFIAMMAZIONE

Risposta protettiva che ha lo scopo di eliminare sia la causa iniziale del danno cellulare (es. microbi, tossine etc), sia i ( )detriti cellulari e le cellule necrotiche che compaiono a seguito del danno stessocompaiono a seguito del danno stesso.

INFIAMMAZIONE

L’infiammazione è strettamente connessa con i processi riparativi!L’infiammazione diluisce, isola o distruggeL infiammazione diluisce, isola o distrugge l’agente di malattia e pone le basi per la riparazione del tessutoriparazione del tessuto.

INFIAMMAZIONE e PATOLOGIA

La reazione infiammatoria può essere “controproducente” … vedi reazioni allergiche/anafilattiche e infiammazioni gcroniche.

INFIAMMAZIONE

ACUTA: dura da pochi minuti ad alcuni giorni, prevalgono i fenomeni essudativi e l’accumulo di neutrofiliCRONICA: linfociti, macrofagi, distruzione e riparazione dei tessuti proliferazionee riparazione dei tessuti, proliferazione vascolare e fibrosi.

Infiammazione

Segni cardinali della flogosi:

C lo Calor

o Rubor C lo Rubor

o TumorCelso

o DolorFunctio laesa (Virchow)Functio laesa (Virchow)

INFIAMMAZIONE ACUTA

Risposta IMMEDIATA ad un evento lesivo.Punto cruciale = arrivo dei leucociti nel sito interessato dove possono eliminare i “patogeni” e/o i tessuti degradati. I leucociti stessi elaborano tutta una serie eucoc t stess e abo a o tutta u a se edi sostanze che prolungano l’infiammazione (ROS, enzimi) e chel infiammazione (ROS, enzimi) e che possono amplificare il danno.

INFIAMMAZIONE ACUTA

Componenti essenziali:1. Vasodilatazione (rubor, calor)2 Aumento della permeabilità vasale2. Aumento della permeabilità vasale

(tumor)3. Diapedesi leucocitaria

INFIAMMAZIONE ACUTA

Avviene dopo una breve, transitoria e poco significativa vasocostrizione.Successivamente, aumenta laSuccessivamente, aumenta la permeabilità vasale, si forma l’edema(essudato) con conseguente aumento(essudato), con conseguente aumento della “viscosità” ematica ( t i i i ti(emoconcentrazione o inspissatio sanguinis).

INFIAMMAZIONE ACUTA

L’alterazione del flusso ematico facilita la MARGINAZIONE d i l itiMARGINAZIONE dei leucociti.

INFIAMMAZIONE ACUTA – aumentoINFIAMMAZIONE ACUTA aumento della permeabilità vascolare

Inizialmente > pressione idrostatica ( asodilata ione) forma ione di tras dato(vasodilatazione) – formazione di trasudatoIn un secondo momento > permeabilità vasale –edema infiammatorio (essudato)

Contrazione cellule endotelialiRetrazione giunzionaleDanno endoteliale direttoDanno endoteliale indotto dai leucociti> transcitosi

Essudazione “CELLULARE”

Alterazione del flusso ematico – rollingSELECTINE (e, p, l)L’espressione delle selectine sulle celluleL espressione delle selectine sulle cellule endoteliali viene “indotta” da mediatori hi i i d ll fl i (IL 1 TNF l h )chimici della flogosi (IL-1, TNF-alpha)

Essudazione “CELLULARE”

“ADESIONE” mediata dalle INTEGRINEICAM – CD18 (BLAD)VCAM – VLA4

Essudazione “CELLULARE”

DIAPEDESIDIAPEDESICD31 (PECAM)( )

CHEMIOTASSI

PRODOTTI BATTERICI (LPS)COMPLEMENTO (C5a)IL 8IL-8

>Ca++

Contrazione

ATTIVAZIONE

DEGRANULAZIONE E SECREZIONE DEGLI ENZIMI LISOSOMIALIBURST OSSIDATIVOBURST OSSIDATIVOMODULAZIONE MOLECOLE DI ADESIONE tADESIONE etc

AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ VASALE PERMEABILITA VASALE -

MECCANISMI

Marginazione, adesione e diapedesi dei leucocitie diapedesi dei leucociti

Marginazione adesione Marginazione, adesione e diapedesi dei p

leucociti

FAGOCITOSI

La fagocitosi ed il rilascio degli enzimi lisosomiali rappresentano due dei principali vantaggi dell’accumulo di p p ggleucociti nel sito flogistico;La fagocitosi si compone di diverse fasiLa fagocitosi si compone di diverse fasi…

FAGOCITOSI

1. Riconoscimento della particella da eliminare (spesso facilitato dalle opsonine)p )

2. “Inclusione” (endocitosi) della particella stessastessa

3. Distruzione del materiale “ingerito”

FAGOCITOSI

Formazione del FAGOLISOSOMAUltima tappa = distruzione e degradazione delladegradazione della Microrganismi – inattivazione in gran parte d d ll i ttiad opera delle specie reattive

dell’ossigeno

FAGOCITOSI

2O2 + NADPH 2O2.- + NADP+ + H+

NADPH ossidasi

FAGOCITOSILo ione superossido viene convertito “spontaneamente” in perossido di idrogeno spo ta ea e te pe oss do d d oge o(H2O2)Le quantità prodotte di H2O2 sonoLe quantità prodotte di H2O2 sono insufficienti alla distruzione della gran parte dei batteridei batteri…Mieloperossidasi Lisosomiale – in presenza di elementi quali il cloro converte ildi elementi, quali il cloro, converte il perossido di idrogeno in HOCl., potente ossidante e antimicrobicoossidante e antimicrobico…

FAGOCITOSI

…fortunatamente l’esplosione viene innescata solo dopo la formazione del fagolisosoma!!!gIl perossido di idrogeno viene successivamente inattivato ad opera dellasuccessivamente inattivato ad opera della catalasi(*St. aureus), mentre i

i i i i tti ti d d timicrorganismi inattivati vengono degradati dall’azione delle idrolasi acide lisosomiali.

FAGOCITOSI

Importante: anche in assenza di un burst respiratorio i le cociti sono com nq e in gradorespiratorio, i leucociti sono comunque in grado di distruggere batteri ed altri microrganismi.

P t i b tt i id i bili t (BPI)Proteina battericida iper-permeabilizzante (BPI)LisozimaLattoferrinaDefensine (peptidi che formano dei pori nella

b d i i i i)membrana dei microrganismi)

Il Danno Indotto dai Leucociti

Rilascio degli enzimi lisosomiali anche nello spazio extracellulare

Degranulazione prematurag pFagocitosi “frustrata” (>>>dimensioni)Sostanze membrano liticheSostanze membrano-litiche

Produzione ROS e metaboliti AA > danno endoteliale (flogosi croniche!!!)

Deficit della Funzione Leucocitaria

Difetti di adesione (HLAD; BLAD);Difetti chemiotassi (sindrome di Chediak-Higashi)Higashi)Difetti attività microbicida (es. burst

id ti )ossidativo)

In sintesi…

L’infiammazione acuta è caratterizzata da un aumento del flusso ematico per vasodilatazione delle arteriole e dei capillari (calor, rubor);L’aumento della permeabilità vasaleL aumento della permeabilità vasale determina la formazione di essudato ( d t ) i di t i(edema = tumor) ricco di proteine;

In sintesi…

I leucociti aderiscono all’endotelio e, per diapedesi, migrano nei tessuti sotto lo stimolo degli agenti chemiotattici;g gFagocitosi con rilascio di metaboliti tossici e proteasi potenzialmente in grado die proteasi, potenzialmente in grado di danneggiare i tessuti (dolor, functio l )lesa).