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Inflamación sistémica en fracaso hepático agudo sobre crónico: implicaciones terapéuticas Rosa Martín Mateos Madrid, 21 Febrero 2018

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Inflamación  sistémica  en  fracaso  hepático  agudo  sobre  crónico:  implicaciones  terapéuticas

Rosa  Martín  MateosMadrid,  21  Febrero  2018

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Caso  clínico:-­‐Varón  45  años-­‐Bebedor  de  5  cervezas  al  día  y  6-­‐8  combinados   a  la  semana  desde  hace  más  de  5  años

-­‐Acude  a  urgencias  por  MEG  e  ictericia  de  1  semana  de  evolución.  

-­‐Analítica: Bilirrubina 9  (directa  4)  mg/dl

GOT   120  U/L

GPT 63  U/L

GGT 560  U/L

Cr 2  mg/dl

INR 2.8

Albúmina 1.6  g/dL

Leucocitos 14.000  /mm3

PMN 89%

-­‐Ecografía:  Esteatosis  III,  hepatomegalia.  Porta  permeable.  No  LOEs.  Ascitis  leve  

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Caso  clínico:

Anamnesis  dirigida:-­‐Aumento  del  consumo  enólico  en  los  días  previos  al  inicio  del  cuadro-­‐Niega  fiebre  o  clínica  infecciosa  -­‐No  datos  de  hemorragia  digestiva

Exploración  física:              TA  110/70          FC  104  lpm        Tª  37.0  ºC-­‐Consciente  y  orientado  x3.  Flapping   -­‐ Bradipsiquia/bradilalia-­‐A.  cardiaca  y  pulmonar  sin  alteraciones-­‐Abdomen:  Hepatomegalia,   resto  normal

Pruebas  complementarias:Radiografía  de  tórax,  HCx2,  urocultivo,   líquido  ascítico

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Caso  clínico:

Singal  A,  Bataller  R,  Ahn  J,  Kamath  P  and  Shah  V.  AMJ  2018  

Diagnóstico  de  sospecha:  Hepatitis  aguda  alcohólica

Gravedad! Maddrey:  34  MELD:    33  Maddrey  ≥  32MELD  >  20   HA  grave    ~  20-­‐50%  mortalidad

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1.  Descompensación  aguda

2.  Pacientes  con  una  enfermedad    hepática  crónica previa

3.  Fallo/s orgánico/s

4.  Elevada  mortalidad a  corto  plazo  

Fallo  hepático  agudo  sobre  crónico

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Jalan  R et  al.  Journal of  Hepatol 2014

CLIF-­‐C  ACLF  (Acute-­‐on-­‐Chronic Liver Failure)  score

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https://www.clifresearch.com/ToolsCalculators.aspx

Moreau  R,  Jalan  R,  Gines  P,  et  al.  Gastroenterology  2013

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Alta

Prednisolona 40  mg  

Lille  score  ≤0.45

ACLF-­‐Grade  I

No  ACLF

Evolución:

Semana  1 Semana  2 Semana  3

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-­‐Terapias  futuras

-­‐Conclusiones

-­‐Caso  clínico

-­‐Mecanismos  de  inflamación  sistémica  en  ACLF

-­‐Implicaciones  clínicas  

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INFLAMACIÓN  SISTÉMICA:  Activación  inmune  y  liberación  masiva  de  citoquinas

Liberación  masiva  de  mediadores   inflamatorios

SIRS

HMGB1TNF-­‐⍺IL-­‐1βIL-­‐6

Activación  del  Sistema  Inmune

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INFLAMACIÓN  SISTÉMICA:  ASOCIADA  A  PATÓGENOS  O  ESTÉRIL

Clària  J,  Arroyo  V,  Moreau  R. J  Imnunol    2016

-­‐ PAMPs:Pathogen-­‐Associated  Molecular  Patterns(LPS,  peptidoglucanos,   ác.  nucleicos…)

-­‐DAMPs:Damage-­‐Associated  Molecular  Patterns

-­‐PRRs:Pattern  Recognition  Receptors(TLRs,  NOD-­‐like receptors..)

Kubes P.    and  Mehal W.  Gastroenterology 2012

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ACLF  se  caracteriza  por  una  respuesta  inflamatoria  sistémica  excesiva

Moreau  R  et  al.  Gastroenterology  2013 Arroyo  V  et  al.  J  Hepatol 2014

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La  adición  de  parámetros  de  inflamación  sistémica  mejora  la  estimación  pronóstica en  pacientes  con  ACLF

Jalan  R et  al.  Journal of  Hepatol 2014

CLIF-­‐C  ACLF  (Acute-­‐on-­‐Chronic Liver Failure)  score  

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La  adición  de  parámetros  de  inflamación  sistémica  mejoran  la  estimación  pronóstica en  pacientes  con  ACLF

Jalan  R et  al.  Journal of  Hepatol 2014

https://www.clifresearch.com/ToolsCalculators.aspx

CLIF-­‐C  ACLF  (Acute-­‐on-­‐Chronic Liver Failure)  score

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Clària  et  al.  Hepatology  2016

ACLF  se  asocia  a  un  aumento  de  citoquinas  pro-­‐inflamatoriasy  a  la  activación  de  la  respuesta  inflamatoria  innata

Controles   sanos No  ACLF ACLF

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Clària  et  al.  Hepatology  2016

El  perfil  de  citoquinas  es  diferente  según  el  desencadenante  

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Clària  et  al.  Hepatology  2016

IL-­‐8,  IL-­‐6  y  HNA2  se  asocian  de  forma  independiente  con  la  presencia  de  ACLF  

Enf.  alcohólica Infecciones  bacterianasPCR

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Clària  et  al.  Hepatology  2016

ACLFNo  ACLF

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Jalan  et  al. Critical Care 2012

Los  marcadores  de  inflamación  sistémica  se  asocian  con  la  evolución    

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Grønbæk et  al. Journal of  Hepatol 2016

Marcadores  de  activación  macrofágica se  asocian  con  la  gravedad  y  predicen  mortalidad  en  pacientes  

con/sin  ACLF

Grupo  1:  cirrosis  sin  ascitis2:  cirrosis  con  ascitis3:  ACLF-­‐14:  ACLF-­‐II5:  ACLF-­‐III

sCD163

Receptor  soluble  de  manosa

La  inclusión   de  estos  marcadores  al CLIF-­‐C  ACLF  y  AD  mejora  su  capacidad  pronóstica

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Clària  J,  Arroyo  V,  Moreau  R. J  Imnunol    2016

Aumento  de  la  inflamación  sistémica  en  ACLF

Translocación  bacteriana:-­‐Alt.  Tight-­‐junction-­‐Disbiosis-­‐Sobrecrecimiento bacteriano-­‐Alt.  capa  mucosa

Lesión de  los  hepatocitos

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El  hígado  ejerce  un  importante  papel  en  la  respuesta  inmune

Síntesis de  proteínas   implicadas  en  la  inmunidad   innata  y  adaptativa

Vigilancia inmune   (céls  Kupffer…)

Tolerancia/Activación  inmune

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Albillos   A,  Lario  M,  Álvarez-­‐Mon.  J  Hepatol 2014

La  cirrosis  se  asocia  con un  estado  de  deficiencia  inmune

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La  inflamación  sistémica  contribuye  al  fallo  orgánico  

Bernardi et  al. J  ournal Hepatol 2015Arroyo  V  et  al.  J  Hepatol 2014

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-­‐Terapias  futuras

-­‐Conclusiones

-­‐Caso  clínico

-­‐Mecanismos  de  inflamación  sistémica  en  ACLF

-­‐Implicaciones  clínicas  

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TERAPIAS  FUTURAS  

Moreau R  and  Ratou PE.  AMJ  2014

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G-­‐CSF:  disminuye  la  tasa  de  infecciones  y  la  mortalidad

Xue-­‐Zhang  D  et  al.  WJG  2013

www.clinicaltrials.gov

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F-­‐652=  IL22  +IgG2

Interleukina 22

www.clinicaltrials.gov

antioxidanteanti-­‐apoptóticoanti-­‐esteatósicoanti-­‐microbianoproliferativo

Ki  SH  et  al.  IL-­‐22  ameliorates alcoholic liver injury in  a  murine model of  chronic-­‐bingeethanol feeding:  role  of  signal transducer and  activator of  transcription 3.  Hepatology.  2010

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Antagonista  receptor  IL1

Petrasek J  et  al.  IL-­‐1  receptor  antagonist amelioratesinflammasome-­‐dependent alcoholic steatohepatitis in  mice.  J  Clin Invest.  2012

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Emricasam (pancaspase inhibitor)

RatziuV  et  al.  A  phase 2,  randomized,  double-­‐blind,  placebo-­‐controlled study ofGS-­‐9450  in  subjects with nonalcoholic steatohepatitis.  Hepatology.  2012

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La  ALBÚMINA  puede  tener  efectos  terapéuticosindependientes  de  la  expansión  de  volumen

Arroyo  V  et  al.  Human  serum albumin,  SI  and  cirrhosis.  J  Hepatol 2014

Efecto  inmunomodulador:  

Unión  a  PAMPs, DAMPs y  otros  mediadores   inflamatorios

Receptores  de  reconocimiento  de  patrones  

Extracelular

IntracelularBloqueo  de  vías  de  señalización  inflamatorias

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-­‐Terapias  futuras

-­‐Conclusiones

-­‐Caso  clínico

-­‐Mecanismos  de  inflamación  sistémica  en  ACLF

-­‐Implicaciones  clínicas  

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Conclusiones

-­‐ACLF  se  asocia  con  una  respuesta  inflamatoria  sistémica  excesiva

-­‐El  grado  de  inflamación  sistémica  se  correlaciona  con  la  presencia  y  la  gravedad del  ACLF

-­‐En  un  futuro  próximo  podremos  disponer  de terapias  encaminadas  a  controlar la inflamación  sistémica  de  forma  eficaz  

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-­‐Terapias  futuras

-­‐Conclusiones

-­‐Caso  clínico

-­‐Mecanismos  de  inflamación  sistémica  en  ACLF

-­‐Implicaciones  clínicas  pronósticas

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Chen  G.  and  Nuñez  G.  Nat  Rev  Imnunol 2010