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INFORMACIÓN SOBRE RIESGO TROMBOEMBÓLICO (TE) DE LAS DIFERENTES VÍAS.
La Enfermedad Trombo-‐Embólica (ETE) es una enfermedad compleja, poligénica y con interacciones ambientales relevantes, que viene determinada por múltiples factores de riesgo (FR)(Rosendaal 2003). A partir de esta afirmación, antes de prescribir un AH, podemos entender la importancia de conocer los factores de riesgo (IMC, Antecedentes personales y familiares de trombofilia y trombosis, inmovilización, edad, tabaco etc. ) que pueda tener una mujer y que puedan influir en la aparición de una enfermedad tromboembólica, ya que estos riesgos no se suman sino que se multiplican a la hora de establecer el riesgo global (Wo 2005)
Tenemos que tener presente que el riesgo basal de enfermedades Cardio-‐vasculares en mujeres en edad reproductiva es muy bajo, independientemente de si usan o no anticonceptivos hormonales. El riesgo de TE aumenta con el uso de la anticoncepción hormonal combinada (AHC) y aunque es complicado cuantificar el impacto real, se estima que el riesgo de sufrir ETV en las mujeres que toman anticonceptivos hormonales es en general de 2-‐4 veces superior al de las mujeres en edad reproductiva que no toman anticonceptivos.
El riesgo estimado por el RCOG para mujeres en edad reproductiva es de 4-‐5/10.000 mujeres año y para usuarias de anticonceptivos orales combinados es dos veces el de las no usuarias 9-‐10/10.000 mujeres año. Desde luego mucho menor que el atribuido a un embarazo 29.4/10000 mujeres año, y a un postparto inmediato 300-‐400/10000 mujeres año (RCOG 2011).
Además este riesgo disminuye con el paso del tiempo (Lidegaard 2009), hay mayor riesgo de TE durante el primer año de uso del AHC frente a no usuarias (RR 4.17 95% IC 3.73-‐4,66), y a los dos años el RR es 2.98 (95% IC 2.73-‐3.26); la calidad de la evidencia es moderada y la relación entre exposición y desenlace muy considerable. Por otra parte, este mismo autor, en este mismo trabajo, demuestra que la reducción de la dosis de estrógeno en las diferentes combinaciones, disminuye el riesgo de TE (Lidegaard 2009).
Una vez considerado esto, se nos planteó la pregunta de si todas las combinaciones de estrógeno-‐gestágenos anticonceptivas tendrían el mismo riesgo. A pesar de reconocer que el riesgo recae en el estrógeno, podría haber gestágenos que contrarrestaran peor que otros el efecto de estos estrógenos.
Después de un exhaustivo análisis de la literatura científica disponible en la Conferencia de Consenso (CdC) de 2011 de la SEC se llegó a la siguiente conclusión:
Hay una diferencia en el RR de las distintas combinaciones. De los estudios consultados se deriva la afirmación de que el RR de ETV es menor para las
combinaciones con LNG, Noretisterona y NGT, seguidas por DNG, GST, ACYP, DRSP, y DSG pero la diferencia de RA es pequeña.
La mayor parte de la literatura científica sobre este tema son estudios de casos –controles o de cohortes casi todos retrospectivos, solo algunos prospectivos, de calidad baja a moderada. Los sesgos que encontramos en muchos de ellos:
Sesgo de la nueva usuaria: Las nuevas usuarias usan más los nuevos productos, y el mayor riesgo se da en primeros 3m-‐1año, por lo que se puede ver sobreestimado el riesgo de estos.
Sesgo de Prescripción: los nuevos productos se perciben como de menor riesgo, y se recomiendan a mujeres con mayor riesgo.
No considrar antecedentes de trombofilia y/o tromboembolismo No considerar El IMC: el riesgo de ETV aumenta con IMC elevados La edad: aumenta la tasa de TEV con la edad Fuente de financiación del estudio
La siguiente duda es si habría diferencia de riesgo en función de la vía utilizada, que sería el tema que hoy nos ocupa. Ante esta duda, en la CdC se hizo una análisis de los trabajos científicos disponibles con respecto a otras vías de AHC: Transdérmica y vaginal
Transdérmica:
Hay varios estudios pero todos hechos con Ortho-‐ Evra, no con Evra (6 mg de norelgestromin y 600 microgramos de etinil estradiol )que es el que tenemos comercializado en España.
� Cole 2007, desarrollado exclusivamente en usuarias del parche transdérmico, mostró que las usuarias del parche (datos de 49000 mujeres/año) tenían un mayor riesgo de ETV que las usuarias de otros anticonceptivos orales combinados (datos de 200.000 mujeres/año). El principal sesgo de este estudio es que la muestra está obtenida de un registro de farmacia y de las reclamaciones médicas de una aseguradora americana.
� Dore 2010, para clarificar la diferencia de riesgos del trabajo anterior con otros trabajos. Y muestra que los riesgos de TEV son menores que en el trabajo de Cole, OR 2.0 (95% IC 1.2-‐3.3).
� El estudio en la gran cohorte norteamericana de la FDA (FDA 2011) ha mostrado que el parche transdérmico con norelgestromina aumenta el riesgo de ETV al compararlo frente a anticonceptivos con dosis bajas de estrógenos (LNG, acetato de noretisterona y NGT) RR 1.55; IC95% 1.17 a 2.07.
� Jick 2010, Aunque la publicación de los resultados del estudio no describe adecuadamente la distribución de las participantes entre los casos y controles y la distribución de los eventos entre éstos, los autores describieron que no hubo diferencias en el riesgo de ETV entre las usuarias del parche y el anticonceptivo oral.
� (Jick 2006b), comparan el riesgo de ETV del parche con el NGT oral. No hubo diferencia significativa en el riesgo de ETV entre ambos métodos cuando se ajustaron los resultados por la edad de las pacientes (RR 1.1; IC95% 0.7 a 1.8).
� Jick 2007, Los resultados fueron prácticamente los mismo cuando se analizaron los resultados en un análisis adicional a los 17 meses de seguimiento (RR 1.1; IC95% 0.6 a 2.1).
Anillo Vaginal Los datos disponibles sobre eventos adversos asociados al uso del anillo vaginal (2.7 mg de etinilestradiol y 11.7 mg de etonorgestrel) son limitados, por lo que es complicado conocer el riesgo de ETV asociado a este dispositivo (RCOG 40).
� El estudio de la FDA ha mostrado que el anillo vaginal con etonorgestrel aumenta el riesgo de ETV, al Compararlo con LNG RR 1.2 (IC95% 0.8-‐1.9).
� Los resultados preliminares del estudio TASC (Dinger 2011), obtenidos hasta el momento, no sugieren que las usuarias de anillo vaginal tengan mas riesgo de ETV que las usuarias de otros AHC, en un estudio de población representativa de las usuarias actuales.
La CdC concluyó: � Respecto a la vía de administración de los AHC , los datos son inconsistentes, lo que no
permite emitir ninguna recomendación de si hay una mejor que otra relacionada con el riesgo de ETE.
Con respecto a este tema, en febrero de 2012 se ha publicado un metanálisis, en el que se incluyen los trabajos comentados para el estudio del parche y en el que se concluyó que no había diferencias en el riesgo de TEV, entre los AHC orales y transdérmicos que contenían norgestimato o norelgestromina respectivamente. (Martinez, 2012)
Con respecto a los anticonceptivos con sólo gestágenos que se administran vía intradérmica (Implante) o intrauterina (DIU-‐LNG).
Los progestágenos en general no inducen cambios en los factores de la hemostasia, por lo que se consideran una buena alternativa anticonceptiva para las mujeres de alto riesgo de TEV . Así lo consideran los distintos estudios que analizan el tema (Lidegard 2009, Lidegard 2011, Bergendal 2009, Blanco-‐ molina 2012).
Las guías de uso de anticonceptivos de la OMS, UKMEC y SEC los recomiendan en caso de trombofilia, antecedentes de TEV e incluso en caso de trombosis actual si la mujer esta anticoagulada.
BIBLIOGRAFIA
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Blanco-‐Molina MA, Lozano M, Cano M, Cristobal I, Pallardo LP y Lete I.Progestin-‐only contraception and venous thromboembolism. Hrombosis research 2012. Conferencia de Consenso Sec 2011. Recomendaciones definitivas Cole JA, Norman H, Doherty M, Walker AM. Venous thromboembolism, myocardial infarction, and stroke among transdermal contraceptive system users. Obstet Gynecol 2007;109 (2 Pt 1):339–46. Dore D, Norman h, Loughlin J, Seeger J. Extended case control estudyresults on Thromboembolic outcomes among transdermal contraceptive users. Contraception 2010. FDA Office of Surveillance and Epidemiology. Combined Hormonal Contraceptives (CHCs) and the Risk of Cardiovascular Disease Endpoints. CHC-‐CVD final report 111022v2. FDA 2011. Accedido online (5 noviembre de 2011) en : http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM277384.pdf Jick SS, Kaye JA, Russmann S, Jick H. Risk of nonfatal venous thromboembolism with oral contraceptives containing norgestimate or desogestrel compared with oral contraceptives containing levonorgestrel. Contraception. 2006b;73(6):566-‐70. Jick S, Kaye JA, Li L, Jick H. Further results on the risk of nonfatal venous thromboembolism in users of the contraceptive transdermal patch compared to users of oral contraceptives containing norgestimate and 35 microg of ethinyl estradiol. Contraception. 2007;76(1):4-‐7. Jick SS, Hagberg KW, Hernandez RK, Kaye JA. Postmarketing study of ORTHO EVRA and levonorgestrel oral contraceptives containing hormonal contraceptives with 30 mcg of ethinyl estradiol in relation to nonfatal venous thromboembolism. Contraception. 2010;81(1):16-‐21. Lidegaard O, Lokkegaard E, Svendsen A, Agger C. Hormonal contraception and the risk of venous thromboembolism: a national follow up study. BMJ 2009;339:b2890. Lidegaard O, Nilesen LH, Skovlund CW, Skjeldestad FE, Løkkegaard E. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-‐9. BMJ 2011343:d6423 Martínez F, Ramírez I, Pérez-‐Campos E, , Latorre K and Lete I. Venous and pulmonary thromboembolism and combined hormonal contraceptives. Systematic review and meta-‐analysis. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, February 2012; 17: 7–29 RCOG 40 Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Venous Thromboembolism and Hormonal Contraception (Green-‐Top 40). July 2010. RCOG Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Combined Hormonal Contraception Clinical Effectiveness Unit October 2011 Rosendaal FR, Van Hylckama Vlieg A, Tanis BC, Helmerhorst FM. Estrogens, progestogens and thrombosis. J Thromb Haemost 2003; 1: 1371-‐80. Wu O, Robertson L, Langhorne P, Twaddle S, Lowe GD, Clark P, Greaves M, Walker ID, Brenkel I, Regan L, Greer IA. Combined hormonal contraception and venous thromboembolism. Thromb Haemost 2005; 94: 17-‐25.