Information från Läkemedelsverket nr 5, 2006...ter öppnat vägen för utveckling av ny terapi, t.ex. de nya biologiska läkemedlen. Den inﬂammatoriska pro- ... Guttat psoriasis

1 Information från Läkemedelsverket NN:2004

Behandling vid psoriasis – behandlingsrekommendation ........ 5Psoriasis betraktas idag som en immunologisk systemsjukdom med huden som målorgan. Sedan 2005 finns tre biologiska läkemedel mot plackpsoriasis. Dessa rekommenderas när andra mer beprövade terapiformer inklusive ljusbehandling inte gett önskad effekt.

Nya läkemedel ...........................................72Acomplia Acomplia (rimonabant) är det första godkända medlet i en ny klass (cannabinoidreceptorblockerare) av läkemedel för behandling av övervikt.

TysabriTysabri är ett nytt läkemedel som godkänts för behandling av vissa patientgrupper med skovvis förlöpande multipel skleros.

LFN informerar ...........................................85• Begränsad subvention för Exubera• Tre expterter till smärtgenomgång• Tre nya medlemmar till LFN:s brukarråd• Snabbguide till LFN:s beslut

ÅRGÅNG 17 • NUMMER 5 • NOVEMBER 2006

Informationfrån Läkemedelsverket

Läkemedelsverkets webbplats – www.lakemedelsverket.se

Välkommen att besöka oss på Riksstämman i Göteborg – vi finns i monter B08:34!

Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se

Engelska läkemedelsstudien med svåra biverkningar - vilka blir konsekvenserna? ..... 4Läkemedelsverket har skärpt granskningen av alla studier med nya biologiska substanser som ska ges till människa för första gången. Valet av dos och doseringsschema är särskilt viktigt. Detta konstaterar även en engelsk expertgrupp i en preliminär rapport.

Utsättningsreaktioner av tramadol - ett större problen än förväntat? .................69Tramadol kan ge upphov till utsättningsreaktioner och/eller risk för beroende. Detta gäller även kortare behandlingar med låg till normal dosering.

2 Information från Läkemedelsverket 5:2006

ISSN 1101-7104AB Danagårds Grafiska 2006

InnehållObservanda Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket! .... 3Engelska läkemedelsstudien med svåra biverkningar - vilka blir konsekvenserna? ................................... 4

Behandling av psoriasis – Behandlingsrekommendation ..............................5

Behandling av psoriasis – Bakgrundsdokumentation ...................................17Bakgrund: hereditet, epidemiologi, patofysiologi/immunologi .................................. 17Psoriasis: klinik, differentialdiagnos, prognos ....... 22Psoriasisartrit ...................................................... 26Livskvalitet vid psoriasis ...................................... 34Utvärtes behandling av psoriasis .......................... 37Ljusbehandling ................................................... 44Systembehandling: metotrexat, retinoider, ciklosporin .......................................................... 53Behandling av psoriasis med biologiska läkemedel 59Systematic follow-up ........................................... 64

Redaktion:Björn Beermann, Christina Brandt, Jowan Resul och Kristina Bergström.

Ytterligare exemplar kan rekvireras från:Enheten för läkemedelsinformation ochläkemedel i användning

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66

Ansvarig utgivare:Gunnar Alvan

Biverkningsnytt Lyrica (pregabalin) – tvåårsuppföljning ............... 67Risk för elektrolytrubbningar vid användning av tarmrengöringsmedlet Phosphoral ...................... 68Utsättningsreaktioner av tramadol – ett större problem än förväntat? ......................... 69Läkemedelsmonografier Acomplia (rimonabant) ....................................... 72ProQuad (Vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund och varicella [levande]) ...................... 77Tysabri (natalizumab) ......................................... 82

Läkemedelsförmånsnämnden informerar Begränsad subvention för Exubera ...................... 85Tre experter till smärtgenomgång ....................... 86Tre nya medlemmar till LFN:s brukarråd ............ 86Snabbguide till LFN:s beslut ............................... 87

Information från Läkemedelsverket 5:2006 3

Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket!

Anmäl dig på www.lakemedelsverket.se och få akut/aktuell biverknings-information, behandlingsrekommendationer och monografier med mera direkt till din e-postadress.


Observanda

Engelska läkemedelsstudien med svåra biverkningar - vilka blir konsekvenserna?Vilka konsekvenser bör dras av den katastrofala läke-medelsstudien med substansen TGN 1412 i England tidigare i år? Den engelska expertgrupp som tillsattes efter händelsen har nu summerat sina slutsatser i en preliminär rapport. Redan i juni genomförde Läke-medelsverket ett seminarium med deltagande av in-terna experter samt forskare med erfarenhet av såväl experimentell som klinisk utveckling av biologiska substanser. Den information som då fanns tillgäng-lig var begränsad men flera viktiga slutsatser var ändå samma som i den nu publicerade rapporten. Fram-för allt bör beräkning av dos vid ”first-time-in-man” (FTIM) baseras på mer än ”No Effect Level” eller ”No Adverse Effect Level”. Dosvalet bör ta hänsyn till substansens verkningsmekanism, graden av spe-cies-specificitet, dos-effekt från studier i human- och djurceller liksom från djurstudier in vivo, beräkningar av receptor occupancy och beräknad exponering av receptorceller i människa.

Den engelska expertrapporten summerar i övrigt sina rekommendationer i 22 punkter bland vilka kan framhållas:- Informationsutbytet mellan utvecklare av läke-

medel, forskningsinstitutioner och regulatoriska myndigheter bör förbättras och resultat från opublicerade studier bör göras tillgängliga

- Om osäkerhet om dosval föreligger skall alltid lägsta möjliga dos väljas och sekventiell adminis-trering av dos användas med tillräcklig tid mellan doserna

- Studier med hög risknivå ska genomföras med särskild beredskap för behandling av möjliga bi-effekter och med närhet till medicinsk akutvård

- Det understryks att speciella krav på kompetens och kunskap skall ställas på prövare som genom-för FTIM-studier för att möjliggöra välgrundade kliniska beslut

- Möjligheten för regulatoriska myndigheter att konsultera oberoende extern expertis med forsk-ningserfarenhet inom aktuellt område bör för-bättras

- Möjlighet att skapa speciella utbildningsprogram och särskilda centra för högrisk Fas I-studier dis-kuteras i rapporten.

Vid seminariet på Läkemedelsverket diskuterades också möjligheten av mera flexibla handläggnings- tider, vilka idag styrs av EU-regler, betydelsen av myndigheternas vetenskapliga rådgivning vid plane-ring av studier samt möjliga nya prekliniska testme-toder. Den engelska expertrapporten diskuterades också vid Läkemedelsnämndens sammanträde i sep-tember. Bland annat framhölls då särskilt vikten av att prövningsprotokollen innehåller välgrundade och tydliga regler för dosering.

Den europeiska läkemedelsnämnden (CHMP) har tillsatt en arbetsgrupp, där Sverige är representerat, som sannolikt kommer att utfärda riktlinjer för att optimera säkerhet i FTIM-studier. I avvaktan på detta och den engelska expertgruppens slutliga rapport till-lämpar Läkemedelsverket en skärpt intern granskning av alla first-time-in-man-studier med nya biologiska substanser.


Behandling av psoriasis

– BehandlingsrekommendationBehandlingsrekommendationer för behandling av psoriasis utarbetades vid ett expertmöte 4–5 april 2006. Syftet med mötet var bland annat att utifrån nuvarande kunskapsläge diskutera de nya så kallade biologiska läkemed-lens plats i terapin. Sedan 2005 finns tre biologiska läkemedel (infliximab, etanercept och efalizumab) godkända vid indikationen måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna som inte svarat på annan systemisk behandling eller när intolerans eller kontraindikationer föreligger mot sådan behandling. I avvaktan på ytterligare erfarenhet av behandling med dessa läkemedel bör de sättas in först när andra, mer beprövade terapiformer inklusive ljusbehand-ling har prövats.

BakgrundPsoriasis är en kronisk inflammationssjukdom som huvudsakligen drabbar huden men ungefär en tredje-del av patienterna utvecklar även ledbesvär, som kan vara allvarliga. Den yttersta orsaken till psoriasis är ännu inte klarlagd, men etiologin omfattar en ärftlig benägenhet, vilken i kombination med omgivnings-faktorer utlöser klinisk sjukdom. EpidemiologiPsoriasis kan debutera i alla åldrar, men man kan iaktta två toppar, den första och högsta i samband med pu-berteten och den andra efter 40 års ålder. Punktpre-valensen av psoriasis är cirka 3 % i norra Europa men betydligt lägre i andra delar av världen, t.ex. i Asien. Det förefaller inte finnas någon påtaglig skillnad mel-lan könen vad avser förekomst och svårighetsgrad av sjukdomen. ÄrftlighetSåväl tvillingstudier som familjestudier visar att ärft-liga faktorer är av stor betydelse för benägenheten att utveckla psoriasis. I en omfattande populationsgene-tisk studie kunde Swanbeck och medarbetare kalky-lera livstidsrisken för att få psoriasis:

Hur psoriasis ärvs är ännu oklart, men sjukdomen räknas idag till gruppen av s.k. komplexa sjukdomar där ett flertal genetiska faktorer antas interagera på ett hittills oklart sätt.

Omfattande genetiska analyser av psoriasis har ge-nomförts vilka visar association till minst tio olika områ-den i arvsmassan. Det har därför varit svårt att konklu-sivt identifiera någon säker sjukdomsgen vid psoriasis. Samstämmiga data visar att den starkaste genetiska kopplingen finns till HLA-regionen på kromosom 6.

Man kan anta att olikheter i den genetiska bakgrun-den ger upphov till olika fenotyper som på sikt kan leda till skilda behandlingsstrategier.PatogenesHur psoriasis uppstår är ännu oklart. Man brukar beskriva psoriasis som en genetiskt programmerad inflammation som leder till störd differentiering och hyperproliferation hos keratinocyter. Denna process kan initieras och underhållas av olika stimuli, såsom infektioner, läkemedel, trauma (Köbnerfenomen) och livskriser.

Vår bild av psoriasis har genomgått en fundamen-tal förändring under de senaste decennierna. Från att ha uppfattats som en sjukdom som uppstår och ut-spelar sig exklusivt i huden, betraktas psoriasis idag som en immunologisk systemsjukdom, med huden som huvudsakligt målorgan. T-celler anses spela en central roll och denna insikt kom initialt från den snabba och övertygande kliniska effekt man erhöll vid ciklosporinbehandling. Bilden av psoriasis som en immunmedierad inflammatorisk sjukdom har däref-ter öppnat vägen för utveckling av ny terapi, t.ex. de nya biologiska läkemedlen. Den inflammatoriska pro-cessen uppstår i ett komplicerat nätverk av celler och cytokiner där såväl det medfödda som det adaptiva immunsystemet medverkar. Det är en stor utmaning att försöka förstå hur dessa förändringar kan kopplas till bakomliggande sjukdomsgenetik.Klinisk bildPsoriasis är en kliniskt heterogen hudsjukdom. Diag-nosen psoriasis baseras på utseende och lokalisation av hudförändringarna. Cirka 20–40 % av patienterna har led- eller ryggbesvär.

Båda föräldrarna friska Utan sjukt syskonMed sjukt syskon

4 %24 %

En förälder har psoriasis Utan sjukt syskonMed sjukt syskon

28 %51 %

Båda föräldrarna har psoriasis Utan sjukt syskonMed sjukt syskon

65 %83 %

Tabell I. Livstidsrisken att få psoriasis


BehandlingsrekommendationBehandling av psoriasis

Plackpsoriasis karakteriseras av kraftigt fjällande, väl-avgränsade hudförändringar. En vanlig lokalisation är armbågar och knän, men utbredningen och plackens storlek kan variera kraftigt. Hudfjällen är stearinlik-nande och när de avlägsnas ser man en rodnad hudyta som är lättblödande. Psoriasis i hårbotten är utomor-dentligt vanligt vid plackpsoriasis.

Invers psoriasis domineras av uttalad välavgränsad rodnad utan fjällbildning i hudveck och är huvudsak-ligen lokaliserad till ljumskar, vulva, navel, axiller eller submammärt.

Vid guttat psoriasis är små droppstora förändringar utspridda över en stor del av kroppsytan. Denna form av psoriasis kommer ofta ett par veckor efter en hals-infektion med streptokocker hos en individ som har arvsanlag för psoriasis.

Generell pustulös psoriasis är den svåraste och mest akuta formen av sjukdomen men är mycket ovanlig. Myriader av sterila pustler uppstår på rodnad hud och är ofta samlade till annulära lesioner som gradvis kon-fluerar. Patienten är i allmänhet svårt sjuk med feber och allmänsymtom.

Acrodermatitis continua (Hallopeau) är en avgrän-sad form av pustulös psoriasis där sjukdomen lokali-seras distalt på fingrar, tår och naglar. Den kan övergå i en generell pustulös sjukdom.

Psoriasiserytrodermi där hela eller nästan hela hud-ytan är engagerad är en annan svår form av sjukdo-men med allmänpåverkan.

Förändringar i naglarna förekommer hos minst 25 %. Nagelförändringarna kan vara av olika typer, små gropar i nagelytan, förtjockade ogenomskinliga naglar eller en psoriasisförändring i nagelbädden som lyfter upp nageln (s.k. onykolys).

Pustulosis palmoplantaris (PPP), som kännetecknas av recidiverande pustler inom större eller mindre om-råden i handflatan och/eller fotsulan, har uppfattats som en ”psoriasiskusin”. Genanalys har visat att den är skild från vanlig psoriasis. Sjukdomen berörs inte yt-terligare i dessa behandlingsrekommendationer.Utlösande faktorerEtt flertal omgivningsfaktorer har kopplats till såväl debut som försämring av psoriasissjukdomen. Skada mot huden kan utlösa lesioner på platsen (s.k. Köb-nerfenomen) och streptokockinfektion i svalget har mycket stark koppling framför allt till guttat psoriasis. En akut krisreaktion kan ofta kopplas till debut av plackpsoriasis. Alkohol och rökning har diskuterats som riskfaktorer vid psoriasis och enstaka aktuella rapporter ger ett visst stöd för att åtminstone rökning kan ha en negativ inverkan på sjukdomen.

Flera läkemedel såsom litium, klorokin, betablock-erare, ACE-hämmare och IFN-α kan provocera ett insjuknande, försämra psoriasis eller framkalla tera-pisvikt. Alla personer som exponeras för läkemedlet påverkas inte, så någon okänd individuell eller yt-terligare omgivningsfaktor erfordras. Latenstiden är oftast mindre än ett år.

DifferentialdiagnostikI vissa fall kan gränsdragningen mellan eksem och psoriasis vara svår. En grov torr sprickande hud i handflatan kan vara ett s.k. tylotiskt eksem eller pso-riasis. Ett observandum är dock att förändringarna kan börja som ett eksem och övergå i psoriasis. På lik-nande sätt kan det vara svårt att skilja invers psoriasis från ett intertriginöst eksem.

Plackpsoriasis kan misstolkas som nummulärt ek-sem eller ringorm. I hårbotten kan psoriasis och se-borroiskt eksem vara svåra att skilja åt och ibland kan ett seborroiskt eksem med tiden bli allt mer fjälligt och svårbehandlat (s.k. sebopsoriasis) vilket man tol-kat som Köbnerfenomen hos en person med gene-tiskt anlag för psoriasis.

Guttat psoriasis kan ibland förväxlas med pityriasis rosea som utmärks av primärmedaljong, den ”inåt-vända fjällkragen” och den typiska lokalisationen i hudens sprickriktning i flankerna. Ett sekundärsyfili-tiskt roseol kan efter en tid bli psoriasisliknande men medför alltid utslag i handflator och fotsulor och positiv lues-serologi. Sjukdomen är numera sällsynt i Sverige.

Föreligger endast en till två psoriasisliknande fläck-ar bör man tänka på möjligheten av bland annat hud-tumör och ringorm.Associerade sjukdomarPsoriasisartrit (PsA) är en inflammatorisk led/rygg-sjukdom som är associerad med psoriasis. Symtom-bilden är mångfacetterad med varierande sjukdoms-uttryck från mild artrit i enstaka leder till mycket svår, destruktiv sjukdom med stor risk för funktionshan-dikapp. Entesit, dvs. inflammation i ledkapsel eller senor/ligamentinfäste i benet, kan vara delsymtom vid PsA eller förekomma som ensam sjukdomsmani-festation.

Det finns indikationer på att psoriasis är associerad med en ökad risk för att utveckla hjärt-kärlsjukdom. Orsakerna till detta möjliga samband är oklara, men kan bero på en kombination av genetisk predisposi-tion, ogynnsamma livsstilsfaktorer och blodfettspro-fil. Det finns aktuella data som tyder på att psoriasis-sjukdomen är associerad med en lipidsammansättning som kan medföra en ökad risk för ateroskleros.

Vissa immunologiska sjukdomar förekommer of-tare än förväntat tillsammans, och en ökad förekomst av Crohn’s sjukdom, ulcerös kolit och även multipel skleros har rapporterats hos individer med psoriasis och deras nära släktingar.Utvärdering av behandlingseffekt i hudenEtt vanligt sätt att utvärdera behandlingseffekt i huden är med hjälp av PASI. PASI står för ”Psoriasis Area and Severity Index” som visar utbredning och grad av rodnad, infiltration och fjällning. Se Faktaruta.



LivskvalitetPatientens livskvalitet är ett viktigt utfallsmått i kli-niska prövningar av behandling för psoriasis och bör användas vid definitionen av sjukdomens svårighets-grad. Det mest använda hudspecifika livskvalitets-instrumentet är Dermatology Life Quality Index (DLQI). I de flesta studier finner man små skillnader mellan kvinnor och män, speciellt om man använder totalvärdet för DLQI. Om man närmare studerar olika domäner av livskvalitet tyder resultaten på att kvinnor påverkas mera beträffande sociala relationer och sexualitet, medan män får en större påverkan på arbetsförmågan. Kvinnor rapporteras också uppleva mera sjukdomsrelaterad stress. Med stigande ålder och längre duration av sjukdomen tycks upplevel-sen av stigmatisering avta. Faktorer som allra mest påverkar livskvaliteten är sjukdomens utbredning och förekomsten av ledbesvär. Lokalisation av sjukdomen har också betydelse. Handpsoriasis har en markant negativ inverkan på upplevd livskvalitet. Prognos och förloppProspektiva studier som beskriver sjukdomens lång-tidsförlopp saknas. Den kliniska erfarenheten är dock att mild psoriasis periodvis kan gå i remission och att

mer än hälften av patienterna har kontinuerliga bes-vär. Guttat psoriasis har en bättre prognos och längre remission efter behandling än plackpsoriasis (Evi-densgrad 3b). En framgångsrik psoriasisbehandling kan temporärt eliminera hudförändringarna men pa-tienter med medelsvår till svår psoriasis får ofta reci-div inom några månader. Obehandlad psoriasisartrit kan leda till bestående uttalade leddeformiteter och funktionsstörningar. Sjukhusvårdade patienter med svår psoriasis har en ökad kardiovaskulär mortalitet.

BehandlingsmöjligheterUtvärtes tillförda läkemedel Mjukgörande och avfjällande preparatMjukgörande medel ökar hydreringsgraden, förbätt-rar barriärfunktionen och har en avfjällande effekt på psoriasisplacks. Därmed underlättas penetration av läkemedel och UV-ljus.

Tillsats av salicylsyra ökar den keratolytiska effek-ten men skall inte användas före ljusbehandling. Se nedan.

Biverkningar: Lokal sveda och hudirritation. Vid behandling av stora hudområden med sali-

cylsyra finns en klar risk för salicylsyraintoxikation. Denna risk är större hos barn.

Head Upper extremities Trunk Lower extremities1. Redness †2. Thickness †3. Scale †4. Sum of rows 1, 2, and 35. Area score ‡6. Score of row 4×row 5×the area multiplier

row 4×row 5×0,1

row 4×row 5×0,2 row 4×row 5×0,3

row 4×row 5×0,4

7. Sum row 6 for each column for PASI score

*Steps in generating PASI score(a) Divide body into four areas: head, arms, trunk to groin, and legs to top of buttocks.(b) Generate an average score for the erythema, thickness, and scale for each of the 4 areas (0 = clear; 1–4 = increasing severity).(c) Sum scores of erythema, thickness, and scale for each area.(d) Generate a percentage for skin covered with psoriasis for each area and convert that to a 0–6 scale (0 = 0 %; 1 = <10 %; 2 = 10–<30 %; 3 = 30–<50 %; 4 = 50–<70 %; 5 = 70–<90 %; 6 = 90–100 %).(e) Multiply score of item (c) above times item (d) above for each area and multiply that by 0.1, 0.2, 0.3, and 0.4 for head, arms, trunk, and legs, respectively.(f) Add these scores to get the PASI score.† Erythema, induration and scale are measured on a 0–4 scale (none, slight, mild, moderate, severe)‡ Area scoring criteria (score: % involvement)0: 0 (clear)1: <10 %2: 10–<30 %3: 30–<50 %4: 50–<70 %5: 70–<90 %6: 90–<100 %

Elements of the Psoriasis Area and Severity Index (PASI)* (Annals of the Rheumatic Diseases 2005;64:ii65–ii68).Faktaruta PASI



Graviditet: Lokalbehandling med salicylsyra kan an-vändas på begränsade områden. Övriga mjukgörande kan användas obegränsat.GlukokortikoiderGlukokortikoider har en antiinflammatorisk och im-munmodulerande effekt. Effektmässigt kan lokalbe-handlingsmedel med glukokortikoider delas in i fyra grupper: milda (I), medelstarka (II), starka (III) och extra starka (IV). Koncentrationsangivelsen i procent anger inte vilken styrka preparatet har. Effekten av glukokortikoiden är inte bara beroende av dess po-tens utan även av penetration in i huden. Ocklusion kan ge upp till 20 gånger högre penetration. Vehi-keln är också betydelsefull (salva ger vanligen högst penetration).

Dosering: Startdos är en till två gånger dagligen till god klinisk effekt, därefter nedtrappning.

Användningsområde: Grupp I–II-preparat används vid förändringar i ansiktet och intertriginöst. I övrigt används medel tillhörande grupp III (–IV) hos vuxna. Lokala glukokortikoider är kosmetiskt tilltalande, men en nackdel är att abrupt utsättning ofta leder till en snabb uppblossning med en situation som är sämre än utgångsläget (rebound-effekt) (Evidensstyrka 5).

Graviditet: Lokalbehandling med hydrokortison kan utan risk ske under graviditeten. Vid bruk av po-tenta glukokortikoider (grupp II–IV) bör behandling av stora kroppsytor, speciellt under ocklusion, undvi-kas under graviditet.

Biverkningar: Kända biverkningar vid överdrivet bruk är hudatrofi, telangiektasier, striae, hypertri-kos, rosacea och perioral dermatit. Systemeffekter kan uppkomma när glukokortikoider i grupp III–IV används på stora hudytor, under ocklusion och hos barn. Sensibilisering avseende både glukokortikoid och vehikel finns rapporterat.KalcipotriolKalcipotriol är en vitamin D3-analog, som har en hämmande effekt på keratinocytproliferationen och stimulerar keratinocytdifferentieringen.

Klinisk effekt: Jämförbar med den som uppnås med utvärtes grupp III glukokortikoider, men effek-ten kommer långsammare (Evidensgrad 1a).

Dosering: Appliceras en till två gånger dagligen. Bäst effekt fås om man inleder med behandling två gånger dagligen i fyra veckor. Total veckodos bör ej överskrida 100 g/vecka hos vuxna. Se nedan. Hos barn skall användningen begränsas till maximalt 30 % av kroppsytan och veckodosen skall anpassas efter ål-der – se produktresumé. Vid behandling av ansiktet och intertriginösa områden är risken för lokal irrita-tion större än på övriga hudområden.

Graviditet: Kan ges vid graviditet.Försiktighet: Nedsatt njurfunktion ger risk för hy-

perkalcemi.Biverkningar: Vanligast är hudirritation. Kalci-

umomsättningen i kroppen påverkas vid doser över

5 mg kalcipotriol/vecka (exempelvis 100 g salva; totalmängden kalcipotriol måste beaktas om olika lä-kemedelsformer används samtidigt). Kontaktallergier är sällsynta.Betametason-kalcipotriolFast kombination av glukokortikoid grupp III och kalcipotriol.

Klinisk effekt: Framför allt en snabbare insättande effekt än med kalcipotriol som monoterapi.

Dosering: Appliceras en gång dagligen i högst fyra veckor. Därefter kan behandlingen fortsätta med en-bart kalcipotriol. Total veckodos bör ej överskrida 100g /vecka hos vuxna och användningen skall be-gränsas till maximalt 30 % av kroppsytan.

Användningsområde: Skall inte användas i ansiktet och intertriginöst.

Graviditet: se ovan under glukokortikoider.Biverkningar: Mindre risk för hudirritation jäm-

fört med kalcipotriol som monoterapi. För övrigt se ovan under glukokortikoider respektive kalcipotriol.Ditranol Ditranol har en proliferationshämmande effekt.

Klinisk effekt: Långsamt insättande i jämförelse med lokala glukokortikoider och kalcipotriol, men oftast ses mer långvarig remission.

Dosering: 20–30 min applikation. Därefter avtvätt-ning med ljummet vatten (högst 30°C).

Användningsområde: Ej intertriginöst eller på labil psoriasis.

Graviditet: Kan användas vid graviditet. Biverkningar: Lokal irritation och missfärgning av

hud, hår och textilier. Inga systemiska biverkningar.Systemiskt tillförda läkemedel Psoralener Se nedan under ljusbehandling (PUVA).Metotrexat Verkningsmekanism: Folsyraantagonist som förhin-drar reduktion av folsyra till folinsyra. Immunosupp-ressiv och antiinflammatorisk effekt.

Kinetik: Huvuddelen elimineras via njurarna i oförändrad form inom 24 timmar.

Klinisk effekt: God. Även effekt vid psoriasisartrit. Biverkningar: Benmärgssuppression, leverfibros/cir-ros samt pneumonit är allvarliga biverkningar. Illamå-ende är vanligt. Folinsyra är antidot. Tillägg av folsyra rekommenderas för att minska risken för gastrointes-tinala biverkningar och aminotransferasstegring.

Användningsområde: Svårare psoriasisformer och psoriasisartrit. Kan även vara aktuellt vid medelsvår psoriasis. Antikonception skall användas under be-handlingen och minst tre månader efter seponering (gäller både män och kvinnor). Specialistpreparat.

Dosering: Vanlig initialdos är 7,5 till 10 mg/vecka med upptitrering vid behov till 20 mg/vecka. I un-dantagsfall kan högre dos krävas och man kan då överväga injektionsform. Metotrexat bör ges som en



engångsdos per vecka och i undantagsfall som trede-lad dos vid illamående. Tillägg av folsyra 5 mg ges dagligen utom metotrexatdagen.

Kontraindikationer: Graviditet, påtagligt nedsatt njur- och leverfunktion, svår benmärgspåverkan, följ-samhetsproblem, alkoholproblem, peptiskt sår och infektion.

Interaktion: Kombination med NSAID, salicylater och probenecid bör undvikas på grund av påverkan på njurfunktionen. För ytterligare information om interaktioner v.g. se SPC-/FASS-text. Provtagningar: Före behandlingsstart: Blodstatus: Hb, leukocyter, trombocyter Njurstatus: urinstatus, S-kreatinin. Leverstatus: S-ALAT, S-ALP. PIIINP (aminoterminal propeptid av typ III pro-

kollagen), v.g. se bakgrundsmanus om systembe-handling.

Under behandling:Laboratorieundersökningarna upprepas regelbundet under behandlingen, initialt med en till två veckors intervall, senare med upp till en till tre månaders in-tervall. Enstaka aminotransferasförhöjning upp till dubbla övre referensvärdet kan accepteras. Vid kvar-stående förhöjning reduceras dosen. Om aminotrans-ferasförhöjning trots detta kvarstår bör metotrexat utsättas.

PIIINP kan användas för att detektera eventuell utveckling av leverfibros. Risken att missa en signifi-kant fibros vid upprepade normala PIIINP-värden är extremt låg, medan kvarstående förhöjning av PII-INP talar för en signifikant risk för leverfibros. Le-verbiopsi bör utföras vid kvarstående förhöjning av PIIINP eller vid misstanke om annan leverpåverkan. Acitretin Verkningsmekanism: Acitretin är en retinoid, ett syn-tetiskt A-vitaminderivat, som modulerar celldifferen-tieringen. Det har antiproliferativ och immunmodu-lerande effekt.

Kinetik: Acitretin kan, framför allt vid samtidig an-vändning av alkohol, återomvandlas till etretinat som elimineras mycket långsamt (månader till år).

Klinisk effekt: God vid pustulös psoriasis och hy-perkeratotisk hand- och fotpsoriasis. Icke fullt så god effekt vid plackpsoriasis.

Biverkningar: Som vid hypervitaminos A (mukoku-tan torrhet, hårförlust och hypertriglyceridemi). Mus-kuloskeletala förändringar kan uppkomma. Svåra lever-skador i sällsynta fall. Retinoider är starkt teratogena.

Användningsområde: Särskilt vid pustulös psoriasis och hyperkeratotisk hand- och fotpsoriasis. Bättre ef-fekt i kombination med UVB (ReUVB) eller PUVA (RePUVA). Kan vara ett alternativ till patienter med malignitetsrisk. Användning hos fertila kvinnor för-utsätter fullgod antikonception fyra veckor före, under behandlingen samt under två år efter avslutad behandling. Specialistpreparat.

Dosering: Vanlig dosering är 25–50 mg per dag.Kontraindikationer: Graviditet. Kraftigt nedsatt

leverfunktion. Uttalad hyperlipidemi. Provtagningar: Före behandlingsstart: För kvinnor i fertil ålder graviditetstest. Prover av-seende lever- och njurfunktion, triglycerider, koles-terol.Under behandling: Leverprover och blodlipider kontrolleras regelbundet enligt rekommendationer i produktresumén. Ciklosporin Verkningsmekanism: Immunosuppressiv och antiin-flammatorisk verkan genom bl.a. påverkan på cyto-kinomsättningen.

Klinisk effekt: God. Även viss effekt vid psoriasisartrit. Biverkningar: Funktionell och morfologisk nefro-

toxicitet. Hypertoni. Hypertrikos. Gingivahypertrofi. Tremor.

Användningsområde: Korttidsbehandling av svår psoriasis. Psoriasisartrit. Specialistpreparat.

Dosering: Doseringen är normalt 2,5–5 mg/kg/dag. Vid denna dosering är koncentrationsbestäm-ningar av ciklosporin icke indicerade.

Kontraindikationer: Tidigare omfattande och samtidig PUVA-behandling.

Försiktighet: Försiktighet vid graviditet. Tidigare eller pågående malignitet, svår hypertoni, njurfunk-tionsnedsättning. Tidigare omfattande UVB- eller Buckybehandling.

Interaktioner: Ett flertal viktiga interaktioner, t.ex. med NSAID. V.g. se SPC-/FASS-text.Provtagningar: Före behandlingsstart:Blodtryck × 3

Blodstatus: Hb, leukocyter, trombocyterNjurfunktionsprover: S-kreatinin × 3, urinstatus,

eventuellt GFR (glomerular filtration rate).Leverfunktionsprover: S-ALAT, S-ALP.

Under behandling: Ovanstående prover, utom blodstatus, kontrolleras regelbundet med två till sex veckors intervall.Biologiska läkemedel Sedan 2005 finns tre läkemedel inom denna grupp (infliximab, etanercept och efalizumab) godkända för behandling av vuxna med måttlig till svår plackpsoria-sis som inte svarar på annan systemisk behandling eller när biverkningar eller kontraindikationer föreligger.

Data från randomiserade placebokontrollerade prövningar visar att dessa tre substanser har gynnsam-ma effekter både på hudförändringar och livskvalitet vid behandling av måttlig till svår psoriasis i det korta perspektivet (tre månaders behandling) (Evidensgrad 1a). Det saknas prövningar där man jämfört prepara-ten mot äldre läkemedel eller varandra. Som effekt-mått anges andelen patienter som efter tre månaders behandling har förbättrat sitt PASI-värde (Psoriasis



Area and Severity Index) med minst 75 % och vilken genomsnittlig förbättring som livskvalitetsinstrumen-tet DLQI visar.

Begränsad information finns om hur läkemedlen skall ges efter 12 veckor för att maximera effekten samtidigt som biverkningsrisker beaktas. Vid behand-ling av psoriasis kan rekommendationer om provtag-ning eventuellt komma att ändras med tiden. Erfaren-heten av biologiska läkemedel är stor vid reumatoid artrit och inflammatorisk tarmsjukdom vad gäller eta-nercept och infliximab men inte efalizumab.

Det saknas studier eller tillräcklig klinisk erfaren-het för att kunna rekommendera behandling med infliximab, etanercept och efalizumab till gravida och ammande kvinnor eller till barn. Säkerhetsdata vid längre tids behandling är begränsade för samtliga biologiska läkemedel och det finns behov att utvär-dera långtidsrisken för malignitetsutveckling hos pso-riasispatienter.EtanerceptIndikationer Behandling av måttlig till svår plackpsoriasis och aktiv och progressiv psoriasisartrit.VerkningsmekanismHämmare av TNFα (tumor necrosis factor). Etaner-cept är en human löslig receptor som binder fritt cir-kulerande TNFα, vilket kompetitivt hindrar TNFα att binda till TNF-receptorer. En ökning av TNFα har påvisats i psoriasisplacks. Klinisk effektVid behandling med etanercept (25 mg 2 gånger s.c. per vecka) uppnår cirka en tredjedel av patienterna PASI 75 efter 12 veckor. Med dosen etanercept 50 mg 2 ggr/vecka når cirka hälften av patienterna PASI 75 efter 12 veckor (Evidensgrad 1a). Uppföljning av patienter efter 24 veckor visar bibehållen god ef-fekt. När behandlingen avslutas recidiverar sjukdomen i genomsnitt inom tre månader. Om patienterna får behandling igen svarar de på ett likartat sätt som vid första behandlingsomgången. DLQI minskar efter 12 veckor med 59 % med dosen 25 mg respektive 66 % med dosen 50 mg. Etanercept har även god effekt vid psoriasisartrit (Evidensgrad 1a). BiverkningarDen vanligaste biverkningen är hudreaktioner på injektionsstället. Andra biverkningar som beskrivs som vanliga är infektioner (övre luftvägsinfektioner, bronkit, cystit, hudinfektioner), allergiska reaktioner, bildning av autoantikroppar, klåda, feber. Allvarliga biverkningar som rapporterats i sällsynta fall är reak-tivering av tuberkulos och av opportunistiska infek-tioner med flera olika agens samt demyeliniserande tillstånd och lupus erytematosus.

Administrering av etanercept skall avbrytas om en patient utvecklar en allvarlig infektion, vid urtikaria eller angioödem. Försiktighet bör iaktas hos patienter som tidigare haft bloddyskrasier.

Kontraindikationer/försiktighetPågående svåra infektioner inklusive aktiv tuberkulos. Tidigare känt eller nyligen debuterat demyeliniseran-de tillstånd. Hjärtinsufficiens.

Levande vacciner bör inte ges samtidigt. DoseringRekommenderad dos är 25 mg givet två gånger i veckan som subkutan injektion. Alternativt kan 50 mg ges två gånger i veckan i upp till 12 veckor, följt av om nödvändigt, 25 mg två gånger i veckan. Be-handlingen rekommenderas att fortsätta tills remis-sion uppnås, upp till 24 veckor. Vid utebliven be-handlingseffekt ska behandlingen avbrytas efter 12 veckor.ProvtagningFöre behandlingsstart måste alla patienter kontrol-leras avseende både aktiv och inaktiv (”latent”) tbc. Detta inkluderar en detaljerad anamnes avseende tbc inklusive tidigare möjlig exponering för smitta och tidigare och/eller pågående immunosuppressiv be-handling. Lungröntgen och PPD ska utföras på alla patienter innan behandlingsstart. Blodprover för Hb, leukocyter inklusive differentialräkning, trombocyter, S-kreatinin, leverstatus samt urinsticka bör kontrolle-ras varje månad under de första tre månaderna och därefter var sjätte månad.Infliximab IndikationerMåttlig till svår plackpsoriasis och aktiv och progredi-erande psoriasisartrit hos vuxna.VerkningsmekanismHämmare av TNFα. Infliximab är en chimär, human-musantikropp som binder till både lösligt TNFα och transmembrant TNFα. Klinisk effektMed infliximab uppnår cirka 82 % av patienterna PASI 75 på tio veckors behandling med dosen 5 mg/kg. Även den lägre dosen 3 mg/kg har god effekt med 72 % som uppnår PASI 75 (Evidensgrad 1a). Den lägre dosen infliximab ger dock ökad risk för anti-kroppsutveckling med försämrad effekt och ökad risk för infusionsreaktioner.

Livskvalitet mätt som DLQI förbättras i genom-snitt med 79 % efter 12 veckors behandling.DoseringInfliximab är godkänt i dosen 5 mg/kg och ges som intravenös infusion under två timmar. Ny infusion ges två och sex veckor efter den första infusionen, därefter var åttonde vecka. Om en patient inte sva-rar efter fyra behandlingar ska ingen ytterligare ges. Begränsad erfarenhet av ny behandling efter ett up-pehåll på 20 veckor tyder på en minskad effekt och en högre frekvens av milda till måttliga infusionsreaktio-ner jämfört med den initiala behandlingen.



BiverkningarDen vanligaste biverkningen är infusionsreaktioner (dyspné, urtikaria, huvudvärk). Allvarliga reaktioner såsom anafylaktiska reaktioner har även beskrivits. Vanliga biverkningar är infektioner (influensa, her-pes, övre och nedre luftvägsinfektioner), serumsjuka, huvudvärk, svindel/yrsel, vallningar, dyspné, sinuit, illamående, diarré, buksmärta, dyspepsi, hudutslag, klåda, ökad svettning, torr hud, trötthet, smärta i bröstkorgen, feber och förhöjda aminotransferaser. Allvarliga biverkningar som rapporterats i sällsynta fall är reaktivering av tbc, demyeliniserande tillstånd och mindre vanligt LE och autoantikroppar.

Fördröjda överkänslighetsreaktioner, till exempel serumsjuka, har rapporterats och kan eventuellt vara förknippade med förlängt uppehåll mellan infusio-nerna.Kontraindikationer/försiktighet Pågående svåra infektioner inklusive aktiv tuberkulos. Tidigare känt eller nyligen debuterat demyeliniseran-de tillstånd. Hjärtinsufficiens.

Levande vacciner bör inte ges samtidigt. ProvtagningFöre behandlingsstart måste alla patienter kontrol-leras avseende både aktiv och inaktiv (”latent”) tbc. Detta inkluderar en detaljerad anamnes avseende tbc inklusive tidigare möjlig exponering för smitta och tidigare och/eller pågående immunosuppressiv be-handling. Lungröntgen och PPD ska utföras på alla patienter innan behandlingsstart. Blodprover för Hb, leukocyter inklusive differentialräkning, trombocyter, S-kreatinin, leverstatus samt urinsticka bör kontrolle-ras varje månad under de första tre månaderna och därefter var sjätte månad. EfalizumabIndikationer Måttligt svår till svår kronisk plackpsoriasis hos vuxna.VerkningsmekanismEfalizumab är en rekombinant humaniserad mono-klonal antikropp som binder specifikt till subenheten CD11a på LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1), ett leukocytytprotein. Denna mekanism gör att efalizumab hämmar bindningen av LFA-1 till ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1), vilket interfererar med T-lymfocytadhesion till andra cell-typer, såsom antigenpresenterande celler och kärlen-dotel. LFA-1 finns på aktiverade T-lymfocyter och ICAM-1 är uppreglerat på endotelceller och kerati-nocyter i psoriasisplacks. Klinisk effektMed efalizumab når knappt en tredjedel av patien-terna PASI 75 vid 12 veckors behandling. Något fler patienter når PASI 75 om behandlingen fortsätter i 24 veckor (Evidensgrad 1a).

DLQI minskar med knappt 50 %. DoseringPreparatet ges subkutant en gång per vecka. Inled-

ningsvis ges en engångsdos på 0,7 mg/kg och däref-ter injektioner varje vecka med 1,0 mg/kg (en enskild dos får inte vara större än 200 mg). Behandlingstiden är 12 veckor och kan förlängas hos patienter som sva-rar på behandlingen.

Vid utebliven effekt efter 12 veckor avslutas be-handlingen.BiverkningarDe vanligaste biverkningarna som har observerats har varit måttliga, dosrelaterade, akuta influensaliknande symtom, såsom huvudvärk, feber, frossa, illamående och myalgi. Förhöjda nivåer av alkaliskt fofatas och ALAT har rapporterats som vanliga biverkningar. Konstant lymfocytos uppträder hos cirka 45 % av pa-tienterna. Lymfocyttalet normaliseras efter utsättande av behandling. Mindre vanligt är trombocytopeni.

Ett akut påkommande kliande utslag med pustler och placks som framför allt sitter på ej psoriasisengage-rad hud i hudveck, på armar, hals och bål finns beskri-vet. Utslaget är övergående och behandlas med lokala glukokortikoider. Hos ett fåtal patienter har hastigt uppblossande av psoriasis och psoriasisartrit skett un-der behandling. Behandlingen bör då avslutas.Kontraindikationer/försiktighetBehandling är kontraindicerad vid aktiv tuberkulos eller andra svåra infektioner, av patienter med tidi-gare maligniteter och vid immundefekter. När andra former än plackpsoriasis, till exempel guttat, erytro-dermisk eller pustulös psoriasis, är enda eller domine-rande form ska efalizumab ges.ProvtagningPatienterna bör komma på läkarbesök varje månad de första tre månaderna och därefter var tredje månad. Blodprover för Hb, leukocyter inklusive differential-räkning och trombocyter bör tas varje månad under de första tre månaderna och därefter var tredje må-nad. Prov för S-kreatinin och leverstatus samt urin-sticka kontrolleras varje månad de första tre måna-derna och därefter var sjätte månad.LjusbehandlingUV-behandling av psoriasis har använts i mer än 50 års tid och ingår nu bland standardterapierna. Verkningsmekanismerna är ofullständigt kända, men bl.a. har minskad DNA-syntes, påverkan på immun-systemet, inflammatoriska mediatorer och vitamin D-metabolismen påvisats. Nytt i behandlingsarsenalen under senare år är UVB-rör med ett smalt spektrum runt 311 nm. Applikation av mjukgörande medel före ljusbehandling ökar transmissionen av UV och kan påskynda läkning. Vissa preparat, framför allt de som innehåller salicylsyra och tjocka lager av vaselin, blockerar i stället UV-ljus och skall därför undvikas.UVBBredbands-UVB (290–320 nm)Cirka 80 % av patienterna läker efter i genomsnitt 25 behandlingar (Evidensgrad 1a). Remissionstiden är vanligen 2–3 månader.



Smalbands-UVB (311±2nm)I jämförande studier har smalbands-UVB visat bättre effekt med snabbare läkning än bredbands-UVB. Re-missionstiden är i genomsnitt tre månader.Kombinationsbehandling med UVBDet positiva värdet av kombination med acitretin (Re-UVB) är väl dokumenterat för bredbands-UVB. En studie med smalbands-UVB pekar i samma riktning.

Metotrexat i kombination med bredbands-UVB ger synergistisk effekt.

Studier av kombination med kalcipotriol visar motsägande resultat. Möjligen kan den kumulativa UVB-dosen reduceras.

Kombination med lokala glukokortikoider ger ingen additiv effekt och kan eventuellt förkorta re-missionstiden.

Biverkningar: Vid ljusbehandling finns en oro för ökad risk för hudcancer. Bredbands-UVB anses dock som en mycket säker terapiform med avseende på det-ta. När det gäller smalbands-UVB har djurstudier visat ökad cancerrisk jämfört med bredsband-UVB. Någon ökad risk hos behandlade patienter har dock inte ob-serverats, men uppföljningstiden är begränsad.

Graviditet: UVB-behandling kan användas vid graviditet.PUVA (psoralen + UVA 320–400 nm)Vid PUVA-behandling ges en kombination av pso-ralener och UVA-ljus. Psoralener är en grupp sub-stanser, furokumariner, som förekommer i olika växter. Psoralener kan ges peroralt eller topikalt i form av bad. Psoralener som administreras pe-roralt är 8-metoxypsoralen (8-MOP) och 5-me-toxypsoralen (5-MOP). För bad-PUVA används vanligen 4,5´,8-trimetylpsoralen (TMP). Ljusbe-handling ges en till tre timmar efter tablettintag respektive inom 15 minuter efter badbehandling. Jämfört med UVB är PUVA effektivare, framför allt vid utbredd psoriasis. Remissionstider på över ett år har rapporterats.Kombinationsbehandling med PUVAKombination med acitretin (Re-PUVA) ger ökad effekt och en kraftig minskning av ackumulerad UVA-dos.

Kombination med kalcipotriol kan ge viss ökad effekt och minskad UV-dos. Kombination med lo-kala glukokortikoider ger snabbare läkning och lägre UVA-doser, men snabbare recidiv har observerats.

Biverkningar: Vid peroral PUVA finns en dosbe-roende ökad risk för utveckling av skivepitelcancer. Denna risk är inte lika tydlig för basaliom och me-lanom. Ökad cancerrisk är inte visat för bad-PUVA med tripsoralen.

Graviditet: Peroral PUVA bör undvikas.Buckybehandling Bucky är en lågenergetisk strålning, vars våglängds-område ligger mellan ultraviolett och röntgenstrål-ning. Cirka hälften av den givna dosen, som mäts i Gray (Gy), absorberas i hudens yttersta 0,5 mm.

Behandlingen används framför allt i hårbotten och på terapiresistenta placks. Risken för hudcancerut-veckling bedöms som låg, om den kumulativa dosen per hudyta inte överstiger 100 Gy och det går minst sex månader mellan behandlingstillfällena. Buckybe-handling ges ej till gravida.

Val av behandling och behandlingsmålVid val av behandling bör man utgå från patientens specifika karakteristika såsom ålder, kön, sjukdomens svårighetsgrad, patientens allmänna hälsoläge och eventuell annan samtidig medicinering, resultat av ti-digare behandlingar samt patientens preferenser och förväntningar. Förväntningarna kan sträcka sig från temporär lindring till fullständig remission.

Patienter med mildare former av psoriasis kan ofta behandlas i primärvård medan svårbehandlade pa-tienter och speciella grupper som barn och gravida kvinnor bör få stöd av hudspecialist i sin behandling. Patienter med svårare former av psoriasis såsom ut-bredd plackpsoriasis, pustulös psoriasis, psoriasis-erytrodermi och svår handpsoriasis samt patienter med psoriasisartrit bör behandlas av specialister inom dermatologi och reumatologi. Eftersom demografiska faktorer såsom kön, ålder och bostadsort kan påverka val av terapi och vårdnivå måste man som vårdgivare vara observant på sådana faktorer och eftersträva en jämlik och rättvis vård.

Vid behandling med systemiska läkemedel uppstår särskilda risker som man måste beakta. För att både kunna systematiskt utvärdera effekten och upptäcka eventuella nya och oväntade biverkningar av behand-lingen är det angeläget att patienterna kan följas upp med hjälp av ett kvalitetsregister.

Behandling av mildare former av psoriasisPatienter med lindrig psoriasis kan ofta skötas i pri-märvården, medan patienter med mer utbredd eller terapiresistent psoriasis primärt bör handläggas av dermatolog.Guttat psoriasis Vid akut guttat psoriasis bör streptokockinfektion uteslutas och i förekommande fall behandlas. Progno-sen vid guttat psoriasis är god. Ofta är mjukgörande behandling tillräcklig. Initialt kan grupp III-gluko-kortikoider ges vid klåda, och försiktig UVB-behand-ling är ett alternativ.PlackpsoriasisVid begränsad utbredning rekommenderas kalcipotriol eller utvärtes glukokortikoider grupp III(–IV), even-tuellt i kombination. Numera finns även en fast kom-bination med kalcipotriol och glukokortikoid. Ditra-nol kan vara ett alternativ för en informerad patient.Hårbottenpsoriasis Ofta krävs intermittent terapi under långa tider. För inledande avfjällande behandling används ofta preparat med 2–5 % salicylsyra i krämbas eller olja.



Vanligen används glukokortikoidlösning/emulsion grupp III–IV dagligen i tre till fyra veckor. Därefter kan behandlingen glesas ut. Erfarenhetsmässigt ser man sällan biverkningar av långvarig behandling med potenta glukokortikoider i hårbotten. Kalcipotriol är ett alternativ, liksom ditranolkräm. Buckybehandling kan ges vid terapisvikt. Invers psoriasisBehandlingen består vanligen i glukokortikoidkrämer grupp I–II en till två gånger dagligen under en be-gränsad period (cirka två veckor). Därefter sker en ut-glesning. För att undvika atrofi bör intermittent terapi användas. Ofta används kombinationspreparat med antibakteriella och antimykotiska substanser, även om det vetenskapliga underlaget för detta är begränsat. Vid terapisvikt kan Buckybehandling ges. Psoriasis i hörselgången behandlas som invers psoriasis.AnsiktspsoriasisVid ansiktspsoriasis används främst glukokortikoider grupp I–II och/eller UVB. Risk för utveckling av ro-sacea och perioral dermatit föreligger vid längre tids terapi med glukokortikoider. Hand- och fotpsoriasisLokalbehandling med glukokortikoider grupp III–IV kan försökas initialt. Ett alternativ är kalcipotriol. Goda resultat på kort sikt kan nås med glukokorti-koidlösning grupp III–IV under hydrokolloidalt för-band. Vid PUVA-behandling av hand-fotpsoriasis ger peroral PUVA bättre effekt än bad-PUVA. Acitretin har ofta god effekt i monoterapi, men även i kom-bination med PUVA. Buckybehandling kan komma ifråga vid terapisvikt.NagelpsoriasisNagelpsoriasis är mycket svårbehandlad. I första hand rekommenderas nagelvård. Marginell effekt kan fås med intralesionella glukokortikoidinjektioner eller Buckybehandling.Barn Barn med misstänkt psoriasis bör ses av dermatolog, eftersom psoriasis är sällsynt och kan vara svårdiagnos-tiserat hos barn. Försiktighet med starka glukokorti-koider rekommenderas. Grupp II-glukokortikoider har ofta tillfredsställande effekt. Kalcipotriolbehand-ling kan användas på barn – se ovan under rubriken Kalcipotriol. UVB kan användas vid terapisvikt, men försiktighet rekommenderas pga. osäkerhet om risker på lång sikt, eftersom upprepad ljusbehandling kan behövas framgent.

Behandling av svårare psoriasisformer Svår psoriasis utgörs av: • Utbredd plackpsoriasis • Pustulös psoriasis• Psoriasiserytrodermi• Svår handpsoriasis• Psoriasisartrit med aktiv ledinflammation, smärta

och funktionshinder.

Dessa former av psoriasis bör skötas av specialist. Va-let av terapi för en patient med svår psoriasis måste individualiseras och beror på flera faktorer. Här in-går t.ex. resultat av tidigare behandlingar, patientens egna önskemål, typ av psoriasis, tillgänglighet av t.ex. ljusbehandlingsformer samt patientens ålder, kön och hälsotillstånd.

Även vid svårare former ges lokalbehandling som basbehandling.Utbredd plackpsoriasisEtt flertal behandlingsalternativ har likartad klinisk effekt. I de flesta fall är det lämpligt att först pröva ljusterapi.

UVB. Se nedan under ljusterapi.Om ljusbehandling inte har effekt eller ej kan ge-

nomföras väljs systembehandling:Förstahandsvalet är:MetotrexatFör metotrexat talar att läkemedlet är väl utprovat, billigt och lättadministrerat. Mot metotrexat talar risk för leverskada, benmärgssuppression och terato-genicitet.I andra hand väljs:PUVA (bad eller oral). Se nedan under ljusterapi.

Ciklosporin: Detta preparat är normalt ett andra-handsalternativ vid systemisk behandling. För ci-klosporin talar dess effektivitet. Mot ciklosporin talar risk för njurskada, hypertoni och risk för utvecklande av hudmalignitet.

Acitretin: Ges ofta i kombination med lokalbe-handling, UVB eller PUVA (s.k. ReUVB/RePUVA). För acitretin talar att det kan vara ett alternativ till pa-tienter med malignitetsrisk. Mot acitretin talar mått-lig effekt vid plackpsoriasis samt vid behandling av fertila kvinnor dess teratogena effekt.I tredje hand väljs:Biologiska läkemedel (etanercept, infliximab, efalizu-mab).

Dessa läkemedel kan användas vid behandling av svår plackpsoriasis hos vuxna, som inte svarat på eller som har en kontraindikation mot, eller som är intole-ranta mot annan systemisk behandling inkluderande metotrexat, acitretin, PUVA eller ciklosporin. Inga jämförande studier finns mellan de enskilda prepa-raten. Vilket biologiskt läkemedel man väljer beror på typ av psoriasis, co-morbiditet, patientens prefe-rens och lokala sjukvårdsförhållanden. Alla studier på psoriasis har genomförts med monoterapi. Emellertid finns erfarenheter vid studier av RA där etanercept och infliximab fungerat bra i kombination med metotrex-at. Säkerhetsdata är mera begränsade för efalizumab jämfört med etanercept och infliximab, som använts till patienter med RA sedan slutet av 1990-talet.Pustulös psoriasis a) Generaliserad form I svåra fall rekommenderas initialt sluten vård. Acitre-tin ges i hög startdos. Till fertila kvinnor väljs isotre-



tinoin pga. kortare halveringstid. Vid utebliven effekt kan metotrexat eller ciklosporin övervägas. Infliximab har rapporterats ha positiv effekt i enstaka fall.b) Akral form (acrodermatitis continua på fingrar, tår och naglar) Acitretin. Vid utebliven effekt kan metotrexat eller ciklosporin vara alternativ. Psoriasiserytrodermi Sluten vård blir ofta aktuell inledningsvis. Sedvanlig lokalbehandling ges. Ofta krävs tillägg av metotrex-at eller acitretin i lågdos. Vid terapiresistens kan ci-klosporin prövas. Infliximab har rapporterats ha posi-tiv effekt i enstaka fall.Svår handpsoriasis Beakta att traumata kan försämra. När lokalbehand-ling sviktar kan PUVA, Bucky, acitretin, RePUVA, me-totrexat eller ciklosporin övervägas (ej rangordnade).

För PUVA talar god effekt vid plackpsoriasis och lång remissionstid. Mot PUVA talar sämre effekt vid kraftigt keratotiska eller exsudativa lesioner. Oral PUVA har of-tast bättre effekt än bad-PUVA vid dessa tillstånd.

För Buckybehandling talar att den inte är tidskrä-vande (en behandling per vecka under sex veckor). Mot Buckybehandling talar sämre effekt vid kraftigt keratotiska eller exsudativa lesioner.

För acitretin (med eller utan samtidig ljusbehand-ling) talar god effekt på keratotiska och pustulösa le-sioner. Mot acitretin talar vid behandling av fertila kvinnor dess teratogena effekt.

För metotrexat talar god effekt på exsudativa, fis-surerande former. Mot metotrexat talar risk för lever-skada, benmärgssuppression och teratogenicitet (vid behandling av både män och kvinnor).

För ciklosporin talar god effekt vid pustulöst in-slag. Mot ciklosporin talar risk för njurskada, hyper-toni och risk för utvecklande av hudmalignitet.

Rekommendationer för ljusbehandlingUVB-behandlingIndikation: Utbredd psoriasis

Smalbands-UVB rekommenderas i första hand. Vanligen ges två till tre behandlingar/vecka. Tre be-handlingar/vecka är effektivare än två (Rekommeda-tionsgrad A). En behandling/vecka ger endast mar-ginell effekt och ska undvikas. Mjukgörande medel

(ej salicylsyra) kan appliceras före ljusbehandlingen, Ljusdos anpassas efter hudtyp. Initialt rekommende-ras 20 % dosökning/behandlingstillfälle, senare 10 %. Underbenen kräver ofta högre ljusdos. Manliga geni-talia skall skyddas under ljusbehandling. En behand-lingsserie bör omfatta cirka 25 behandlingar. Under-hållsbehandling rekommenderas ej. Läkarbesök med inspektion av hela hudkostymen rekommenderas fortlöpande, helst vid varje ny behandlingsomgång.

Hembehandling med UVB kan vara ett alternativ om patienten har svårt att komma till en behand-lingsanläggning.

Kombination med acitretin (Re-UVB) kan för-bättra effekten.

UVB kan eventuellt kombineras med kalcipotriol, som skall applicera efter ljusbehandlingen (bryts ned av UVB samt minskar ljustransmissionen).PUVA-behandlingIndikation: Svår psoriasis där UVB inte ger effekt, speciellt hos äldre patienter.

Bad-PUVA (tripsoralen) rekommenderas i för-sta hand på grund av mindre cancerrisk än peroral PUVA. För peroral PUVA rekommenderas 8-MOP i första hand. Behandling skall ges 2 gånger/vecka. Underhållsbehandling skall ej ges. Manliga genitalia skall skyddas under ljusbehandling. Vid fler än 200 behandlingar med peroral PUVA rekommenderas långvarig uppföljning även efter avslutad ljusbehand-ling pga. ökad risk för hudcancer .

Kombinationsbehandling består i första hand av acitretin (Re-PUVA).

Behandling av psoriasisartritVid lindrig hudpsoriasis och lindrig ledsjukdom in-leds med lokalbehandling och NSAID-preparat. Vid isolerad artrit/tenosynovit/entesit ges lokal steroid-injektion. Effekten på ledbesvären utvärderas efter en till tre månader.

Om inflammatoriska ledsymtom eller inflamma-torisk aktivitet laboratoriemässigt (förhöjd SR och CRP) kvarstår trots NSAID-behandling, eller om begynnande leddeformiteter, funktionsinskränkning och/eller röntgenologiska leddestruktioner förelig-ger remitteras patienten till reumatolog. Följande behandling kan bli aktuell:

Etanercept Infliximab EfalizumabFördelar God effekt

~50 % PASI 75 med högdos efter 12 veckorEffekt på psoriasisartritEgenbehandlingIntermittent behandlingKan kombineras med me-totrexat

Mycket god effekt~80 % PASI 75 efter 10 veckor Effekt på psoriasisartrit Snabbt tillslagKan kombineras med metotrexat

God effekt~30 % PASI 75 efter 12 veckorEgenbehandling

Nackdelar Behandling två gånger per vecka

Infusionsbehandling med risk för infusionsreaktioner

Effekt ej visad vid psoriasisar-trit



Vid lindrigt hudengagemang ges sulfasalazin el-ler metotrexat. Vid uttalat hudengagemang väljs i första hand metotrexat. Alternativt kan ciklospo-rin eller leflunomid ges. Som komplement vid svåra ledbesvär kan perorala glukokortikoider ges i lågdos i väntan på att ovannämnda mediciner ska få effekt. Efter två till tre månader seponeras glu-kokortikoiden gradvis med tanke på risk för re-bound-fenomen avseende hudförändringarna.

Vid utebliven behandlingseffekt av ovanstående preparat bör biologiska läkemedel övervägas; infliximab, etanercept eller adalimumab (alla är TNF-alfaantagonister). Utvärdering av behand-lingseffekt bör göras efter tre månader och sepo-nering ske vid utebliven effekt.

Intraartikulära glukokortikoider kan med fördel användas vid kvarstående svullnad, smärta och funktionsinskränkning i enstaka leder. OBS att in-jektionerna måste ges i områden med intakt hud.

Utöver farmakologisk behandling bör patienter med psoriasisartrit vid behov erbjudas sedvanlig reu-matologisk rehabilitering under medverkan av multi-disciplinärt team.

Patienter med huvudsaklig smärtproblematik och/eller entesiter som isolerad sjukdomsmanifestation bör i första hand erbjudas symtomatisk behandling (NSAID, analgetika, steroidinjektioner, fysikalisk terapi).

Kvalitetsgradering av evidens(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med be-

handlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida

konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet3 b Individuella fall-kontrollstudier4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.Gradering av rekommendationerA Baseras på evidensgrad 1a, b eller cB Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och bC Baseras på evidensgrad 4D Baseras på evidensgrad 5



Deltagarlista Deltagarnas jävsförhållanden kan erhållas från Läkemedelsverket.

Överläkare Gerd-Marie AleniusReumatologiska klinikenNorrlands Universitetssjukhus901 85 Umeå

Docent Ing-Marie BergbrantHudklinikenSahlgrenska Universitetssjukhuset,Sahlgrenska413 45 Göteborg

Assistent Kristina BergströmLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Berit BerneHudklinikenAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Med dr Karin BjörkegrenSävja VC757 54 Uppsala

Projektsamordnare Christina BrandtLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor Ove BäckHudklinikenUniversitetssjukhuset221 85 Lund

Docent Nils FelteliusLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Specialistläkare Ingela FlytströmHudklinikenSahlgrenska Universitetssjukhuset,Sahlgrenska413 45 Göteborg

Senior expert Barbro GerdénLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Nils HamneriusHudklinikenUniversitetsjukhuset MAS205 02 Malmö

Med dr Anders JohannessonHudmottagningenLäkarhuset Indalsbacken 17162 68 Vällingby

Apotekare Malin JohanssonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor Olle LarköHudklinikenSahlgrenska Universitetssjukhuset,Sahlgrenska413 45 Göteborg

Docent Håkan MobackenHudklinikenSahlgrenska Universitetssjukhuset,Sahlgrenska413 45 Göteborg

Docent Anne-Marie RosHudklinikenKarolinska Universitetssjukhuset,Solna171 76 Stockholm

Överläkare Marcus Schmitt-EgenolfHudklinikenNorrlands Universitetssjukhus901 85 Umeå

Med dr Gunilla Sjölin-ForsbergLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Berndt StenbergHudklinikenNorrlands Universitetssjukhus901 85 Umeå

Överläkare Birgitta StymneHudklinikenUniversitetssjukhuset581 85 Linköping

Professor Mona StåhleHudklinikenKarolinska Universitetssjukhuset,Solna171 76 Stockholm

Med dr Toomas TalmeHudklinikenKarolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 Stockholm

Specialistläkare Ingrid TrolinLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala


Behandling av psoriasis

– Bakgrundsdokumentation

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Bakgrund: hereditet, epidemiologi, patofysiolgi/immunologiMona Ståhle

Psoriasis är en kronisk inflammationssjukdom som huvudsakligen drabbar huden. Ungefär en tredjedel av patienterna utvecklar även ledbesvär. Den yttersta orsaken till psoriasis är ännu inte klarlagd, men etiolo-gin omfattar en ärftlig benägenhet vilken i kombina-tion med omgivingsfaktorer utlöser klinisk sjukdom.

Epidemiologi Prevalensen av psoriasis varierar avsevärt globalt, den är högst i norra Europa (2–4 %), lägre i USA (1–2 %) och betydligt lägre i Asien bland eskimåer och latina-merikanska indianer (0,1 %).

Det finns endast ett fåtal undersökningar som be-handlar den kumulativa prevalensen av psoriasis i ma-terial som kan anses representativa för hela populatio-nen. Lomholts studie på Färöarna är grundläggande och rapporterar en prevalens på knappt 3 % med lika fördelning mellan män och kvinnor (1). Hellgren un-dersökte ett stort antal individer i olika geografiska regioner i Sverige och fann lägre prevalens bland kvinnor, 1,5 % jämfört med män 2,3 % (2). Enkät-data från Norge har gett olika siffror, 1,4–4,8 % (3).

Det förefaller inte finnas någon påtaglig könskill-nad, även om enstaka studier rapporterar något hö-gre förekomst hos män. Man har diskuterat paternell nedärvning men konklusiva data saknas. Debutåldern är något lägre hos kvinnor (2–5). Psoriasis kan debu-tera i alla åldrar, men det finns en tendens till bimodal fördelning och bl.a. med ledning av debutålder har man diskuterat två typer av psoriasis, typ 1 med tidig debut och hög ärftlighet samt typ 2 med debut efter 40 år och betydligt lägre eller ingen ärftlighet (6).

Utlösande faktorerEtt flertal omgivningsfaktorer har kopplats till såväl debut som försämring av psoriasissjukdomen. Skada mot huden kan utlösa lesioner på platsen, strepto-kockinfektion har mycket stark koppling framför allt till guttat psoriasis och i en aktuell studie kunde streptokocker isoleras i svalget från 64 % av patienter med nydebuterad guttat psoriasis (7). Mekanismen för hur streptokockinfektion kan tänkas utlösa pso-riasis är ännu oklar, men korsreaktivitet mellan M-protein hos streptokocker och keratiner i huden är en

hypotes (8). Psykisk påfrestning och stress har länge diskuterats som negativ faktor och i den nämnda stu-dien kunde en akut krisreaktion kopplas till debut av plackpsoriasis i nästan hälften av fallen (7). Bland lä-kemedel som har kopplats till debut/ försämring av psoriasissjukdomen hör bl.a. beta-blockerare, litium och klorokin samt Interferon-alfa (9). Alkohol och cigarettrökning har diskuterats som riskfaktorer vid psoriasis och enstaka aktuella rapporter ger ett visst stöd för att åtminstone rökning kan ha en negativ in-verkan på sjukdomen (10,11). Vid pustolosis plamo-plantaris finns ett säkerställt samband med rökning (12).

Co-morbiditet Huruvida psoriasis artrit ska betraktas som en co-morbiditet eller som en subfenotyp kan diskuteras, men vid psoriasis är besvär från lederna det vanligaste associerade symtomet, som i någon form drabbar minst 1/3 av patienterna. Det förefaller inte finnas någon korrelation mellan omfattningen av hudpso-riasis och ledsjukdomen; en patient med svår psoriasis i huden kan helt sakna ledbesvär. Någon form av pso-riasismanifestation i hud eller på naglar krävs idag för att ställa diagnosen PsA, då laboratoriemarkör saknas. I en aktuell studie kunde man vid debut av psoria-sislesioner i huden ställa diagnosen psoriasisartropati hos cirka 15 % av patienterna (7).

Det finns indikationer på att psoriasis är associerad med en ökad risk för att utveckla hjärt-kärlsjukdom. Orsaker till detta potentiella samband är oklar, men kan bero på en kombination av genetisk predisposi-tion, ogynnsamma livsstilsfaktorer och blodfettspro-fil. Vad gäller blodfetter finns också aktuella data som tyder på att psoriasissjukdomen är associerad med en blodfettssammansättning som kan öka risken för ate-roskleros (13).

Vissa immunologiska sjukdomar förekommer of-tare än förväntat tillsammans, således har ökad preva-lens av Crohns sjukdom, ulcerös colit och även mul-tipel skleros rapporterats hos individer med psoriasis samt deras nära släktingar (14,15).

Man kan diskutera om det finns gemensam bak-omliggande genetik som kontrollerar den immuno-


BakgrundsdokumentationBehandling av psoriasis

logiska reaktiviteten och som predisponerar för dessa sjukdomar (16) medan andra mer organspecifika fak-torer kanske avgör var reaktion etablerar sig.

ÄrftlighetSåväl tvillingstudier som familjestudier visar att ärftli-ga faktorer är av stor betydelse för benägenhet att ut-veckla psoriasis. Sjukdomskonkordansen hos mono-zygota tvillingar är inte 100 %, vilket betyder att även faktorer i omgivningen har betydelse för att kliniska symtom ska uppkomma (17,18). I en omfattande po-pulationsgenetisk studie kunde Swanbeck och medar-betare kalkylera livstidsrisk för att få psoriasis: (19):• med friska föräldrar (0,04)• med en sjuk förälder/syskon (0,25)• båda föräldrar sjuka (0,65) • båda föräldrar samt ett syskon (0,83)

Hur psoriasis ärvs är ännu oklart, men mönstret passar inte, utom i enstaka rapporterade stora famil-jer, med klassisk nedärvning enligt Mendels. Några rapporter indikerar att det kan finnas en könsskillnad där psoriasis hos pappan oftare ger psoriasis hos bar-nen, men mekanismerna för detta är inte klarlagda (20–23). Psoriasis räknas idag således till gruppen av s.k. komplexa sjukdomar där ett flertal genetiska fak-torer antas interagera på ett hittills oklart sätt.

Genetiska analyser Ett antal omfattande genetiska analyser av psoriasis har genomförts (24–30) vilka tillsammans genererat sannolik koppling och association till 19 olika kro-mosomala regioner, varav tio ansetts så säkra att de benämns PSORS 1–10 (psoriasis susceptibility locus). Trots detta har det varit svårt att konklusivt identi-fiera någon säker sjukdomsgen vid psoriasis (31,32). Ett flertal förklaringar till detta kan tänkas:• Psoriasis är en heterogen sjukdom med sannolik

heterogen genetisk bakgrund. De flesta analyser har genomförts med blandade fenotyper och tro-ligen kommer stratifiering av klinisk fenotyp att ge

mer konklusiv information. • Genetiska analysmetoder och modeller har hu-

vudsakligen utvecklats för monogen nedärvning och är inte anpassade för komplexa genetiska sjuk-domar. Ett framsteg och ett viktigt nytt verktyg är den haplotypstruktur av genomet som nyligen publicerats (33).

• Genomet visar sig vara alltmer komplext. De flesta analyser har hittills koncentrerats till gener vilka kodar för proteiner. Idag vet vi att det som tidiga-re uppfattas som ”skräp-DNA” i själva verket kan ha biologisk relevans. Icke-kodande RNA-gener samt regulatoriska micro-RNA framträder nu som högintressanta mål för genetiska analyser. Detta kommer att innebära ytterligare fingranskning och re-evaluering av områden som visat koppling till psoriasis.

PSORS1 Detta utgör huvudlocus vid psoriasis och koppling till PSORS1 har bekräftats i otaliga studier och i olika populationer. Vad gäller pustulosis palmoplantaris fö-refaller koppling till PSORS1 saknas, vilket ytterliga-re understryker att detta är en separat sjukdom med skild genetisk bakgrund och eipdemiologi (34).

PSORS1 innehåller bl.a. HLA-gener och signi-fikant association för psoriasis till HLA-området på kromosom 6 beskrevs redan för drygt 30 år sedan (35) och man har därefter visat koppling till ett flertal alleler såväl klass 2 och klass 1. Starkast koppling finns dock till HLA-C, där allelen HLA-Cw0602 återfinns hos en absolut majoritet av patienter med guttat fe-notyp och hos patienter med tidig debut (36). HLA-gener är mycket polymorfa och enbart för HLA-C finns idag cirka 180 olika alleler beskrivna. Distribu-tionen av dessa varierar i olika populationer; således är HLA-Cw0602 mycket vanlig i norra Europa, men betydligt lägre i Asien. Vid sidan av HLA-C har ett flertal gener inom PSORS1 förts fram som lämpliga kandidatgener varav CDSN, Corneodesmosin (37)

Locus Kandidat generPSORS1 6p21 HCR, CDSN, HLA-C PSORS2 17q 25 SLC9A3R1, NAT9, RAPTORPSORS3 4q PSORS4 1q21 Kluster av gener inom epidemal differen-

tiering S100A8, S100A9PSORS5 3q21 SLC12A8PSORS6

19p13JUNB Ännu ej godkänd av HGNC

(human genome nomen-clature committee)

PSORS7 1p EPS15 (associated to EGF receptor)PSORS8 16q PSORS9 4q31-q34 PSORS10 18p11.23

Faktaruta 1. Psoriasis Loci (www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim).



och HCR, helical coiled-coil rod homologue (34) uttrycks i huden. Corneodesmosin har även en be-stickande biologisk funktion (38). En central pussel-bit i diskussionen kring PSORS1 har nyligen publice-rats där Elders grupp i en omfattande genetisk analys presenterar data vilka ger starkt stöd för HLA-C som sjukdomsgen vid psoriasis (39).

En stor svårighet i arbetet med att identifiera sjuk-domsgenen i PSORS1 beror på att en grupp gener inom detta område är osedvanligt starkt kopplade och rekombinationer äger inte rum i samma omfattning som i övriga genomet (40). På så sätt tenderar denna grupp av gener att bete sig som en sammanhållen bit av genetisk information och det har visat sig svårt att med sedvanliga metoder urskilja den verkliga sjuk-domsgenen. En möjlighet är givetvis också att flera gener i området samverkar. Till slut kommer funk-tionella studier att krävas för att säkerställa att man verkligen har identifierat ”rätt” gen. PSORS2 Detta locus förtjänar några kommentarer. Ett flertal studier visar stark association till ett område på 17q där man identifierat en genetisk variant vilken på-verkar bindning av en transkriptionsfaktor, RUNX1 (41). RUNX1 har tidigare kopplats till systemisk lu-pus erythematosus. Associationen till psoriasis har dock inte kunnat replikeras konsistent (42) och yt-terligare studier kommer att krävas.PSORS 5Detta är ett locus med speciellt svenskt intresse, då det identifierades i ett psoriasismaterial från sydvästra Sverige där man stratifierade för fenotypen ledbesvär (28). Fyndet har nyligen konfirmerats i ett oberoende material från Tyskland (42).

PatofysiologiHur psoriasis uppstår är ännu oklart. Man brukar be-skriva psoriasis som en genetiskt programmerad in-flammatorisk process som kan triggas av olika stimuli, såsom infektioner, läkemedel, trauma och där regle-ringen av den inflammatoriska processen fallerar.

Det finns omfattande kunskap om de genomgri-pande förändringar på cellulär nivå som äger rum i den psoriatriska processen med en omprogramme-ring av keratinocyters proliferation och differentie-ring och ändrat expressionsmönster av en lång rad molekyler. Vad som i grunden utlöser och underhål-ler denna process återstår dock att klarlägga.

Vår bild av psoriasis har genomgått en fundamen-tal förändring under de senaste decennierna. Från att ha betraktats som en sjukdom som uppstår och ut-spelar sig exklusivt i huden, ser vi idag psoriasis som en immunologisk systemsjukdom, med huden som huvudsakligt målorgan. T-celler anses spela en central roll och denna insikt kom initialt från den snabba och överygande effekt man erhöll med ciklosporin (43). Bilden av psoriasis som en immunmedierad inflam-matorisk sjukdom har därefter öppnat vägen för ut-veckling av ny terapi. Huruvida psoriasis ska betraktas som en autoimmun sjukdom i strikt mening är oklart. Något autoantigen har ännu inte konklusivt identi-fierats även om korsreaktivitet mellan keratiner och streptokockantigener diskuteras (8).

Forskningen har under det senaste decenniet fo-kuserat på det adaptiva immunsystemets roll i pso-riasisprocessen och man har noga kartlagt subpopu-lationer av infiltrerande immunceller, cytokin- och chemokinmönster. Psoriasis beskrivs som en i huvud-sak Th1-dominerad sjukdom, med ökad förekomst av cytokiner såsom IL-2, INF-γ och TNF-α.

Figur 1.



TNF-α har fått särskild uppmärksamhet då hämning av detta cytokin utgör underlag för ny systembe-handling vid psoriasis. Förhöjda nivåer av TNF-α är beskrivet i lesionell hud men inte i icke-lesionell vid psoriasis (44,45). Majoriteten av T-celler i huden är mogna minnes-T-celler vilka uttrycker CLA, cuta-neous leukocyte-antigen. Antigen-specificiteten för dessa T-celler är inte klarlagd, men de kan hypotetiskt utgöras såväl av endogena som mikrobiella peptider. En subtyp av T-celler som nyligen uppmärksammats är regulatoriska T-celler. Dessa celler är viktiga för att utveckla och upprätthålla tolerans mot kroppens egna antigen och bristande funktion av regulatoriska T-celler kopplas till flera autoimmuna sjukdomar så-som multipel skleros och reumatoid artrit och även psoriasis (46).

I en fullt utvecklad lesion finns förutom T-celler (CD8+ i epidermis, CD4+ i dermis) en blandning av celler från det medfödda immunförsvaret, såsom neu-trofiler, dendritiska antigen-presenterande celler, NK- och NKT-celler. Under senare år har denna del av immunsystemet fått ökad uppmärksamhet och är av stort intresse inte minst då den hetaste kandidatge-nen vid psoriasis, HLA-C i första hand fungerar ge-nom att interagera med NK- och NK-T-celler. Plas-macytoida pre-dendritiska celler (PDCs) har nyligen kommit i blickpunkten vad gäller psoriasis – dessa fungerar som effektorceller i det medfödda immun-systemet i försvaret mot virus genom att producera INF-α. Normalt återfinns dessa celler enbart i blodet, men vid infektioner och t.ex. vid psoriasis rekryteras de till huden och aktuell forskning visar att produk-tion av INF-α från dessa celler aktiverar och driver ex-pansion av T-celler i psoriasislesionen (47). En annan viktig del av det medfödda immunförsvaret i huden utgörs av Toll-receptorer, vilka känner igen konser-verade molekylära mönster hos mikrober (PAMPs-pathogen – associated patterns). TLR1 och TLR2 är uppreglerade i psoriasisplack, men den funktionella signifikansen för psoriasisprocessen återstår att visa. Antimikrobiella peptider anses spela en nyckelroll i det medfödda immunförsvaret och vid psoriasis är

såväl defensiner som cathelicin-peptiden (hCAP18/LL-37) kraftigt uppreglerade (48). Detta kan givet-vis bidra till det aktiva infektionsförsvaret i huden vid psoriasis och stämmer med den kliniska iakttagelsen att psoriasispatienter sällan drabbas av vare sig bakte-rie- eller virusinfektioner i huden.

Psoriasis representerar en immunmedierad inflam-matorisk process som uppstår i ett komplicerat nät-verk av celler och cytokiner där såväl det medfödda som det adaptiva immunsystemet medverkar. En stor utmaning blir att förstå hur dessa förändringar kan kopplas till bakomliggande sjukdomsgenetik. Referenser 1. Lomholt G. Psoriasis; prevalence, spontaneous course and ge-

netics; a census studyon the prevalence of skin diseases on the Faroe Island. GEC Gad, Copenhagen, 1963.

2. Hellgren L. Psoriasis: the prevalence in sex, age and occu-pational groups in total populations in Sweden; morphology, inheritance and association withother skin and rheumatic di-seases (published MD thesis). Stockholm: Almqvist and Wik-sell 1967:65–71.

3. Kavli G, Görde OH, Arnesen E, et al. Psoriasis: familial predis-position and environmental factors. Br Med J 1985;291:999–1000.

4. Molin L. Psoriasis: A study of the course and degree of severity, joint involvement, sociomedical conditions, general morbidity and influences of selection factors among previously hospitali-zed psoriatics. Acta Derm Venreol Suppl 1973;53:1–125.

5. Swanbeck G, Inerot A, Martinsson T, et al. Age at onset and different types of psoriasis. Br J Dermatol 1995;133:768–73.

6. Henseler T, Christophers E. Psoriasis of early and late onset: characterization of two types of psoriasi vulgaris. J Am Acad Dermatol 1985;13(3):450–6.

7. Mallbris L, Larsson P, Bergqvist S, et al. Psoriasis phenotype at disease onset : clinical characterization of 400 adult cases. J Invest Dermatol 2005;1243:499–504.

8. Johnston A, Gudjonsson JE, Sigmundsdottir H, et al. Pe-ripheral blood T-cell responses to keratin peptides that share sequences with streptococcal M proteins are largely res-tricted ti skin-homing CD8(+) T cells. Clin Exp Immunol 2004;138:83–93.

9. Tsankov N, Kazandjieva J, Drenovska K. Drugs in exacerbation and provocation of psoriasis. Clin Dermatol 1998;16:333–51.

10. Fortes C, Mastroeni S, Leffondré K, et al. Relationship bet-ween smoking and the clinical severity of psoriasis. Arch Der-matol 2005;141:1580–4.

11. Davidsson S, Blomqvist K, Molin L, et al. Lifestyle of Nordic people with psoriasis. Int J Dermatol 2005;44:378–83.

Faktaruta 2. T-celler i huden vid psoriasis.

Celltyp Antigenspecificitet Roll i psoriasisprocessenCD4+ T-cell, TCR α/β(T-helper)

MHC klass II Processade peptider Bildar Th1-cytokiner (IL-2, IFN-γ, TNF-α), underhåller inflammation

CD8+ T-cell, TCR α/β(cytotoxiska)

MHC klass I Processade peptider Migrerar in i epidermis, bildar Th1-cytokiner, kan driva KC-hyperplasia

NKT-cells, TCR α/β(NKT-lymfocyter)(double negative/rCD4+ NKT-cells)

CD1d, MHC klass I

Glycolipider, såvälendogena som mikrobiella

Kan känna igen glycolipider i keratinocyter.Bildar IFN-γ, driver Th1- inflammation

CD25+CD4+, TCR α/β (Regulatoriska T-celler)

MHC klass II Processade peptider Bristande hämning i huden och i blodet vid psoriasis



12. Rosen K, Lindstedt G, Mobacken H, et al. Thyroid function in patients with pustulosis palmoplantaris. J Am Acad Derma-tol 1988;19(6):1009–16.

13. Mallbris L, Granath F, Hamsten A, et al. Psoriasis is associated with lipid abnormalities at the onset of skin disease. J Amer Acad Dermatol 2006;54(4):614–21.

14. Annunziata P, Morana P, Giorgio A. High frequency of psoria-sis in relatives is associated with early onset in an Italian multiple sclerosis cohort. Acta Neurol Scand 2003;108(5):327–31.

15. Bernstein CN, Wadja A, Blanchard JF. The clustering of other chronic inflammatory diseases in inflmammatory bo-wel disease: a population-based study. Gastroenterology 2005;129(3):827–36.

16. Ho P, Bruce I, Silman A, et al. Evidence for common genetic control in pathways of inflammation for Chroh´s disease and pso-riatic arthritis. Arthritis & Rheumatism 2005;52:3596–602.

17. Farber EM, Nall ML, Watson W. Natural history of psoriasis in 61 twin pairs. Arch Dermatol 1974;109:207–11.

18. Brandrup F. Psoriasis is in first degree relatives of psoriatic twins. Acta Derm Venereol 1984;64:220–6.

19. Swanbeck G, Inerot A, Martinsson T, et al. Genetic counsel-ling in psoriasis: empirical data on psoriasis among first degree first degree relatives of 3095 psoriatic probands. Br J Derma-tol 1997;137:939–42.

20. Burden AD, Javed S, Bailey M. Genetics of psoriasis: paternal inheritance and a locus on chromosome 6p. J Invesr Dermatol 1998;110:958–60.

21. Brophy S, taylor G, Blake D, et al. The interrelationship between sex, susceptibility factors, and outcome in anky-losing spondylitis and its associated disorders including in-flammatory bowel disease, psoriasis and iritis. J Rheumatol 2003;30(9):2054–8.

22. Traupe H, van Gurp PJ, Happle R. Psoriasis vulgaris, fe-tal geowth and genomic imprinting. Am J Med Genet 1992;42:649–54.

23. Huffmeier U, Reis A, Steffens M. Male restricted genetic as-sociation of variant R620W in PTN22 with psoriatic arthritis. J invest Dermatol 2006;126:916–8.

24. Tomforhde J, Silverman A, Barnes R. Gene for familial psoria-sis susceptibility mapped to the distal end of human chromo-some 17q. Science 1994;1141–5.

25. Trembath RC, Clough RL, Rosbotham JL. Identification of a major susceptibility locus on chromosome 6p and evidence for further disease loci revealed by a two stage genome-wide search in psoriasis. Hum Mol gen 1997;6:813–20.

26. Nair RP, Henseler T, Jenisch S. Evidence for two psoriasis susceptibility loci (HLA-and 17q) and two novel candidate re-gions (16q and 20p) by genome–wide scans. Hum Mol Genet 1997;6:1349–56.

27. Capon F, Novelli G, Semprini S. Searching for psoriasis suscepti-bility genes in Italy: genome scan and evidence for a new locus on chromosome 1. J Invest Dermatol 1999;112:32–5.

28. Enlund F, Samuelsson L, Enerback C. Psoriasis susceptibility locus in chromosome region 3q21 identified in patients from southwestern Sweden. Eur J Hum Genet 1999;7:783–90.

29. Samuelsson L, Enlund F, Torinsson A. A genome search for genes predisposing to familial psoriasis by using a stratification approach. Hum genet 1999;105:523–9.

30. Veal CD, Clough RL, Barber RC. Identification of a no-vel susceptibility locus at 1p and evidence for epistasis bet-ween PSORS1, the major susceptibility locus. J Med Gen 2001;38:7–13.

31. Capon F, Helms C, Veal CD, et al. Genetic analysis of PSORS2 markers in a UK dataset supports the association between RAPTOR SNPs and familial psoriasis. J Med Genet 2004;41:459–60.

32. Capon F, Trembath RC, Barker JN. An update on the gene-tics of psoriasis. Dermatol Clin 2004;22:339–47.

33. The International HapMap Consortium A haplotype map of the human genome. Nature 2005;437:1299–1320.

34. Asumalahti K, Ameen M, Suomela S. Genetic analysis of PSORS1 distinguishes guttate psoriasis and palmoplantar pu-stolosis. J Invest Dermatol 2003;120 (4):627–32.

35. Russell TJ, Schultes LM, Kuban DJ. Histocompatibi-lity (HLA)antigens associated with psoriasis. N Engl J Med 1972;287:738–40.

36. Elder JT, Naur RP, Guo SW, et al. The genetics of psoriasis. Arch Dermatol 1994;130:216–24.

37. Schmitt-Egenolf M, Windemuth C, Hennies HC. Compara-tive association analysis reveals that corneodesmosin is more closely associated with psoriasis than HLA-Cw*0602 in Ger-man families. Tissue Antigens 2001;57:440–6.

38. Lundström A, Egelrud T. Evidence that cell shedding from platar stratum corneum in vitro involves endogenous proteo-lysis of the desmosomal protein desmoglein I. J Invest Derma-tol 1990;94:216–20.

39. Nair RP, Stuart PE, Nistor I, et al. Sequence and haplotype analysis supports HLA-C as the Psoriasis Susceptibility I gene. Am J Hum Gen e-publ 2006.

40. Walsh EC, Mather KA, Schaffner, et al. An integrated hap-lotype map of the human histocompatibility complex. Am J Hum Gen 2003;73:580–90.

41. Helms C, Kreuger JG, Wijsman EM. A putative RUNX1 bin-ding site variant between SLC9A3R1 and NAT9 is assocaited with susceptibility to psoriasis. Nature Gen 2003;35:349–56.

42. Huffmeier U, Traupe H, Burkhardt H, et al. Lack of evidence for genetic association to RUNX1 binding site at PSORS2 in different German psoriasis cohorts. J Invest Dermatol 2005;124(1):107–10.

43. Ellis EK, Gorsulowsky DC, Hamilton TA, et al. Cyclospo-rin improves psoriasis in a double-bilnd study. JAMA 1986;256:3110–6.

44. Nickoloff BJ, Karabin GB, Barker JN, et al. Cellular localization of interleukin-8 and its inducer, tumor necrosis factor-alpha in psoriasis. Clin Exp Immunol Am J Pathol 1991;138:129–40.

45. Ettehadi P, Greaves MW, Wallach D. Elevated tumor necrosis factor-alpha bioloc activity in psoriatic lesions. Clin Exp Im-munol 1994;96:156–51.

46. Sugjyama H, Gyulai R, Toich E, et al. Dysfunctional blood and target tissue CD 4+CD25 high regulatory T-cells in pso-riasis; mechanism underlying unrestrained pathigenis effector T-cell proliferation. J Immunol 2005;174:164–73.

47. Nestle F, Conrad C, Tun-Kyi A, et al. Plasmacytoid predend-ritic cells initiate psoriasis through interferon- α production. J Exp Med 2005;202(1)135–43.

48. Ong PY, Othake T, Brandt C, et al. Endogenous antimicro-bial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med 2002;347(15):1151–60.



Psoriasis: klinik, differentialdiagnos, prognosHåkan Mobacken

Psoriasisdiagnosen sätts på det karaktäristiska kliniska utseendet och lokalisationen. Sjukdomen kan mani-festeras på olika sätt. Vanligast är s.k. plackpsoriasis med välavgränsade röda, infiltrerade, mer eller min-dre vitfjällande placks på predilektionsställen som hårbotten, armbågar, knän och ryggslut. Guttat psoriasis betecknar en akut debut av dropp- och små myntliknande lesioner.

Den kliniska diagnostiken kan underlättas genom att man skrapar försiktigt på en rodnad fläck – den speciella histologiska uppbyggnaden av psoriasis-huden gör att man först ser en blank röd yta, och ytterligare lätt skrap visar multipla små blodpunkter (Auspitz tecken). I dessa fall är den histologiska bil-den också typisk. Psoriasis kan emellertid ha olika ut-seenden och genomgå utveckling i olika stadier, och då blir den histopatologiska bilden till mindre hjälp för diagnostiken.

Köbner-reaktion innebär att en skada på till synes normal hud hos en psoriatiker resulterar inom en till två veckor i ett psoriasisutslag. Detta förekommer framför allt när psoriasissjukdomen är i aktiv (försäm-rings-)fas. Hudskadan kan t.ex. vara exkoriationer, kraftiga friktionstrauma, kontakteksem, brännskador av sol och ljusterapi, och alltför aggressiv lokalbe-handling.

Hur börjar psoriasis?I en svensk studie har 400 vuxna (> 15 år) undersökts inom tolv månader efter sjukdomsdebuten (1). En guttat sjukdomsbild förekom hos 18 %, varav 78 % var < 40 år. Non-guttat psoriasis dominerades kraf-tigt (95 %) av de med plack. Dessa utgjorde 81 % av alla undersökta.

I denna grupp ingick också enstaka med sällsynta psoriasisformer.

Något fler patienter hade insjuknat med plackpso-riasis efter 40 års ålder än före. De med guttat pso-riasis var signifikant yngre än de med plack-formen. Klåda förekom hos 40 % av patienterna och var unge-fär lika vanligt i de båda grupperna.

Svårighetsgraden av psoriasis registrerades med bl.a. PASI-score: 60 % bedömdes ha mild psoriasis (PASI < 3), mer än en tredjedel hade måttlig (PASI 3–15) och 3–5 % svår (PASI > 15).

Etablerad psoriasis: två svenska studierHellgren undersökte i början av 1960-talet > 39 000 personer (över sju års ålder), som kom från totala po-pulationer runt om i landet (2). Han fann en preva-lens bland män på 2,3 % och kvinnor 1,5 %. Bland drygt 500 personer med psoriasis hade cirka 2 % gut-tata lesioner, 78 % hade ≤ 3 plack, 19 % ≥ 4 plack och 1 % extensiva lesioner.

Vanligaste lokalisationen var hårbotten följd av arm-bågar, knän, underarmar och överarmar.

Svårighetsgraden bedömdes utifrån den totala lesionsytan: cirka 50–60 % hade lätt (< 30 cm2), 30–40 % måttlig (30–200 cm2) och 4–5 % svår (> 200 cm2) psoriasis.

Inerot undersökte 570 psoriatiker för en brett upplagd genetisk studie, samlade genom enkät i pa-tientföreningen (3). Cirka 3 % hade guttat psoriasis (den äldsta var 40 år). Vanligaste lokalisationen var (i sjunkande frekvens) armar, ben, hårbotten, bålen, naglar, händer, anogenitalt, fötter och ansikte.

Majoriteten bedömdes ha en mild sjukdom; även om PASI-uträkning inte gjordes så uppskattades ge-nomsnittspatienten ha en PASI-score < 4.

Andra sjukdomsformer i hudenI en studie av kronisk plackpsoriasis har förekomst av en HLA-Cw6-gen relaterats till sjukdomsbilden. Det visade sig, att patienter med genen var yngre vid debuten och oftare hade guttat insjuknande, exacer-bation vid svalginfektioner, påvisbar Köbner-reaktion och mer extensiv sjukdom. Det tyder på att genetiska faktorer har ett starkt inflytande på sjukdomens feno-typ (45).

Psoriasis och ledsjukdom behandlas i annat avsnitt.Invers psoriasis betyder att sjukdomen huvudsakli-

gen är lokaliserad till de stora kroppsvecken: ljumskar, vulva, navel, submammärt och axiller. Fjällning saknas pga. friktion och hornlagrets hydration i hudvecken, och det är en skarp avgränsning mot omgivande hud. Sjukdomen kan börja på detta vis, eller komma se-kundärt (som en Köbner-reaktion) till ett seborroiskt eksem eller candidainfektion. Psoriasis i ljumskvecken är, trots närheten till anogenitala området, sällan C. albicans-kontaminerad (4).

Psoriasis-erytrodermi betyder att > 90 % av huden är engagerad. Den kan komma smygande genom att en plackpsoriasis gradvis försämras, eller akut/subakut och då ofta ha provocerats fram (se Utlösande fakto-rer). Erytrodermi är en svår sjukdom med allmänpå-verkan: temperaturregleringen nedsätts resulterande i hypotermi, varmt klimat tåls dåligt pga. detta och den utslagna svettkörtelfunktionen, den stora blod-volymen i huden ger en kardiovaskulär påfrestning, och med fjällningen förloras protein och järn.

Generell pustulär psoriasis (psoriasis pustulosa) är den mest akuta och svåra formen av sjukdomen. My-riader av sterila pustler uppstår på rodnad hud och är ofta samlade till annulära lesioner som gradvis kon-fluerar. Ofta ses en ”front” av pustler som förflyttar sig över hudytan och efterträds av måttlig fjällning. Förloppet utmärks av skovvisa försämringar. Patien-ten är i allmänhet svårt sjuk med feber och allmän-symtom, och sjukhusvård behövs.



Acrodermatitis continua (Hallopeau) är en avgränsad form av psoriasis pustulosa där sjukdomen lokaliseras distalt på fingrar, tår och naglar. Den kan övergå i en generell pustulär sjukdom.

Pustulosis palmoplantaris (PPP) kännetecknas av recidiverande pustler i större eller mindre områden i en eller båda handflator och/eller fotsulor. PPP kan förekomma samtidigt med psoriasis men oftare som självständig sjukdom. Sjukdomen är vanligast hos medelålders kvinnor, och förekommer nästan enbart hos rökare. Sjukdomen har uppfattats som en ”psoriasis-kusin”, och genanalys har bekräftat att den är skild från vanlig psoriasis (5).

DifferentialdiagnosVid mer utbredd psoriasis brukar ofta diagnosen gå att fastställa på basen av ovan beskrivna karaktäris-tika. Guttat psoriasis har ibland förväxlats med pity-riasis rosea (med primärmedaljong, den ”inåtvända fjällkragen” och den typiska lokalisationen i hudens sprickriktning i flankerna). Andra felkällor är toxiko-dermi (röda/rödvioletta konfluerande makulopapler utan fjällning och med variabel klåda), akut lichen ruber planus (med kliande platta glänsande papler och typisk histologi) och pityriasis lichenoides. Ett sekundärsyfilitiskt roseol kan efter en tid bli psoria-sisformt (alltid utslag i handflator och fotsulor samt positiv WR/VDRL), men sjukdomen är numer säll-synt i Sverige.

Plackpsoriasis kan förväxlas med nummulärt ek-sem (klåda, obetydlig fjällning), ringorm (tinea, och särskilt om utslaget behandlats med en lokal steroid, s.k. tinea incognito), mycosis fungoides och pityria-sis rubra pilaris (särskilt vid erytrodermi, tänk på ur-sparningar i utslaget och den gulaktiga palmoplantara keratodermin).

Den diagnostiska situationen blir en annan när man ställs inför en patient med lesioner begränsade till en lokalisation, eller endast ett fåtal rodnade fjäl-lande fläckar.

I hårbotten kan psoriasis och seborroiskt eksem vara svåra skilja åt och ibland ser man hur ett seborro-iskt eksem med tiden blir allt mer fjälligt och svårbe-handlat (s.k. sebopsoriasis, psoriasis in seborrhoico) vilket man tolkat som uppträdande av en Köbner-re-aktion hos en person med genetiskt anlag för pso-riasis. Pityriasis amiantacea hos barn kan ge typiskt gråvita asbestliknande fjäll som adhererar till hårstrå-ets nedre del; det är oklart om det är ett uttryck för psoriasis eller ett ospecifikt reaktionssätt.

Nagelförändringar är vanliga och kan se ut på olika sätt men det går inte att sätta psoriasisdiagnos om en person enbart har nagelförändringar. Psoriasisnaglar misstolkas lätt som svamp (tinea-)orsakade.

Psoriasis på händerna kan vara enda psoriasisma-nifestationen och är ibland svår att skilja från hand-eksem. Psoriasis brukar vara mer välavgränsat än ek-sem och ha sämre steroideffekt. Det finns emellertid

blandformer där ett handeksem via Köbner-reaktion gradvis omvandlats till psoriasis.

Föreligger endast en till två rodnade fläckar med psoriasisformprägel så skall man vara extra försiktig vid diagnostiserandet och tänka på möjligheten av bl.a. morbus Bowen, superficiellt basaliom, neuro-dermit (kliar) och ringorm (tinea).

Det är oklart om ”vanlig” psoriasis kan orsaka slemhinnelesioner medan det kan ses vid generell pustulös psoriasis (t.ex. lingua geografica); i sådana fall får först andra orsaker uteslutas.

I de stora kroppsvecken står differentialdiagnosen mot bl.a. candidiasis (pustler i kanterna, predispone-rande faktorer), tinea cruris (ner på lårens insidor, positivt direktprov) och benign familjär kronisk pem-figus (Hailey-Hailey´s sjukdom).

Pustulär psoriasis: uteslut bakteriell infektion och läkemedelsöverkänslighet.

Vid misstanke på erytrodermisk psoriasis övervä-ges också Sezary-syndrom, läkemedelsöverkänslighet, hematologisk malignitet och pityriasis rubra pilaris.

GraviditetI litteraturen rapporteras att gravida kvinnor med psoriasis får förbättring i 30–55 %, medan försämring noterats hos 10–25 % (6,7). Förbättringen inträder oftast redan under första trimestern.

Har det blivit förbättring under första gravidite-ten är det sannolikt med samma resultat vid följande graviditeter, och samma gäller vid försämring under första graviditeten. Postpartum uppstod nya lesioner efter sex till åtta veckor (7).

Generell pustulös psoriasis är en mycket ovanlig och svår sjukdom hos gravida (förut benämnd Im-petigo herpetiformis) som kan orsaka fosterkompli-kationer.

Barn och ungdomar25–30 % har debuterat före 15-årsåldern, och den vanligaste debutåldern är kring puberteten (8,9). Kongenital psoriasis är ytterst sällsynt. Så kallad blöjpsoriasis hos spädbarn börjar som en blöjderma-tit, med en perifert välavgränsad rodnad, och sedan tillkommer en spridning till bålen av små rodnade, konfluerande fläckar. Många uppfattar det som en blöj- eller seborroisk dermatit som kompliceras – pga. att barnet har ett psoriasisanlag – av en Köbner-reak-tion. I en efterundersökning av 71 barn med psoria-sisform blöjdermatit hade 5–13 år senare tolv (17 %) utvecklat psoriasis och endast tre (4 %) atopiskt ek-sem (10).

Plackpsoriasis är den vanligaste psoriasisformen även hos barn, och plackn är ofta mindre hos barn. Lokalisation i ansiktet och ögonlocken samt intert-riginöst inklusive anogenitalt ses ofta (11,12). Akut guttat psoriasis är vanlig.

Erytrodermisk och generell pustulös psoriasis är sällsynt hos barn.



Utlösande faktorerAv de med guttat psoriasis i ovanstående prospektiva studie (1) hade 84 % en anamnes på föregående in-fektion inom tio dagar före insjuknandet och 63 % av alla guttata fall hade en påvisad streptokockfaryngit. Endast 10 % av de non-guttata fallen hade en anam-nes på föregånde infektion,och streptokockfaryngit förelåg hos 7 %. Skillnaden är statistiskt signifikant. För att påvisa betahemolytiska streptokocker i dessa fall skall odlingsprov tas både från farynx och peria-nalt (8,13).

Livskris förekom hos 4 % av de med guttat psoria-sis och 46 % vid non-guttat psoriasis (varav nästan alla hade plackformen)(1). Vid den sistnämnda var livskris den vanligaste utlösande faktorn. Livskris hade definie-rats som en distinkt svår händelse inom två månader före psoriasisdebuten, med allvarlig påverkan på livs-situationen och utan påvisad streptokockfaryngit. Hit räknades t.ex. skilsmässa, svår/livshotande sjukdom för patienten eller närstående, dödsfall inom familjen och uppsägning från arbetet. Många dermatologer anser att ”stress” i vidare bemärkelse kan förvärra, och t.o.m. initiera, psoriasis men det har varit svårt att i studier skilja det från en sekundär inverkan av sjukdomen och förmågan att genomföra behandlingen (14).

Trauma av olika slag som drabbar huden kan via en Köbner-reaktion framkalla psoriasis (se ovan).

Flera läkemedel kan provocera ett insjuknande, försämra psoriasis eller framkalla terapiresistens (15). Alla personer som exponeras för läkemedlet påverkas inte, så någon okänd individuell eller ytterligare om-givningsfaktor erfordras. Latenstiden är oftast under ett år. Redan på 1970-talet visades att litium kan på-verka psoriasis (16) och FASS 2006 anger en incidens på < 1/100. Den första kardioselektiva betablockera-ren, practolol (Eraldina), indrogs bl.a. på grund av uppträdandet av psoriasisformade hudreaktioner och keratoconjunctivits sicca. Dagens betablockerare, t.ex. propranolol, atenolol och metoprolol har en låg incidens av psoriasispåverkan (enligt FASS 2006 < 1/1 000 ). Klorokin och hydroxiklorokin har också en låg incidens av psoriasis-exacerbation (FASS 2006 < 1/1 000). Efter en litteraturöversikt konkluderas att ”antimalariamedel förefaller inte vara kontrain-dicerade för psoriasispatienter som profylaktisk be-handling vid resa till malariaendemiska områden” (15). Det är välkänt att en abrupt kraftig reduktion, eller utsättande, av systemisk kortisonbehandling kan orsaka en svår exacerbation av psoriasis, t.o.m. en generell pustulös psoriasis (17). Det har också rap-porterats efter akut avslutande av topikal extra stark steroidbehandling av utbredd psoriasis (18). Man har spekulerat i att non-steroidala anti-inflammato-riska läkemedel (NSAID’s) inklusive acetylsalicylsyra (ASA) kan försämra psoriasis genom att blockera cy-klooxygenas och därmed leda metabolismen av ara-kidonsyra till en ökad bildning av leukotriener (15). I praktiken är det emellertid inte vanligt att psoriasis

försämras av NSAID´s (FASS 2006 < 1/1 000). In-terferon-alfa för behandling av hepatit B- och C-in-fektioner har rapporterats kunna försämra eller initie-ra psoriasis (FASS 2006 1–5 %), och rekommenderas endast om den potentiella nyttan bedöms överväga den potentiella risken (19). ACE-hämmare kan också inducera/exacerbera psoriasis, vilket också rapporte-rats vid behandling av reumatoid artrit med TNFα-antagonister (21).

Det finns flera andra läkemedel som i enstaka fall-rapporter uppgetts inverka på psoriasis, men de är svårbedömda eftersom psoriasis är en vanlig sjuk-dom med ett varierande förlopp. Det är viktigt att misstänkta läkemedelsbiverkningar anmäls så att en epidemiologisk utvärdering kan ske på nationell eller högre nivå.

Slutligen finns möjligheten att en kutan över-känslighetsreaktion på ett läkemedel via en Köbner-reaktion gradvis omvandlas till psoriasis.

Förlopp/prognosI det enskilda fallet är det omöjligt att förutspå det framtida förloppet med någon större grad av säker-het. Rent allmänt har guttata skov en bättre prognos och längre remission efter behandling än plackpso-riasis. I en studie hade bara 33 % av 15 patienter som följts upp till tio år efter ett första guttat skov utveck-lat kronisk plackpsoriasis (22).

Vad gäller plackformen så är de flesta långtids-uppföljningar baserade på patienter som selekterats fram på olika sätt: de har haft en svårare psoriasis och vårdats inneliggande på hudklinik eller i öppenvård på särskilda behandlingsanläggningar, eller svarat på postenkäter till patientföreningar mm. Tidig debut och familjeförekomst av sjukdomen försämrar prog-nosen (23,24).

Psoriasis kan gå i remission på Färöarna hos 11 % (24) och i en dansk tvillingstudie hos 26 % av de un-dersökta personerna med psoriasis (25). Inerot fann att 13,5 % var läkta vid undersökningen (3). Av hela materialet hade 10 % varit besvärsfria från huden mer än tio år, 15 % hade omväxlande perioder med ut-slag och utläkning och 75 % hade ständigt haft ut-slag. ”Ledbesvär” hade åtminstone 25 % haft någon gång.

I en amerikansk enkätstudie hade 39 % varit fria från utslag under 1–54 år (26).

En allmän uppfattning är dock att många får re-cidiv: i två engelska studier var endast tre av 260 pa-tienter utslagsfria i fem år eller längre och de flesta endast i sex månader (23), respektive tre av 95 pa-tienter i fem år eller längre (27). Motsvarande lång-tidsuppföljningar som speglar de senaste årens tera-pitraditioner saknas.

Mortalitet: Erytrodermisk och generellt pustulös psoriasis är svåra sjukdomar med allmänpåverkan och kan särskilt hos äldre vara letala. Sjukhusvårdade pa-tienter med svår psoriasis kan ha en ökad mortalitet



(28,29), som satts i samband med livsstilsfaktorer som alkoholmissbruk (alkoholpsykos, leversjukdom). I en aktuell svensk kohortstudie jämfördes cirka 9 000 patienter som sjukhusvårdats 1964–95 pga. psoriasis med knappt 20 000 öppenvårdspatienter (30). Ris-ken för kardiovaskulär mortalitet var inte ökad hos de senare, medan de sjukhusvårdade hade en 50 % ökad risk och risken var högst för de som lagts in första gången för vård vid 20–39 års ålder. Vilken roll den aterogena dyslipoproteinemin har, som påvisats hos psoriatiker och som förefaller vara genetiskt styrd, är för närvarande oklart (31).

Associerade sjukdomarArtrit avhandlas i särskilt avsnitt.

Övervikt var vanligare hos psoriasispatienter i USA jämfört med friska kontrollpersoner (34 % respektive 18 % av patienterna)(32). De flesta var normalviktiga vid debuten av psoriasis, men 71 % blev sedan över-viktiga. Psoriasissjuka rökte också mer än kontroll-gruppen (37 % respektive 25 %). I en annan studie hade storrökare (> 20 cigaretter/dag) dubbelt så stor risk för svår psoriasis än de som rökte < 10 cigaret-ter/dag (33). Alkoholkonsumtionen var högre hos fin-ska män med psoriasis än i en kontrollgrupp (34).

Diabetes förelåg i en amerikansk enkätstudie hos 3,5 % av psoriasispatienterna (26), 2 % i en svensk studie (3) och var i en italiensk studie vanligare hos sjukhusvårdade med svår psoriasis (35). I ett tyskt material var obesitas, hypertension, hjärtinsufficiens och diabetes alla signifikant vanligare hos patienter med psoriasis än kontrollpatienter utan psoriasis. Mer än 75 % av diabetespatienterna hade typ 2-sjukdom (36).

Bland > 8 000 patienter med Crohn’s sjukdom och ulcerös colit förekom psoriasis signifikant oftare vid båda tarmsjukdomarna än hos populationskontroller (37). En sjukdomsgen (CARD 15) och en haplotyp som är associerade med Crohn’s sjukdom är också associerad med psoriasisartrit (38).

Gliadinantikroppar av IgA och/eller IgG-klass förekom hos 16 % av patienter med psoriasis medan antikroppar mot endomysium var ovanligt liksom vil-lusatrofi i tunntarmens slemhinna (39). Efter tre må-naders glutenfri diet hade 73 % av patienterna med gliadinantikroppar lägre PASI-score och bedömdes vara förbättrade. Det saknas långtidsuppföljning av det kliniska värdet av glutenfri kost (40).

Depression: En litteraturöversikt konkluderar att psoriasis är relaterad till depression och att den emo-tionella inverkan av sjukdomen inte behöver vara re-laterad till utbredningen i huden (42). I en nordisk enkätstudie fanns en statistiskt signifikant korrelation mellan nedsatt psoriasisrelaterad livskvalitet och an-vändning av antidepressiva mediciner (40).

Kardiovaskulär sjuklighet: se ovan.Vid PPP är det en ökad förekomst av tyreoideasjuk-

domar (43), diabetes och psykiatriska sjukdomar (44).

Referenser1. Mallbris L, Larsson P, Bergquist S, et al. Psoriasis phenotype

at disease onset: clinical characterization of 400 adult cases. J Invest Dermatol 2005;124:499–504.

2. Hellgren L. Psoriasis. The prevalence in sex, age and occupa-tional groups in total populations in Sweden. Morphology, inheritance and association with other skin and rheumatic di-seases. Stockholm: Almqvist&Wiksell, 1967.

3. Inerot A, Enerbäck C, Enlund F, et al. Collecting a set of pso-riasis family material through a patient organisation; clinical characterisation and presence of additional disorders. BMC Dermatol 2005;5:10.

4. Flytström I, Bergbrant IM, Brared J, et al. Microorganisms in intertriginous psoriasis: no evidence of Candida. Acta Derm Venereol 2003;83:121–3.

5. Asumalahti K, Ameen M, Suomela S, et al. Genetic analysis of PSORS1 distinguishes guttate psoriasis and palmoplantar pustulosis. J Invest Dermatol 200003;120:627–32.

6. Tauscher AE, Fleischer Jr AB, Phelps KC, et al. Psoriasis and pregnancy. J Cut Med Surg 2002;561–70.

7. Raychaudhuri SP, Navare T, Gross J, et al. Clinical course of pso-riasis during pregnancy. Internat J Dermatol 2003;42:518–20.

8. Rogers M. Childhood psoriasis. Curr Opin Pediatr 2002;14:404–9.

9. Swanbeck G, Inerot A, Martinsson T, et al. Age at onset and different types of psoriasis. Br J Dermatol 1995;133:768–73.

10. Neville EA, Finn DA. Psoriasiform napkin dermatitis: a fol-low-up study. Br J Dermatol 1975;92:279–85.

11. Nyfors A. Psoriasis in children.Characteristics, prognosis and therapy.A review. Acta Dermatovener (Stockholm) 1981;suppl 95:47–53.

12. Morris A, Rogers M, Fischer G, et al. Childhood psoriasis: a clinical review of 1262 cases. Ped Dermatol 2001;18:188–98.

13. Broberg A, Mobacken H. Perianal streptokockdermatit är en möjlighet vid terapiresistent anal rodnad. Läkartidningen 1992;89:3955–6.

14. Berg M. Psoriasis and stress. Arch Dermatol. Accepted for pu-blication.

15. Abel EA, DiCicco LM, Orenberg EK, et al. Drugs in exacerba-tion of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1986;15:1007–22.

16. Skott A, Mobacken H, Starmark JE. Exacerbation of psoriasis during lithium treatment. Br j Dermatol 1977;96:445–8.

17. Baker H, Ryan TJ. Generalized pustular psoriasis. Br J Der-matol 1968:80:771–93.

18. Hellgren L. Induction of generalized pustular psoriasis by to-pical use of betamethasone-dipropionate ointment in psoria-sis. Ann Clin Res 1976;8:317–9.

19. Eriksen KW, Lovato P, Skov L, et al. Increased sensitivity to interpheron-alpha in psoriatic T cells. J Invest Dermatol 2005;125:936–44.

20. Ozkur M, Erbagci Z, Nacak M, et al. Association of inser-tion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene with psoriasis. Br J Dermatol 2004;151:792–5.

21. Kary S, Worm M, Audring H, et al. New onset or exacerba-tion of psoriatic skin lesions in patients with definite rheuma-toid arthritis receiving tumour necrosis factor � antagonists. Ann Rheum Dis 2006;65:405–7.

22. Martin BA, Chalmers RJ, Telfer NR. How great is the risk of further psoriasis following a single episode of acute guttate psoriasis? Arch Dermatol 1996;132:717–8.

23. Church R. The prospect of psoriasis. Br J Dermatol 1958;70:139–45.

24. Lomholt G. A census study on the prevalence of skin diseases in the Faroe Islands.In: Psoriasis: prevalence, spontaneous course and genetics. Cpenhagen: GEC Gad, 1963.

25. Brandrup F, Hauge M, Henningsen K, et al. Psoriasis in an unselected series of twins.Arch Dermatol 1978;114:874–8.

26. Farber EM, Nall LM. The natural history of psoriasis in 5 600 patients. Dermatologica 1974;148:1–18.

27. Mac Lennan A, Hellier FF. The treatment time in psoriasis. Br J Dermatol 1961;73:439–44.



Psoriasisartrit

Gerd-Marie Alenius

Epidemiologi och kliniska manifestationerPsoriasisartrit (PsA) är en inflammatorisk led/rygg-sjukdom som är associerad med psoriasis (1). Vanligt-vis är reumatoidfaktorn (RF) negativ och sjukdomen räknas in bland de seronegativa spondylartriterna (SpA)(2) (Faktaruta 1). PsA har en mångfacetterad sjukdomsbild med många olika sjukdomsuttryck som t.ex. mild artrit i enstaka eller fåtal leder eller mycket svår, erosiv och destruktiv ledsjukdom i många leder. Den mätbara sjukdomsaktiviteten uttryckt i SR och andra inflammationsmarkörer är inte alltid särskilt framträdande (1). Moll och Wright (1) gjorde 1973 en genomgående kartläggning av sjukdomen med klassificering i fem undergrupper (Faktaruta 2).

Fortfarande finns ingen annan erkänd klassifice-ring, men det pågår ett internationellt arbete för att arbeta fram nya diagnos- och klassifikationskriterier. Sjukdomsbilden varierar mellan patienter och de kan över tid förändras hos den enskilde patienten med att initialt visa en bild som vid symmetrisk polyartrit, för att senare klassificeras som oligoartrit eller spondylit (3). Andra framträdande sjukdomsmanifestationer är daktylit, entesit och tenosynovit (Faktaruta 3). Ur klinisk synvinkel är det mest praktiskt att skilja

mellan mono/oligoartrit, symmetrisk/asymmetrisk polyartrit samt att diagnostisera axial sjukdomsbild. Den kliniska bilden är viktig för ställningstagande till prognos och val av behandlingsstrategi.

Många patienter med psoriasis uppger led- eller mjukdelssmärtor men alla har inte inflammatorisk sjukdom. Diagnosen PsA ställs kliniskt på basen av förekomst av psoriasis (befintlig eller tidigare anam-nes) eller psoriasisförändringar på naglar tillsammans med inflammatoriskt, perifert och/eller axialt en-gagemang (1). Prevalensen av psoriasis och PsA är ofullständigt känd men skiljer sig mellan olika befolk-ningsgrupper. I kaukasisk befolkning förekommer PsA hos 10–45 % av patienter med hudpsoriasis. PsA är till skillnad från reumatoid artrit (RA) lika vanlig hos kvinnor som hos män. Debuten sker vanligen mellan 30–55 års ålder. Hudengagemanget vid PsA kan variera men de flesta har lindrig hudsjukdom och det finns ingen samvariation mellan hud- och ledsjuk-dom. Vanligtvis debuterar psoriasis i huden före led-sjukdomen (70–80 %). Prevalensen av PsA hos barn är okänd men förekom-sten är ovanlig. PsA bör dock övervägas hos barn med hudutslag och inflammatoriskt ledengagemang.

28. Molin L. Psoriasis: A study of the course and degree of severity, joint involvement, sociomedical conditions, general morbidity and influences of selection factors among previously hospitali-zed psoriatics. Acta Dermatovener 1973;suppl 53:1–125.

29. Poikolainen K, Karvonen J, Pukkala E. Excess mortality rela-ted to alcohol and smoking among hospital-treated patients with psoriasis. Arch Dermatol 1999;135:1490–3.

30. Mallbris L, Akre O, Granath F, et al. Increased risk for car-diovascular mortality in psoriasis inpatients but not in outpa-tients. Europ J Epidemiol 2004;19:225–30.

31. Mallbris L, Granath F, Hamsten A, et al. Psoriasis is associated with dyslipoproteinemia already at the onset of skin disease. J Am Acad Dermatol 10.1016/j.jaad.2005.11.1079.

32. Herron MD, Hinckley M, Hoffman MS, et al. Obesity, smo-king and psoriasis. Arch Dermatol 2005;141:1527–34.

33. Fortes C, Mastroeni S, Leffondré K, et al. Relationship bet-ween smoking and the clinical severity of psoriasis. Arch Der-matol 2005;141:1580–4.

34. Poikolainen K, Karvonen J, Pukkala E. Excess mortality rela-ted to alcohol and smoking among hospital-treated patients with psoriasis. Arch Dermatol 1999;135:1490–3.

35. Ena P, Madeddu P, Glorioso N, et al. High prevalence of cardio-vascular diseases and enhanced activity of the renin-angiotensin system in psoriatic patients. Acta Cardiol 1985;40:199–205.

36. Henseler T, Christophers E. Disease concomitance in psoria-sis. J Am Acad Dermatol 1995;32:982–6.

37. Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The clustering of other chronic inflammatory diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 2005;129:827–36.

38. Ho P, Bruce IN, Silman A, et al. Evidence for a common ge-netic control in pathways of inflammation for Crohn´s disease and psoriatic artrhritis. Arthritis Rheum 2005;52:3596–602.

39. Michaelsson G, Gerdén B, Hagforsen E, et al. Psoriasis pa-tients with antibodies to gliadin can be improved by a gluten-free diet. Brit J Dermatol 2000;142:44–51.

40. Chalmers RJG, Kirby B. Gluten and psoriasis. Br J Dermatol 2000;142:5–7.

41. Davidsson S, Blomqvist K, Molin L, et al. Lifestyle of Nordic people with psoriasis. Int J Dermatol 2005;44:378–83.

42. Russo PA, Ilchef R, Cooper AJ. Psychiatric morbidity in pso-riasis. Australas J Dermatol 2004;45:155–9.

43. Rosen K, Lindstedt G, Mobacken H, et al. Thyroid function in patients with pustulosis palmoplantaris. J Am Acad Derma-tol 1988;19:1009–16.

44. Hagforsen E, Michaelsson K, Lundgren E, et al. Women with palmoplantar pustulosis have disturbed calcium ho-meostasis and a high prevalence of diabetes mellitus and psy-chiatric disorders: a case-control study. Acta Derm Venereol 2005;85:225–32.

45. Gudjonsson JE, Karason A, Runarsdottir EH, et al. Distinct clinical differences between HLA-Cw(*)0602 positive and negative psoriasis patients – an analysis of 1019 HLA-C- and HLA-B-typed patients. J Invest Dermatol 2006, Jan 26 (Epub ahead of print).



Faktaruta 1. Seronegativa spondylartriter (SpA).

Ankyloserande Spondylit (Pelvospondylit, Mb Bechterew)

Inflammatorisk ryggsjukdom.

Psoriasisartrit Inflammatorisk led/ryggsjukdom associerad med psoriasis.

Reaktiv artrit Steril, inflammatorisk led/ryggsjukdom i efterför-loppet till infektionssjukdom utanför rörelseappara-ten.

Artrit/sakroilit vid inflammatorisk tarmsjukdom Inflammatorisk led/ryggsjukdom associerad med ulcerös colit, Mb Crohn.(Även tarmåkommor som t.ex. glutenintolerans och obesitaskirurgiska åtgärder kan öka risken för inflammatorisk led/ryggsjukdom).

Spondartrit UNS Hereditet för någon av övriga sjukdomar i SpA-gruppen samt inflammatoriska led/ryggsymtom utan att dessa kan klassificeras enlig ovan.

Faktaruta 2. Klassificering enligt Moll och Wright 1973 (1).

Distalledsartrit Drabbar omkring 50 % av patienter med PsA. Ovanligt som enda sjukdoms-symtom.

Spondylit med eller utan perifer artrit

Drabbar 10–30 % av patienterna. Inflammation i sacroiliaca (SI) lederna är vanligt, ofta ensidigt, men sjukdomen kan även engagera ryggraden. Sym-tomen är periodvisa eller kontinuerliga och inskränkt rörlighet i ryggen kan inträda.

Asymmetrisk mono/oligoartrit Artrit i en till fyra leder, stora eller små, vanligt i nedre extremiteterna.Symmetrisk polyartrit, bild som vid RA

Mer än hälften av patienterna uppvisar en polyartikulär sjukdomsbild som antingen är symmetrisk eller asymmetrisk. Ledsjukdomen börjar ofta i små leder i händer eller fötter.

Artritis mutilans Erosiv, destruktiv artrit, vanligen i fingrar och tår med total ledförstörelse, benförlust och falangförkortning. Är sällsynt och återfinns som ett tecken på aggressiv sjukdomsbild företrädesvis vid polyartritsjukdom.

Faktaruta 3. Övriga manifestationer vid PsA.

Entesit Inflammation i ligaments eller muskelfäste/senas infäste i skelett. Vanliga lokaler är bäcken, trochanter major, patella, akillessenans fäste, plantarfasci-ans fästen, armbåge, axel samt kotpelaren.

Daktylit (korvfinger/-tå) Svullnad av en hel tå eller ett finger kan förekomma i både akut och kronisk form (4). Ultraljudsundersökningar har visat att daktylit är ett uttryck för en samtidig artrit, tenosynovit och/eller entesit. Daktylit kan ge upphov till en kronisk bild med kvarstående svullnad och rörelseinskränkning.

Tenosynovit Tenosynovit kan drabba flertalet lokaler som t.ex. flexor- och extensorsenor i händer, tibialis posterior- samt peroneussenor i fötter (5).

Extraartikulära manifestationer Främre uveit och inflammatorisk tarmsjukdom i likhet med övriga sjukdo-mar i SpA-gruppen (6). Unilateralt ödem. Svullnad av en hel hand eller arm förekommer som in-flammatoriskt delsymtom (7).Lungalveolit, aorta- samt mitralisinsufficiens har beskrivits vid PsA (6). Njurengagemang inklusive mikroalbuminuri, beta2-mikroglobulinemi, ned-satt filtration (8) samt amyloidos med njurengagemang.



EtiopatogenesGenetiska, immunologiska, vaskulära och miljöfakto-rer anses ha betydelse för etiologi, sjukdomsuttryck och prognos för PsA. I likhet med flertalet andra im-munologiska sjukdomar anses PsA ha polygenetisk bakgrund. Det hittills mest undersökta området är MHC-regionen (major histocompatibility complex) på kromosom 6 där flera HLA-antigen har visat as-sociation till psoriasis med eller utan ledsjukdom. HLA-B27 har betydelse för immunsvaret vid sjukdo-mar inom SpA-gruppen och viss överrepresentation ses vid PsA, men samvarierar i första hand med axialt engagemang (9).

T-lymfocyter har en viktig funktion i patogenes vid både psoriasis och PsA (10). I synovialvätska och synovian hos patienter med PsA ses dominans av CD8+ celler och det bedöms vara en indikation på att immunsvaret är ett MHC-klass I medierat cel-lulärt immunsvar med cytotoxiska T-lymfocyter som effektorceller (11). Aktiverade T-lymfocyter frisätter cytokiner, och den cytokinprofil som ses vid PsA är ökad frisättning av interleukin (IL)-1, IL-2, interfe-ron (IFN)-γ, TNF-α och IL-10.

Vid PsA ses ökad vaskularisering och fibros i synovi-alvävnaden i jämförelse med friska samt patienter med RA. Synovialförändringarna domineras av ökat antal blodkärl och de vaskulära förändringarna som ses är svullnad av endotel, infiltration av inflammatoriska cel-ler (lymfocyter), uttalad förtjockning av kärlväggen, fibros samt dilaterade och slingriga blodkärl (12).

Miljöfaktorer har sannolikt betydelse för sjukdoms-utvecklingen. Utveckling av psoriasis i områden där huden tidigare utsatts för skada (Köbner fenomen) är tidigare känt, men det finns en lite studie som visat att trauma kan utlösa artrit hos psoriasispatienter (13) och att det bland PsA är vanligare med trauma mot en led som utlösande orsak än vid RA. Utsöndring av neuropeptider som stimulerar synovialmembranet med påföljande hypervaskularisering är möjlig orsak. Infektioner av olika art anses ha betydelse för sjuk-domar inom SpA-gruppen där superantigenmodeller samt korsreaktivitet har diskuterats.

PrognosPrognosen vid psoriasisartrit är till stor del relaterad till den inflammatoriska aktiviteten. Mono/oligoar-trit, utan laboratoriemässig inflammatorisk aktivitet har relativt god prognos. Vid genomgång av insam-lade data i Svenska Psoriasisartritregistret (Nationellt register för insamlande av data från patienter med ny-debuterad PsA, Svensk Reumatologisk Förening) no-teras att cirka 25 % av patienterna med nydebuterad PsA uppnått remission, med eller utan antireumatisk behandling, efter två år. Polyartikulär sjukdomsbild, förhöjda laboratoriemässiga, inflammatoriska para-metrar (SR, CPR), dålig effekt av COX-hämmare och påvisade röntgenologiska, destruktiva förändringar har sämst prognos med stor risk för leddestruktion

och handikapp (14). Mer än hälften av engagerade leder får kvarstående destruktion och/eller funk-tionsinskränkning (15).

Farmakologisk behandling Vid symtom från rörelseapparaten hos patienter med psoriasis bör utredning i första hand inriktas på att utesluta eller verifiera inflammatoriskt led/ryggenga-gemang. Tidig diagnos och aktiv behandling är vik-tigt för att minska risken för svåra komplikationer i form av ledförstörelse och rörelsehandikapp.

Behandling av smärta och värkVärk, rörelse- och belastningssmärtor, ömhet över leder och muskelfästen utan misstanke om artrit el-ler entesit, behandlas med lättare analgetika eller COX-hämmare om inte kontraindikation finns. Vid otillräcklig effekt kan medelstarka analgetika eller fy-sikaliska behandlingsalternativ övervägas (t.ex. aku-punktur, ultraljud, TENS). Antireumatiska läkemedel (se nedan) har ingen effekt vid dessa tillstånd (16).

Behandling vid inflammatoriska led- och ryggsymtomCOX-hämmare, analgetikaI första hand ges icke selektiva COX-hämmare, om inte kontraindikationer finns. De ger ofta betydande lindring av värk/smärta och stelhet och deras antiin-flammatoriska effekt kan ge tillräcklig sjukdomskon-troll (16). Behandlingen bör fortgå tillräckligt länge för att en ordentlig behandlingsutvärdering ska kunna göras (flera veckor). Olika alternativa preparat inom gruppen kan provas. COX-2-hämmare har inte bättre effekt och kan användas vid kontraindikation för icke selektiva COX-hämmare. COX-hämmare skall ges med försiktighet till patienter med kardiovaskulära riskfaktorer, mag-tarmblödningar, nedsatt njurfunk-tion, åldriga patienter samt vid långtidsbehandling. Analgetika har viss smärtstillande effekt men motver-kar inte stelhet, ges istället för COX-hämmare eller som komplement.Disease Modifying Anti Rheumatic Drug (DMARD)Traditionella antireumatiska läkemedel, DMARDs, som ges vid behandling vid RA har inte studerats i samma utsträckning och med samma noggrannhet vid PsA. Detta beror på flera olika orsaker där från-varo av validerade diagnos- och klassifikationskrite-rier och sjukdomens mångfacetterade bild har gjort det svårt att säkerställa behandlingseffekten vid olika sjukdomsuttryck. Responskriterier har diskuterats först under senare år och tillsvidare används Ameri-can College of Rheumatology (ACR) responskriterier som är validerade för RA men inte PsA eller Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC), validerade för PsA, för bedömning av behandlingseffekt vid perifer sjukdom och responskriterier enligt The Assessment in Ankylosing Spondylitits Study Group (ASAS) för bedömning av axial sjukdom (Faktaruta 4). De lä-



kemedelsstudier som har gjorts har i flertalet fall dessutom inte varit tillfredsställande med avseende på bl.a. studiepopulationernas storlek, poweranalyser och adekvata läkemedelsdoser med undantag för en senare studie med Leflunomide (17). Flertalet av pre-paraten har visat marginell/måttlig eller ingen effekt på led och/eller hudsymtom. (Faktaruta 5).

I klinisk verksamhet har ändå behandlingsförsök gjorts med olika DMARDs med stöd av erfarenhet från behandling vid RA samt empirisk erfarenhet. Behandlingseffekt ses framförallt hos patienter med perifera artriter och företrädesvis används metotrexat, ciklosporin A, sulfasalazin och leflunomid. Effekten vid entesit, sacroiliit och övrigt ryggengagemang är obetydlig med nuvarande kunskap (18). Metotrexat och ciklosporin ASe under avsnittet om systembehandling med dessa preparat.SulfasalazinSulfasalazin absorberas intakt till viss del i tarmkana-len och den större delen sönderdelas i kolon till sulfa-pyridin och 5-aminosalicylsyra som därefter absorbe-ras. Sulfasalazin och sulfapyridin är de komponenter som medierar den huvudsakliga antiinflammatoriska effekten. Effekten anses medieras genom hämmad produktion av inflammatoriska cytokiner. Vanliga bi-verkningar är illamående, huvudvärk diarré som ofta är övergående och dosberoende. Ovanliga, allvarliga bieffekter är leverpåverkan och snabbt påkommen benmärgspåverkan med neutropeni och, i sällsynta fall, agranulocytos. Vid tidigt utsättande av läkemed-let har dessa tillstånd god prognos. Sulfasalazin ges vanligen som enterotablett, 500 mg, 4–6 tabletter

dagligen uppdelat i två doser. För att minska risken för illamående eller huvudvärk startas behandlingen med fördel i upptrappande dos över några veckor. Sulfasalazin är kontraindicerat till patienter med över-känslighet mot salicylsyra och sulfonamider. Kontrol-ler av främst leverenzymer samt blodbild skall göras regelbundet, i början av behandlingen med en till två veckors intervaller, senare med en till tre månaders intervall.LeflunomidDen aktiva metaboliten av leflunomid, teriflunomid, hämmar syntesen av pyrimidin genom selektiv häm-ning av enzymet dihydro-orotase-dehydrogenas. Aktiverade lymfocyter kräver en stor pyrimidinpool varför läkemedlet hämmar aktivering av både B- och T-celler som är viktig underliggande patofysiogenes vid psoriasis och PsA. Leflunomid intas i tablettform, 10–20 mg dagligen. Biverkningar som leverpåver-kan, förhöjt blodtryck, benmärgshämning har no-terats. Halveringstiden är mycket lång och vid svåra biverkningar kan därför forcerad elimination (wash-out) krävas. Läkemedlet kan ge fosterskador och skall därför inte ges till gravida och säker antikonception krävs under hela behandlingsperioden samt två år ef-ter utsättande. Den behandlingsfria perioden innan graviditet påbörjas kan kortas till cirka två mån efter wash-out.Övriga läkemedelKlorokin/hydroxyklorokin(19), kolchicin (20,21), retinoider (22)För dessa läkemedel finns endast äldre, ofta små stu-dier eller pilotstudier med ingen eller osäker effekt på ledengagemang vid PsA. Hydroxyklorokin används

Responskriterier Parametrar ResponsPsARC Psoriatic Arthritis Re-sponse Criteria

1. Antal ömma leder (68)2. Antal svullna leder (66)3. Läkarens globala skattning (VAS)4. Patientens globala skattning (VAS)

1) förbättring i fler än två para-metrar varav den ena måste vara ett ledindex

samt2) ingen försämring i någon para-

meterACRAmerican College of Rheumatology response criteria 20,50,70 (20,50 resp 70 % förbätt-ring)

1. Antal ömma leder (68)2. Antal svullna leder (66)3. Patientens globala skattning (VAS)4. Läkarens globala skattning (VAS)5. Smärt-VAS6. HAQ (Funktionsindex)7. SR/CRP

1) förbättring i parameter 1 och 2 samt 2) förbättring i fler än tre av 3–7

ASASThe Assessment in Anky-losing Spondylitits Study Group 20,40

1. Patientens globala skattning (VAS) 2. Smärt-VAS 3. Sjukdomsaktivitetsindex (BASDAI*)4. Funktionsindex (BASFI**)(5. SR/CRP)

1) 20 % (40 %) eller ≥ 10 (20) enh förbättring i tre parametrar

samt2) ingen försämring i den fjärde

Faktaruta 4. Responskriterier vid PsA

* BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), sjukdomsaktivitetsindex. Skala 0–10.** BASFI (Bath Ankyosing Spondylitits Functional index), funktionsindex. Skala 0–10.



DM

AR

DSt

udie

desi

gnE

ffek

t ar

trit

Eff

ekt

hud

Sulf

asal

azin

(Sa

lazo

pyri

n)

Mar

gine

ll ef

fekt

Inge

n ef

fekt

Cle

gg D

, et

al. (

23)

221

patie

nter

, db,

ran

dom

, pk,

36

v.Pa

tient

ens

glob

ala

skat

tnin

g, p

<0,0

5.Ö

vrig

a st

udie

r (2

4–27

)30

–120

pat

ient

er, r

ando

m, d

b, p

k.M

orgo

nste

lhet

, ant

al ö

mm

a le

der,

glob

al-

och

smär

tsco

re.

Met

otre

xat

Okl

ar e

ffek

tV

iss

effe

ktW

illke

ns R

F, e

t al

. (28

)21

pat

ient

er, r

ando

m, d

b, p

k, h

ög-l

åg-

dos

Sign

ifika

nt fö

rbät

trin

g en

dast

i lä

kare

ns

glob

ala

skat

tnin

g.Fö

rbät

trin

g av

hud

utbr

edni

ng.

Övr

iga

(29–

31)

21–4

0 pa

tient

er, ö

ppen

/db

, ran

dom

/ic

ke r

ando

m.

Sign

ifika

nt r

eduk

tion

i ant

al ö

mm

a le

der,

ledr

örlig

het,

SR

.C

iklo

spor

in A

M

argi

nell

effe

ktG

od e

ffek

tSa

lvar

ani C

, et

al. (

32)

Mul

ticen

ter,

rand

om, ö

ppen

, jm

f ci-

klos

pori

n, s

ulfa

sala

zin

sym

t. b

ehan

dlin

g,

99 p

atie

nter

, 24

v.

Sign

ifika

nt fö

rbät

trin

g m

ed c

iklo

spor

in

enlig

t A

CR

20 (

p<0,

05)

jmf s

ymt.

beh

. Fä

rre

svul

lna

och

ömm

a le

der

(p<0

,05)

. Su

lfasa

lazi

n si

gnifi

kant

lägr

e SR

jmf s

ymt.

be

h (p

=0,0

2).

Cik

losp

orin

förb

ättr

ad P

ASI

jmf

sulfa

sala

zin

(p=0

,01)

och

sym

t. b

eh

(p=0

,001

). S

ulfa

sala

zin

bätt

re P

ASI

jm

f sym

t. b

eh (

p=0,

004)

.

Övr

iga

(33,

34)

Myc

ket

små

(ått

a pa

tient

er v

arde

ra),

öp

pna,

ej p

c.In

tram

usku

lärt

gul

d M

argi

nell

effe

ktIn

gen

effe

ktPa

lit J

, et

al. (

35)

Db,

ran

dom

, pk

Sign

ifika

nt fö

rbät

trin

g R

itchi

es in

dex,

V

AS

smär

ta, S

R in

tram

usku

lärt

gul

d jm

f pl

aceb

o.Ö

vrig

a (3

6,37

)Sm

å st

udie

r, ko

ntro

llera

d/ok

ontr

olle

rad.

Inge

n ef

fekt

Aza

tiop

rin

Okl

ar e

ffek

tIn

gen

effe

ktL

evy

J, e

t al

. (38

)13

pat

ient

er, o

kont

rolle

rad.

Elv

a pa

tient

er v

isad

e fö

rbät

trin

g i l

eder

.

Palit

J, e

t al

. (35

)Se

und

er in

tram

usku

lärt

gul

d.In

gen

förb

ättr

ing

jmf m

ed p

lace

bo.

Lefl

unom

idG

od e

ffek

tV

iss

effe

ktK

altw

asse

r JP

, et

al. (

17)

188

patie

nter

, db,

ran

dom

, pk,

6 m

.Ps

AR

C 5

9 %

vs

30 %

i pl

aceb

ogru

pp

AC

R20

36,

3 %

PASI

förb

ättr

ing,

m

edia

n 23

,8 %

, 24

% v

0 %

i pl

aceb

o-gr

upp

Fakt

arut

a 5.

Beh

andl

ings

effe

kter

med

trad

itio

nella

DM

AR

Ds v

id P

sA.

db=d

ubbe

lblin

d, r

ando

m=r

ando

mis

erad

, pk=

plac

ebo

kont

rolle

rad,

v=v

ecka

, m=m

ånad



ibland som komplement till metotrexatbehand-ling eller där annan behandling är kontraindicerad. Vissa studier har ingett misstanke om uppblossande hudpsoriasis vid behandling med klorokinpreparat men nyare studier på nu aktuella läkemedel inom gruppen saknas.SteroidbehandlingLokala steroidinjektioner ges vid entesiter, tenosyno-viter, tendiniter och artriter.

Försiktighet bör iakttas vid ordination av systemisk steroidbehandling. Detta bör bara ges undantagsvis vid hög inflammatorisk sjukdomsaktivitet med höga laboratoriemässiga parametrar, polyartritsjukdom och allmänpåverkan. Risken för recidiv och uppblossande hudpsoriasis vid utsättning av systemisk behandling skall beaktas (39). Liknande effekt vid lokal injek-tionsbehandling har inte studerats men subkutan injektion av dexametason har rapporterats som utlö-sande orsak vid akut, generaliserad pustulos (40). Biologiska läkemedelDe senaste årens kunskap om behandling med mer riktade läkemedel har kraftigt förbättrat möjlighe-terna till behandling vid PsA. De nya biologiska läke-medlen initierades för behandling vid aktiv RA men har visat sig ha mycket god effekt även vid PsA, både vid perifer och vid axial sjukdomsbild. Det finns för närvarande tre biologiska läkemedel för behandling av PsA, alla har blockerade effekt genom att binda till TNFα-molekylen och på så sätt göra den inaktiv. Yt-terligare läkemedel finns under prövning.

De tre TNFα-blockerande läkemedlen för be-handling av PsA är Infliximab, Etanercept och Adali-mumab. De är alla dokumenterade med randomise-rade, dubbelblind och placebokontrollerade studier, vanligen utförda som multicenterstudier. Studierna är vanligen likartat designade med ≥ 3 ömma och svullna leder och pågående hudengagemang. Under senaste året har data visats rörande röntgenföränd-ringar vid TNFα-blockad vs behandling med me-totrexat/placebo.

Infliximab är en chimär, monoklonal antikropp som ges som intravenös infusion vanligtvis var åt-tonde vecka, 5 mg/kg kroppsvikt. Studier visar sig-nifikant respons vecka 14 och vecka 24 (41–43). Vid vecka 24 noteras respons (p<0,001) enligt ACR20 (54 % vs 16 % i placebogruppen), ACR50 (41 % vs 4 %), ACR70 (27 % vs 2 %), PsARC (70 % vs 32 %) och PASI75 (60 % vs 1 %) (42). Signifikant effekt visas även på symtom som daktylit (p=0,001) och entesit (p=0,002)(42). God effekt kvarstår efter 50 veckor (44). Röntgendata visar även signifikant mins-kad röntgenprogress i den TNFα-behandlade grup-pen jämfört med placebo (45).

Etanercept är en löslig receptor. Vid psoriasisartrit ges vanligen samma dos som vid RA dvs. 25 mg sub-kutant två gånger/vecka eller 50 mg en gång/vecka. I en studie på 60 patienter (46) och en senare studie på 205 patienter (47) visade signifikant förbättring

i de etanerceptbehandlade grupperna jämfört med placebo. Efter 24 veckor var ACR20 signifikant bätt-re för den behandlade gruppen jämfört med placebo (59 % vs 15 %, p<0,0001), PsARC (70 % vs 23 %) och PASI75 visar 23 % vs 3 %, (p=0,001) (47). Röntgen-studier visar även här lägre röntgenprogress jämfört med placebo (47,48). Dos-responsstudier pågår.

Adalimumab är en human anti-TNF monoklonal antikropp som administreras subkutant, 40 mg var-annan vecka. Studier visar signifikant respons enligt ACR20, 50 och 70 samt PASI 75 (49–51). I en av de större studierna med 315 patienter, visas respons ef-ter 24 veckor (p<0,001) enligt ACR20 (57 % vs 15 % i placebogruppen), ACR50 (39 % vs 6 %), ACR70 (23 % vs 1 %), PASI75 (59 % vs 1 %), PASI 90 (42 % vs 0 %) samt förhindrande av röntgenprogress hos patienter med PsA (51).Övriga biologiska läkemedelOnerceptAnti-TNF, rekombinant humant TNF-bindande protein, liknande lovande resultat som övriga TNF-blockerare i en fas II-studie på 126 patienter med PsA. Två doser 50/100 mg 3 ggr/vecka. I 100 mg-gruppen ses PsARC 86 % och ACR20 67 % vs 45 % resp 31 % i placebogruppen. Bra effekt men även högre respons i placebogruppen jämfört med andra TNF-studier (52).EfalizumabHuman antikropp mot CD11. Liten studie, ingen signifikans för ACR20-respons (53).AlefaceptHuman LFA-3-antikropp som visat viss effekt på hud och ledengagemang vid PsA. En liten öppen, pro-spektiv studie på elva patienter visade förbättring hos nio patienter efter 16 veckor (p<0,01) (54). I en Fas II-studie (dubbelblind, placebokontrollerad, rando-miserad), med 185 patienter, uppföljning under 24 veckor och dosering 15 mg/vecka, visade ACR20 respons 54 % i behandlingsgruppen vs 23 i placebo-gruppen (p<0,01), ACR50 17 % vs 7 %, ACR70 10 % vs 2 %. PASI 50 visade 53 % förbättring i behandlings-gruppen vs 17 % i placebogruppen (p<0,01) (55).

Säkerhet, uppföljning, kontrollerAll behandling med DMARD innebär risk för bi-verkningar på vitala funktioner. Behandlingen krä-ver därför upparbetad, organiserad och regelbunden uppföljning av leverfunktion, blodbild, njurfunktion, blodtryck utifrån de biverkningsprofiler som respek-tive läkemedel uppvisar. Biverkningar i samband med TNF-blockad skiljer inte från övriga indikationer. Se i övrigt avsnittet om uppföljning.

GraviditetSjukdomsaktiviteten kan variera under graviditet från att vissa blir bättre i sin sjukdom, andra blir sämre. Inför graviditet skall dock sjukdomen vara så lågaktiv som möjligt. Vissa läkemedel kan vid behov användas



i början eller under hela graviditeten (prednisolon, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin A). Tillräcklig kunskap finns ännu inte hur TNFα-blockad skall ges i samband med graviditet. Erfarenhet finns av genom-gångna graviditeter under pågående behandling vil-ket har gått bra utan teratogena eller andra effekter på barnet. Seneffekter går inte att uttala sig om. Be-handling under graviditet sker i samråd mellan möd-ravården och reumatologisk enhet.

Behandling av barnBarn med svår, aggressiv, destruktiv sjukdom kan be-handlas med flertalet av DMARD och även TNFα-blockad. Ställningstagande till behandling sker i varje enskilt fall.

BehandlingsriktlinjerSvensk Reumatologisk Förening har utarbetat riktlin-jer för behandling vid PsA (reviderade 2005). Riktlin-jerna grundar sig på resultat av de studier som finns publicerade samt klinisk, nationell och internationell erfarenhet. Internationella riktlinjer finns under ut-arbetande.A. Lågaktiv, mild sjukdomsbildCOX-hämmare, analgetika, lokala steroidinjektioner vid perifer sjukdom.B. Höginflammatorisk sjukdomsbild(Laboratoriemässig samt klinisk bedömning: SR/CRP, VAS-patientens globala skattning, VAS-smärt-skattning, artrit/daktylit, BASDAI/BASFI ≥ 4 vid axial sjukdom) (Faktaruta 4).1. Som ovan.2. Traditionellt DMARD; metotrexat, ciklosporin A,

sulfasalazin eller leflunomid.Vid behandlingssvikt på COX-hämmare (minst

två preparat ≥ 3 månader) och ≥ 2 steroidinjektioner samt behandlingssvikt på minst två DMARD-prepa-rat (minst tre månader vardera) överväges behand-ling med TNFα-blockad.

Entesit är vanligtvis ingen enskild behandlingsin-dikation men vägs in i den övriga bedömningen av sjukdomsaktivitet.UtvärderingUtvärdering av svaret vid behandling av TNFα-blockad baserar sig på ACR20 eller PsARC vid perifer sjukdomsbild. Vid axial sjukdom görs utvärdering av BASDAI (reduktion ≥ 50 % eller ≥ 2). Responskrie-terier enligt ASAS (Faktaruta 4) kan också användas. I de fall där patienten inte kan betraktas som respon-der efter tre månader utsätts behandlingen.

Referenser1. Moll JMH, Wright V. Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rhe-

um 1973;3:55–78.2. Dougados M, van der Linden S, Juhlin R, et al. The European

SpondylarthropathyStudy Group: The European Spondylarth-ropathy Study Group preliminary criteria for the classification of spondylarthropathy. Arthritis Rheum 1991;34:1218–27.

3. Kane D, Stafford L, Bresnihan B, et al. A classification stu-dy of clinical subsets in an inception cohort of early psoria-tic peripheral arthritis-DIP or not DIP revisited. Rheumatol 2003;42:1469–76.

4. Kane D, Stafford L, Bresnihan B, et al. A prospective, clinical and radiological study of early psoriatic arthritis: an early syno-vitis clinic experience. J Rheumatol 2003;42:1460–8.

5. Taylor WS. Assessment of outcome in psoriatic arthritis. Curr Op Rheumatol 2004;16:350–6.

6. Espinoza LR, Cuéllar ML. Psoriatic arthritis and spondylitis: a clinical approach. In: The Spondylarthritides. Calin A and Taurog D, editors. Oxford University Press 1998:97–112.

7. Cantini F, Salvarani C, Olivieri I, et al. Distal extremity swel-ling with pitting edema in psoriatic arthritis: a case-control study. Clin Exp Rheumatol 2001;19:291–6.

8. Alenius GM, Stegmayr BG, Dahlqvist RR. Renal abnormali-ties in a population of patients with psoriatic arthritis. Scand J Rheumatol 2001;30:271–4.

9. Gladman DD, Anhorn KAB, Schachter RK et al. HLA anti-gens in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1986;13:586–92.

10. Valdimarsson H, Baker BS, Jonsdottir I, et al. Psoriasis: a T-cell-mediated autoimmune disease induced by streptococcal superantigens? Immunol Today 1995;16:145–9.

11. Costello PJ, Bresnihan B, O’Farelly C, et al. Predominance of CD8+ T lymphocytes in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1999;26:1117–24.

12. Reece RJ, Canete JD, Parsons MJ, et al. Distinct vascular pat-terns of early synovitis in psoriatic, reactive, and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999;42:1481–4.

13. Punzi L, Pianon M, Bertazzolo N, et al. Clinical, laboratory and immunogenetic aspects of post-traumatic psoriatic arthritis: A study of 25 patients. Clin Exp Rheumatol 1998;16:277–81.

14. Gladman DD, Shuckett R, Russel ML, et al. Psoriatic arthritis (PSA) – An analysis of 220 Patients. Quart J Med 1987;62:127–41.

15. Gladman DD. The natural history of psoriatic arthritis. In Bailliére’s Clinical Rheumatology: Psoriatic Arthritis. Wright V, Helliwell P, editors. London: Bailliére Tindell 1994;8:379–94.

16. Cuellar ML, Citera G, Espinoza LR. Treatment of psoriatic arthritis. Bailliere’s Clin Rheumatol 1994;8:483–98.

17. Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, et al. Treatment of Psoria-tic Arthritis Study Group. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multi-national, double-blind randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:1939–50.

18. Clegg DO, Reda, DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasala-zine änd placebo for the treatment of axial and peripheral arti-cular manifestations of the seronegative spondylarthropathies: A Department of Veterans Affairs cooperative study. Arthritis Rheum 1999;42:2325–9.

19. Gladman DD, Blade R, Brubacher B, et al. Chloroquine the-rapy in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1992;19:1724–6.

20. Seideman P, Fjellner B, Johannesson A. Psoriatic arthritis trea-ted with oral colchicine. J Rheuamtol 1987;14:777–9.

21. McKendry RJ, Kraag G, Seigel S, et al. Therapeutic value of colchicine in the treatment of patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 1993;52:826–8.

22. Klinkhoff AV, Gertner E, Chalmers A, et al. Pilot study of etre-tinate in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1989;16:789–91.

23. Clegg DO, Reda DJ, Mejias E, et al. Comparison of sulfasa-lazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum 1996;39:2013–20.

24. Gupta AK, Grober JS, Hamilton TA, et al. Sulfasalazine the-rapy for psoriatic arthritis; a double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 1995;22:894–8.

25. Dougadous M, vam der Linden S, Leirisalo-Repo M, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A ran-domized multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618–27.



26. Rahman P, Gladman DD, Cook RJ. The use of sulphasalazine in psoriatic arthritis, a randomized multicentre placebo con-trolled trial. Br J Rheumatol 1996;35:664–8.

27. Goupille P, Kuntz J, Tebi J, et al. Sulphasalazine in psoriatic arthritis; a randomized multicentre placebo controlled study. Br J Rheumatol 1996;35:664–8.

28. Willkens RF, Williams HJ, Ward JR, et al. Randomized, dou-ble-blind, placebo controlled trial of low-dose pulse metotrex-at in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1984;27:376–81.

29. Black RL, O´Brien WM, VanScott EJ, et al. Metotrexat the-rapy in psoriatic arthritis; double-blind study on 21 patients. JAMA 1964;189:743–7.

30. Espinosa LR, Zakraoui L, Espinosa CG, et al. Psoriatic arthri-tis: clinical response and side effects to metotrexat therapy. J Rheumal 1992;19:872–7.

31. Abu-Shakra M, Gladman DD, Thoren JC, et al. Longterm metotrexat therapy in psoriatic arthritis: clinical and radiologi-cal outcome. J Rheumatol 1995;22:241–5.

32. Salvarani C, Macchioni P, Olivieri I, et al. A comparison of ci-klosporine, sulfasalazine, and symptomatic therapy in the treat-ment of psoriatic arthritis. J Rheumatol. 2001;28:2274–82.

33. Steinsson K, Jonsdottir,I, Valdimarsson H. Ciklospo-rin A in psoriatic arthritis: an open study. Ann Rheum Dis 1990;49:603–6.

34. Mazzanti G, Colini L, De Sabbata G, et al. Metotrexat and ciklosporine combined therapy in severe psoriatic arthritis. Br j Rheumatol 1986;25:228.

35. Palit J, Hill J, Capell HA, et al. A multicentre doubleblind comparison of auranofin, intramuscular gold thiomalate and placebo in patients with psoriatic arthritis. Br J Rheumaol 2000;27:280–3.

36. Mader R, Gladman DD, Long J, et al. Does injectable gold retard radiologic evidence of joint damage in psoriatic arthri-tis? Clin Invest Med 1995;18:139–43.

37. Lacaille D, Stein HB, Raboud J, et al. Longterm therapy of psoriatic arthritis: intramuscular gold or metotrexat? J Rheu-matol 2000;27:1922–7.

38. Levy J, Paulus HE, Barnett EV, et al. A double-blind control-led evaluation of azathioprine treatment in rheumatoid arthri-tis and psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1972;15:116–7.

39. Griffiths CE. Therapy for psoriatic arthritis: sometimes a con-flict for psoriasis Br J Rheumatol 1994;8:483–98.

40. Demitsu T, Kosuge A, Yamada T, et al. Acute generalized ex-anthematous pustulosis induced by dexamethasone injection. Dermatology 1996;193:56–8.

41. Kruithof E, Van den Bosch F, et al. Repeated infusions of in-fliximab, a chimeric anti-TNF alpha monoclonal antibody, in patients with active spondylarthropathy: one year follow up. Ann Rheum Dis 2002;61:207–12.

42. Kavanaugh A, Kreuger G, de Vlam K, et al. Infliximab impro-ves arthritis and psoriasis in patients with active polyarticular psoriatic arthritis: results of the IMPACT II trial. Ann Rheum Dis 2004;63(suppl 1):402.

43. Antoni C, Krueger GG, de Vlam K, et al. Infliximab impro-ves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005;64:1150–7.

44. Antoni CE, Kavanaugh A, Kirkham B, et al. Sustained benefits of Infliximab Therapy for Dermatologic and Articular Mani-festations of Psoriatic Arthritis. Results from the Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2005;52:1227–36.

45. Kavanaugh A, Antoni CE, Gladman DD, et al. The Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT): Results of radiographic analyses after 1 year. Ann Rheum Dis 2006. Epud ahead of print.

46. Mease PJ, Goffe BS, Mets J, et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomized trial. Lancet 2000;356:385–90.

47. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis; safety, efficacy, and effect on disease pro-gression. Arthritis Rheum 2004;50:2264–72.

48. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, et al. Continued Inhibition of Radiographic Progression in Patients with Psoriatic Arthritis Following 2 Years of Treatment with Etanercept. J Rheumatol 2006. Epub ahead of print.

49. Ritchlin C Anandarajaha A, Totterman S, et al. Preliminary data from a study of adalimumab in the treatment of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63(suppl 1):403.

50. Mease P, Gladman D, Ritchlin C, et al. Adalimumab therapy in patients with psoriatic arthritis: 24-week results of a phase III study. Arthritis Rheum 2004;50:4097.

51. Mease PJ, Gladman DD; Ritchlin CT, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderate to severely active pso-riatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3279–89.

52. Nikas SN, Drosos AA. Onercept. Serono. Curr Opin Invest Drugs 2003;4:1369–76.

53. Mease P. Efalizumab in psoriatic arthritis. Presentation at In-ternational Psoriasis Society, Toronto, 2004.

54. Kraan MC, van Kuijk AWR, Dinant HJ, et al. Alefacept Tre-atment in Psoriatic Arthritis. Reduction of the Effector T Cell Population in Peripheral Blood and Synoviall Tissue Is Associ-ated With Improvement of Clinical Signs of Arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:2776–84.

55. Mease P, Gladman DD; Keystone EC. Alefacept in combina-tion with metotrexat for the treatment of Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:1638–45.



Livskvalitet vid psoriasis

Berndt Stenberg

Ordet livskvalitet finns första gången dokumenterat från år 1956 när en amerikansk TV-journalist kom-menterade en presidentkandidats politik med just be-greppet livskvalitet, ”quality of life”. I Sverige finns uttrycket belagt i skrift sedan 1971.

Livskvalitet som begrepp används i de mest skilda sammanhang. Inom hälso- och sjukvården använder vi ordet livskvalitet som en aspekt på välbefinnande. När vi talar om livskvalitet menar vi oftast s.k. häl-sorelaterad livskvalitet. Denna aspekt av livskvalitet har definierats som ”funktion och välbefinnande vid ohälsa, sjukdom och behandling” eller ännu snävare ”förmågan att utföra dagliga aktiviteter med hänsyn till ålder och social roll” (1).

Hälsorelaterad livskvalitetDen hälsorelaterade livskvaliteten sätter sjukdomen i centrum för uppmärksamheten. Runt sjukdomen finns ett skal av aspekter och konsekvenser som sjuk-domen medför för individen ifråga (Figur 1). Häl-sorelaterad livskvalitet studeras i regel med hjälp av enkäter, den mest kända och använda inom specia-liteten dermatologi är Dermatology Life Quality Index (DLQI) (2).

Figur 1. Hälsorelaterad livskvalitet är en delmängd av den ”totala” livskvaliteten.

Behovsbaserad livskvalitetIstället för att utgå från sjukdomen, kan man utgå ifrån vilka behov individen har. Man talar då om be-hovsbaserad livskvalitet (Figur 2). Behoven kan vara hälsomässiga, ekonomiska, miljömässiga, kulturella eller sociala. Behoven och de inskränkningar som orsakas av sjukdomen kartläggs genom att man t.ex. intervjuar ett antal patienter.

De enkäter som kartlägger hälsorelaterad livs-kvalitet skapas i regel av personer som arbetar inom hälso- och sjukvård utifrån deras föreställningar om

hur sjukdomen påverkar patienten. Frågorna formu-leras oftast av undersökaren. Så har t.ex. DLQI tagits fram. Vid studier av behovsbaserad livskvalitet däre-mot, utgår man från patienten, som får formulera sina behov och utifrån detta formuleras frågorna. Detta är ett mera arbetskrävande sätt att arbeta och de instru-ment som används varierar mellan olika sjukdomar och olika kulturer (1,3).

Figur 2. Behovsbaserad livskvalitet mäter sjukdomens inverkan på möjligheterna att tillfredsställa grundläggande behov.

Individuell livskvalitetIndividuell livskvalitet (individualistic quality of life) är ytterligare ett begrepp som även skulle kunna be-nämnas ”personlig” livskvalitet. Individen/patienten får beskriva sina individuella livsmål och sedan förs en diskussion om vilka aspekter eller faktorer i sjuk-domen som hindrar, eller i bästa fall underlättar att nå dessa livsmål (Figur 3). I studier av individuell livskvalitet används normalt semistrukturerade inter-vjuer. Denna aspekt av livskvalitet har inte sjukdom i fokus, sjukdom är bara en av många faktorer som påverkar en individs möjlighet att fullfölja sin livsplan (1,4). Jag har inte påträffat några exempel på behovs-baserade mätningar av livskvalitet inom dermatologi, inte heller undersökningar av individuell livskvalitet.

Figur 3. Individuell livskvalitet mäter sjukdomens och andra faktorers inverkan på möjligheten att fullfölja en “livsplan”.



Allmänt om mätinstrumentEnkäter som mäter hälsorelaterad livskvalitet är ofta lätta att använda men kan ha den nackdelen att de är etnocentriska då de har konstruerats i ett land, i ett sammanhang och inte självklart är tillämpbara i andra kulturer. Dessa instrument tar inte heller hänsyn till adaptation. Om man har haft en sjukdom under lång tid anpassar man sig och man ser inte likadant på sin sjukdom och dess konsekvenser i början som i slutet av sitt liv. Begrepp som har haft en viss betydelse på 1970-talet står inte för samma sak under 2000-talet. Detta innebär att dessa enkäter eller instrument har en tendens att åldras.

De behovsbaserade instrumenten är inte lika etno-centriska eftersom de skapas utifrån patienternas egen syn på behov och behovstillfredsställelse. Därför åld-ras de inte heller på samma sätt.

De individuella instrumenten används i första hand för individuell terapiplanering, de är inte lämpliga för kliniska studier eller kvalitetsuppföljning. Dessutom kräver de tränad personal (1).

Dermatology Life Quality Index anses inte vara så etnocentriskt att det hindrar användning i olika län-der i Europa och Nordamerika. Det finns översatt till många språk och används t.ex. i USA, Spanien, Eng-land och Sverige (5).

De hälsorelaterade instrumentens användbarhetDe hälsorelaterade instrumenten passar i första hand för kliniska studier och kvalitetsuppföljning. De pas-sar för randomiserade, placebokontrollerade studier där man jämför olika behandlingar. Däremot kan det vara tveksamt att använda dem vid jämförelser mellan olika sjukdomar. DLQI har använts vid studier av de flesta viktiga hudsjukdomarna och resultaten tyder på att atopiskt eksem påverkar livskvaliteten något mera än psoriasis (5). Resultaten påverkas dock av vilka po-pulationer av patienter som man undersöker, om de är svåra eller lindriga eller om det rör slutenvårds-patienter eller polikliniska patienter. Olika hudsjuk-domar har inte samma symtomatologi och därmed olika konsekvenser. Ännu mera problematiskt blir det att använda hälsorelaterade instrument för att jämföra sjukdomar av helt olika slag, t.ex. astma och psoriasis.

Krav på instrumentenInstrumenten skall vara reliabla, valida och generali-serbara. Reliabilitet innebär att instrumenten inte får variera för mycket vid upprepad mätning och att de skall fungera likadant i händerna på olika undersö-kare. Instrumenten skall ha god precision.Validitet innebär att de skall mäta det man avser att mäta. Det har publicerats valideringsstudier av de vanligaste instrumenten och t.ex. DLQI har visats ha god reliabilitet och validitet (6).

Instrumenten skall också ge generaliserbara resul-tat vilket berör frågan om etnocentricitet, det vill säga

att resultaten skall vara jämförbara över olika popula-tioner. De vanligaste instrumenten har visat sig fung-era bra i detta avseende.

Slutligen måste instrumenten klara av att mäta en förbättring eller försämring av sjukdomen. Undersö-karen definierar vad som är en kliniskt meningsfull förändring. Om man använder Psoriasis Activity and Severity Index (PASI) (7) som mått, då är det rimligt att instrumentet som mäter livskvalitet reage-rar på en förändring i PASI. Allmänna instrument som Short Format 36 (SF-36) (8), se nedan, korrelerar inte så bra till PASI om man ser till totalindex för de båda instrumenten. Däremot korrelerar vissa kompo-nenter i PASI till vissa subdimensioner av SF-36 (9). DLQI har visat sig fungera ganska bra för att mäta kli-niskt meningsfulla förändringar av psoriasis (10).

Vanliga allmänna, specialitetsspecifika och sjukdomsspecifika instrumentInstrument för mätning av livskvalitet kan delas in i allmänna (generiska), specialitetsspecifika och sjuk-domsspecifika instrument. De allmänna är inte avsed-da för en speciell sjukdom, de kan användas tvärs över alla specialiteter. Det vanligaste allmänna instrumen-tet är SF-36 som omfattar 36 frågor. Det innehåller inte bara aspekter på sjukdom utan också funktion, oberoende om man är sjuk eller inte. Man kan alltså använda SF-36 för att göra jämförelser mot en nor-malpopulation.

Av de specialitetsspecifika instrumenten är DLQI vanligast använt inom dermatologi. Den största kon-kurrenten är Skindex (11).

De sjukdomsspecifika instrumenten är avsedda för en viss sjukdom. Psoriasis Disability Index (PDI) (12) är en föregångare till DLQI. Idag används PDI sällan, sannolikt på grund av att många anser att det väl kan ersättas av DLQI. Instrumenten är mycket lika varandra.

DLQI (tio frågor) är huvudsakligen inriktat på funktion och fysiska problem. Skindex (62 frågor) och ett tredje instrument Psoriasis Life Stress In-ventory (15 frågor) (13) är båda mera fokuserade på stigma, psykologiska aspekter på sjukdomen och sjukdomsrelaterad stress.

Sammanfattning av livskvalitetsstudier (DLQI) vid psoriasis I de flesta studier av livskvalitet vid psoriasis finner man förvånansvärt små skillnader mellan kvinnor och män (5,14). Detta faktum får inte förleda oss att tro att sjukdomen får likvärdiga konsekvenser för kvinnor och män. Av biologiska skäl kan vissa läkemedel vara olämpliga att använda på fertila kvinnor vilket förkla-rar en del av skillnader man noterat beträffande an-vändande av systemiska läkemedel. Ett genomgående mönster är att kvinnor ägnar mera tid åt egenvård av psoriasis. Det finns även visat i Västerbotten att kvin-nor och män skiljer sig åt beträffande vårdutnyttjande



och förväntningar på vårdorganisationen (15).Ett par faktorer som allra mest påverkar livskva-

liteten är sjukdomens utbredning (14,16,17) och förekomsten av ledbesvär (14,16). Lokalisation av sjukdomen har också betydelse. Handpsoriasis har en markant negativ inverkan på upplevd livskvalitet (14,17,18,19). I norra Sverige har man även funnit att en faktor som stort avstånd till behandlingsan-läggningar negativt påverkar livskvaliteten (14).

Livskvalitet – ett viktigt utfallsmåttDet råder nu uppenbar consensus om att upplevd livskvalitet inte bara är ett viktigt utfallsmått vid kli-niska prövningar av behandling för psoriasis (9,20) utan att livskvalitetsmått också bör användas vid de-finitionen av sjukdomens svårighetsgrad (21). I de antagna brittiska guidelines för användande av biolo-giska läkemedel vid psoriasis baserar man beslutet om insättande av terapi på den s.k. Rule of Tens (22). Den innebär att biologiska läkemedel skall övervägas om PASI överstiger tio (alternativt om sjukdomen engagerar minst 10 % av kroppsytan) samt om DLQI överstiger tio. Figur 4 visar fördelningen av DLQI i den kända psoriasispopulationen i norra Sverige. Femton procent av patienterna har ett DLQI-värde på tio eller däröver.Mot bakgrund av den betydelse som numera tillskrivs mätningar av livskvalitet är det naturligt att DLQI kommer att ingå i det kvalitetsregister över systembe-handling av psoriasis (PsoReg) som snart kommer i bruk i Sverige.

Figur 4. Fördelningen av livskvalitetsindex (DLQI) bland psoriasispatienter i norra Sverige.

Referenser1. Doward LC, McKenna SP. Evolution of Quality-of-Life As-

sessment. In: Care Management of Skin Diseases. Life Quality and Economic Impact. Rajagopalan R, Sherertz EF, Anderson RT (Eds.). Marcel Dekker Inc, New York, 1998;9–33.

2. Finlay AY, Khan GK. Dermatology life quality index (DLQI): a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol 1994;19:210–6.

3. Maslow AH. Motivation and personality, 3rd edn. New York, NY: Addisson Wesley Longman Inc 1970;15–45.

4. Joyce CRB, McGee HM, O’Boyle CA. Individual quality of life: approaches to conceptualisation and assessment. Singa-pore: Harwood Academic Publishers 1999;3–7.

5. Lundberg L, Johannesson M, Silverdahl M, et al. Health-rela-ted quality of life in patients with psoriasis and atopic derma-titis measured with SF-36, DLQI and a subjective measure of disease activity. Acta Derm Venereol 2000;80:430–4.

6. Badia X, Mascaro JM, Lozano R. Measuring health-related quality of life in patients with mild to moderate eczema and psoriasis: clinical validity, reliability and sensitivity to change of the DLQI. Br J Dermatol 1999;141:698–702.

7. Fredriksson T, Pettersson U. Severe psoriasis: oral therapy with a new retinoid. Dermatologica 1978;157:238–44.

8. Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-item Short Form Health Survey (SF-36); 1: conceptual framework and item selection. Med Care 1992;30:473–83.

9. Heydendael VMR, de Borgie CAJM, Spuls PI, et al. The bur-den of psoriasis is not determined by disease severity only. J Investig Dermatol Symp Proc 2004;9:131–5.

10. Shikiar R, Bresnahan BW, Stone SP, et al. Validity and relia-bility of patient reported outcomes used in psoriasis: results from two randomized clinical trials. Health and Quality of Life Outcomes 2003;1:53–61.

11. Chren MM, Lasek RJ, Flacke SA, et al. Inproved discrimina-tive and evaluative capability of a refined version of Skindex, a quality-of-life instrument for patients with skin diseases. Arch Dermatol 1997;133:1433–40.

12. Finlay AY, Khan GK, Luscombe DK, et al. Validation of sick-ness impact profile and psoriasis disability index in psoriasis. Br J Dermatol 1990;123:751–6.

13. Gupta MA, Gupta AK. The Psoriasis Life Stress Inventory: a preliminary index of psoriasis-related stress. Acta Dermato-venereol 1995;75:240–3.

14. Uttjek M, Dufåker M, Nygren L, et al. Determinants of qua-lity of life in a psoriasis population in Northern Sweden. Acta Derm Venereol 2004;84:37–43.

15. Uttjek M, Dufåker M, Nygren L, et al. Psoriasis care con-sumption and expectations from a gender perspective in a pso-riasis population in Northern Sweden. Acta Derm Venereol 2005;85:503–8.

16. Zachariae R, Zachariae C, Ibsen H, et al. Dermatology Life Quality Index: data from Danish inpatients and outpatients. Acta Derm Venereol 2000;80:272–6.

17. Touw CR, Hakkaart-van Roijen L, Verbom P, et al. Quality of life and clinical outcome in psoriasis patients using intermit-tent cyclosporin. Br J Dermatol 2001;144:967–72.

18. Finlay AY, Coles EC. The effect of severe psoriasis on the qua-lity of life of 369 patients. Br J Dermatol 1995;132:236–44.

19. Gupta MA, Gupta AK, Ellis CN, et al. Some psychosomatic aspects of psoriasis. Adv Dermatol 1990;5:21–30.

20. Feldman SR, Kreuger GG. Psoriasis assessment tools in clini-cal trials. Ann Rheum Dis 2005;64 (Suppl II):65–8.

21. Kreuger GG, Feldman SR, Camisa C, et al. Two considera-tions for patients with psoriasis and their clinicians: What de-fines mild, moderate and severe psoriasis? What constitutes a clinically significant improvement when treating psoriasis? J Am Acad Dermatol 2000;43:281–5.

22. Smith CH, Anstey AV, Barker JN, et al. British Association of Dermatologists guidelines for use of biological interventions in psoriasis 2005. Br J Dermatol 2005;153:486–97.



Utvärtes behandling av psoriasis

Nils Hamnerius

Alla psoriasispatienter har erfarenhet av utvärtes be-handling, antingen som monoterapi eller i kombina-tion med ljusbehandling eller systemisk behandling. Ofta krävs underhållsbehandling, intermittent eller kontinuerligt. Många upplever lokalbehandling som opraktisk och tidskrävande vilket kan medföra låg compliance (1). Utbildning av patienten kan dock förbättra patientens förmåga att fullfölja behandling-en på avsett sätt (2).

Utvärtes behandling omfattar såväl äldre medel såsom tjära och ditranol där användningen baseras framför allt på beprövad erfarenhet, dels av nyare medel såsom D-vitaminderivat där den vetenskapliga dokumentationen är mer omfattande. En svårighet vid värdering av behandlingar är dels bristen på stu-dier som jämför olika behandlingar, dels att flertalet behandlingsstudier sträcker sig från ett par veckor till några månader vilket ej ger någon vägledning om långtidsbehandling eller hur man skall förfara vid ut-sättande av behandlingen (3,4).

Mjukgörande/avfjällande behandlingMjukgörande behandling för att minska klåda, torr-het, sprickbildning och öka avfjällning rekommende-ras i översiktsartiklar och guidelines (5,6). Avfjällning ökar också penetrationen av läkemedel och UV-ljus. Oftast tillförs utvärtes läkemedel i en vehikel med mjukgörande funktion.

Mjukgörande ökar hydreringsgraden och förbätt-rar barriärfunktionen i psoriasisplack (7). Vissa stu-dier visar att man i någon mån hämmar den epider-mala hyperproliferationen vid psoriasis (8,9). Den hydrerande effekten av mjukgörande produkter är relaterad till fetthalten – ju höger fetthalt desto bätt-re hydrering (10). Tillsatts av karbamid, laktat och propylenglykol kan öka den mjukgörande effekten. Karbamid har också en keratolytisk effekt när det an-vänds i höga koncentrationer. Den keratolytiska ef-fekt dock liten i de koncentrationer som används i mjukgörande produkter (11).

Propylenglykol ökar hydrering, har en antimikro-biell effekt och kan även användas för att öka pene-trationen av olika läkemedel såsom glukokortikoider i epidermis (12,13).

Salicylsyra har använts som avfjällande behandling vid psoriasis sedan 1800-talet. De studier som pu-blicerats avseende verkningsmekanismer är dock hu-vudsakligen gjorda på normal hud. Salicylsyra ökar deskvamationen, men bromsar ej epidermis prolifera-tionstakt och har ej någon hydrerande effekt (14,15). Salicylsyra ökar penetrationen av glukokortikoider (16,17) och har viss antimikrobiell effekt (18).

BehandlingsstudierEffekten av mjukgörande i kliniska prövningar har huvudsakligen studerats på indikationerna ”torr hud” och atopiskt eksem. Endast ett fåtal studier avser pso-riasis (7,8). Stöd saknas således för att rekommendera vissa mjukgörande produkter framför andra.SäkerhetVaselin och andra feta beredningar upplevs av många som besvärliga att använda eftersom de kladdar och smutsar ned kläder etc. Karbamid kan ge övergående sveda. Kontaktallergi kan utvecklas mot olika kom-ponenter i beredningen, t.ex. konserveringsmedel, lanolin, propylenglykol.

Vid behandling med salicylsyra måste risken för sa-licylatintoxikation pga. perkutan absorption beaktas. Salicylsyra absorberas i normal hud (19), men pene-trationen i epidermis av salicylsyra är större i hud med nedsatt barriärfunktion än i normal hud (20). Risken är störst hos barn (19), men även vuxna kan drabbas. Salicylsyra metaboliseras i levern och utsöndras med urinen varför nedsatt njur- och/eller leverfunktion medför ökad risk för ackumulation av salicylsyra (14). Behandling av stora kroppsytor och hög salicylatkon-centration är också riskfaktorer (21).

TjäraAnvändningen av tjära vid psoriasis har en lång tradi-tion. Bruket baseras i stort på beprövad erfarenhet. Stenkolstjära används idag i begränsad omfattning, trätjära knappast alls. En träbaserad tjära förekommer emellertid i vissa kommersiella schampon. Kontrolle-rade behandlingsstudier med trätjära saknas. Trätjära är ej fotosensibiliserande (12) men kan däremot ge upphov till kontaktallergier (22).

StenkolstjäraStenkolstjära har använts i drygt 100 år för behand-ling av psoriasis, ofta i kombination med ljusbehand-ling. För närvarande finns inga registrerade läkeme-del med stenkolstjära, men tjärbaserat schampo kan förskrivas på licens. Vid t.ex. temporeförskrivning används vanligen tjärsprit (spir. carbonis detergens; innehåller 20 % stenkolstjära) eller ren stenkolstjära (pyroleum lithantracis).

Enligt litteraturen består stenkolstjära av cirka 10 000 olika substanser, varav cirka 550 är identifie-rade (12). Stenkolstjära har en antiproliferativ effekt, men hur denna medieras är oklart (23–25). Stenkols-tjära är fototoxiskt och det anses att detta har bety-delse för effekten vid behandling i kombination med UV-ljus (12).



BehandlingseffektKontrollerade behandlingsstudier med tjära är få och heterogena. Två studier anger att ren stenkolstjära respektive tjärsprit är effektivare än placebo (26,27). I en dosstudie med ren stenkolstjära i vaselin fann man ej någon ökad effekt av koncentrationer över 5 % (34). Enstaka jämförelser med glukokortikoider finns, men dessa studier är så olika att det är svårt att dra någon generell slutsats. I jämförande studier har kalcipotriol gett likvärdig eller bättre effekt än tjära, åtminstone initialt (29–32). I de studier där kalci-potriol var bättre applicerades dock tjära en gång/dag mot kalcipotriol två gånger/dag.SäkerhetTjärberedningar luktar tjära och kan missfärga. Irri-tativ dermatit, framför allt i hudveck kan ses liksom follikuliter och akne (33). Stenkolstjära bör undvikas på erytroderm eller generaliserad pustulös psoriasis (34). Kontaktallergi ses relativt sällan.

Stenkolstjärans cancerogena potential vid psoriasis-behandling är omdiskuterad. I djurmodeller och vid yrkesmässig exponering är det visat att stenkolstjära kan ge upphov till skivepitelcancer (35). Potentiellt cancerogena ämnen i tjära (polycykliska aromatiska kolväten) kan resorberas vid bruk av tjärschampo (36). Stenkolstjära är inte tillåtet i kosmetika och hudvårdsprodukter. Fall av hudcancer i samband med lokal tjärbehandling finns rapporterat (37). Dock har man ej kunnat visa någon ökad förekomst av hudcan-cer eller annan cancer i uppföljningsstudier (38–41). Utifrån tillgängliga data förefaller således lokalbe-handling med stenkolstjära ej medföra någon ökad cancerrisk.

DitranolDitranol har använts i snart 90 år för behandling av psoriasis. Traditionellt har man applicerat ditranol 1–2 gånger/dygn med successivt ökande koncentratio-ner. Så kallad korttidsbehandling, där ditranolbered-ningen avlägsnas efter 10–30 minuter minskar risken för lokala biverkningar (42). Ett ditranolpreprat (Mi-canol) finns registrerat i Sverige. Micanol har ditranol inneslutet i lipider som är stabila vid rumstemperatur, men smälter vid kroppstemperatur varför ditranol fri-görs först vid hudkontakt. Detta har ytterligare mins-kat risken lokala biverkningar (43). Ditranol används vanligen på stabil plackpsoriasis samt i hårbotten.

Ditranol verkar på mitokondrienivå och har en antiproliferativ effekt (44,45). BehandlingseffektDe behandlingsregimer som används i olika studier mycket skiftande och det är svårt att få någon vägled-ning om lämpligaste dosering (46). Ditranol är ef-fektivare än placebo (47–50).

I en systematisk genomgång av fem studier var D-vitaminpreparat effektivare än ditranol (3). Jämförel-ser mellan glukokortikoid- och ditranolpreparat är få. Kombinationsbehandling med lokala stark eller extra

stark glukokortikoid kan ge en snabbare läkning och mindre irritation, men även risk för snabbare recidiv (51–54).

I ett par studier har effekten av daglig korttidsbe-handling med ditranol varit likvärdig med UVB-be-handling tre gånger/vecka (47,55). Däremot är det är tveksamt om kombinationen ditranol med ljusbe-handling (UVB) ger någon additiv effekt (56–59).

I en genomgång av studier som undersökt remis-sionstid efter olika behandlingar fann man en klart längre remission efter ditranol än efter glukokortikoi-der eller kalcipotriol (60) .Säkerhet Vid traditionellt bruk är lokal irritation, samt miss-färgning av hud, textiler och badrum mycket vanligt. Risken är mindre vid s.k. korttidsbehandling.

Ditranol kan agera som tumörpromotor i djurmo-deller men någon cancerogen effekt hos människa har ej påvisats. Systemeffekter har ej heller beskrivits vid ditranolbehandling, varför ditranol anses som ett säkert medel för psoriasisbehandling (12,61).

GlukokortikoiderKortison har använts sedan 1950-talet som utvärtes behandling av psoriasis. Kortison har en antiinflam-matorisk och immunmodulerande effekt. Effekten medieras bl.a. genom direkt påverkan på transkriptio-nen av kortisonkänsliga gener. Glukokortikoider ger en hämning av olika proinflammatoriska cytokiner (inklusive TNF-alfa) och adhesionsmolekyler samt ökad produktion av immunhämmande cytokiner som TGF-beta (62–64).

Glukokortikoider indelas efter styrka i fyra grup-per, från svaga (grupp I) till extra starka (grupp IV). Klassifikationen baseras på deras förmåga till vasokon-striktion vilket i stort speglar den antiinflammatoriska effekten (65). Såväl glukokortikoidens struktur som vehikelns komposition påverkar läkemedlets styrka. BehandlingseffektMason, et al. visar i en systematisk översikt av kon-trollerade studier att glukokortikoider grupp III–IV är klart effektivare än placebo på kort sikt (2–4 veck-or). Grupp IV glukokortikoider är effektivare än så-väl grupp III glukokortikoider som utvärtes vitamin D-preparat. Ingen skillnad i effekt sågs vid analys av nio studier som jämförde grupp III glukokortikoider med vitamin D-preparat (3).

Flertalet behandlingsstudier är korta (2–8 veckor) och få har studerat hur man skall avsluta kortison-behandling eller bibehålla den uppnådda effekten. Successivt utsättande av kortisonbehandling rekom-menderas (62), men stöd i kontrollerade studier sak-nas. Endast enstaka långtidsstudier finns. Behandling med grupp IV glukokortikoid tre gånger/vecka i sex månader minskade markant risken för recidiv jämfört med placebo utan att man såg någon ökad frekvens av biverkningar (66).

Få studier har jämfört applikationsfrekvens vid



psoriasis, fler studier har gjorts på andra indikationer. Det finns föga stöd i litteraturen att behandling två gånger dagligen är effektivare än en gång dagligen (67,68).

Glukokortikoider anses ha en snabbt insättande, men kortvarig behandlingseffekt samt en risk för ta-kyfylaxi, dvs. behandlingssvikt vid långvarigt bruk. Takyfylaxi har dock bara dokumenterats experimen-tellt (69,70). I en klinisk studie över tolv veckor med grupp III glukokortikoid två gånger/dag kunde man ej påvisa takyfylaxi (71). SäkerhetKortisonbehandling har en nimbus av osäkerhet. I en genomgång av biverkningar vid kontrollerade be-handlingsstudier av psoriasis sågs dock lägre frekvens-biverkningar vid behandling med glukokortikoider än vid behandling med D-vitaminpreparat, retinoider och ditranol (72). Vid korrekt behandling är således risken för biverkan mindre än för flertalet andra lo-kalbehandlingar.

Risken för biverkningar är relaterat till preparatets styrka, använd mängd, behandlingstid och lokaler (ansikte och hudveck är extra känsliga). Lokala bi-verkningar omfattar hudatrofi inklusive telangiekta-sier, ekkymoser och striae distensae, kontaktallergi, perioral dermatit, försämring av akne och rosacea, hypertrikos samt maskering av infektioner, främst ti-nea (62).

Systemisk påverkan med hämning av hypotala-mus-hypofys-binjureaxeln kan ses även vid lokalbe-handling (73,74). Exacerbation av psoriasis inklusive övergång i generell pustulös psoriasis efter lokalbe-handling med potenta glukokortikoider finns rappor-terat (75,76). Risken anses större vid abrupt utsät-tande av behandlingen.

KalcipotriolKalcipotriol är en vitamin D3-analog som påverkar epidermal proliferation och differentiering, medan den inflammationsmodulerande effekten förefaller ringa. Effekten medieras dels genom direkt påverkan på transkriptionen av D-vitaminkänsliga gener, dels sannolikt även genom påverkan av intracellulära kal-ciumnivåer (12,77–79).Behandlingseffekt

Systematiska behandlingsöversikter visar att be-handling med kalcipotriol är effektivare än placebo och att behandling två gånger/dag är effektivare än behandling än en gång/dag. Kortsiktigt behand-lingseffekten är jämförbar med glukokortikoider grupp III, men mindre effektivt än glukokortikoider grupp IV. Kombination med olika glukokortikoider och kalcipotriol är något effektivare än monoterapi med kalcipotriol. Kalcipotriol är effektivare än ditra-nol (3,80).

Tillägg av kalcipotriol har i en studie visat en dossparande effekt på ciklosporin (81). Två kontrol-lerade studier har undersökt kombinationen av kal-

cipotriol och p.o. acitretin. Den ena visade en klart dossparande effekt på acitretin, den andra studien visade snabbare läkning, men ej någon signifikant dossparande effekt (82,83).

Sista åren har en fast kombination med kalcipotriol och en grupp III glukokortikoid (betametason dip-ropionat) lancerats. Flera behandlingsstudier och en sammanfattning av olika studier har publicerats (84–89). Man har visat att behandlingen är effek-tivare än placebo. Behandling en gång/dag är lika effektivt som behandling två gånger/dag. Den fasta kombination är effektivare än kalcipotriol respektive betametason dipropionat som monoterapi efter fyra till åtta veckor. I en studie såg man dock efter tolv veckors behandling ingen signifikant skillnad mellan initial behandling med kombinationspreparatet följt av enbart kalcipotriol en gång/dag jämfört med att använda kalcipotriol två gånger/dag som enda be-handling (88).

Fördelen med den fasta kombinationen synes vara framför allt en snabbare insättande behandlingsef-fekt, samt en tydlig reduktion av frekvensen lokala biverkningar.SäkerhetLokal irritation ses i upp till i cirka 10–30 % av be-handlade patienter vid monoterapi med kalcipotriol, vid fast kombination kalcipotriol + betametason dip-ropionat cirka 10 % (72). Ansikte och hudveck före-faller extra känsliga, men vissa patienter kan tolerera kalcipotriolbehandling även på dessa lokaler (90). Vid samtidig behandling med itrakonazol sågs en markant lägre frekvens lokal irritation av kalcipotriol-behandling i hårbotten. Reduktion av lokal irritation var parallell till minskad förekomst av malsasseziajäst-svampar (91). Kontaktallergi finns rapporterat men förefaller ovanligt (92).

Det finns ett par fall där skov av generaliserad pustu-lös psoriasis bedömts utlöst av kalcipotriol (93,94).

Vid behandling med stora mängder (200–400 g/vecka) finns hyperkalcemi rapporterat (95), men vid bruk av < 100 g/vecka ser man ej någon systemeffekt (96). Långtidsbehandling upp till ett år tycks ej med-föra någon ökad risk för systembiverkan (96,98).

Behandling av barn är väldokumenterat. Den max-imala veckodosen skall dock anpassas efter patientens storlek.

KalcineurinhämmareTvå kalcineurinhämmare, pimekrolimus och takroli-mus, är godkända för utvärtes behandling, dock ej på indikationen psoriasis. Kalcineurinhämmare är im-munmodulerande och påverkar cytokinproduktion via effekt på nukleära transkriptionsfaktorer (63). Ef-fekt på plackpsoriasis är visat vid systembehandling men ej vid lokalbehandling (99–101).

Två kontrollerade studier visar att lokalbehandling med kalcineurinhämmare har effekt på invers psoria-sis och sannolikt även vid psoriasis i ansiktet (102–



105). På denna indikation saknas studier som jämför kalcineurinhämmare och glukokortikoider.SäkerhetVanligast är lokal irritation, sveda i början av be-handlingen. Ett observandum är att kunskapen är för närvarande begränsad vad gäller långtidsäkerhet och eventuellt ökad risk för hudcancer på solexponerade lokaler.

Behandling av barn samt fertila kvinnorBarnRapporter där man studerad effekt och säkerhet vid utvärtes behandling av psoriasis hos barn är få. I handböcker och översiktsartiklar anges att såväl tjära, ditranol, glukokortikoider och ditranol kan användas (106–108).

I en öppen studie av ditranol kortidsbehandling av barn sågs lokal irritation hos 20 %, men bara i ett av 58 fall var det ett så stort bekymmer att behandlingen fick avbrytas (109).

Glukokortikoidbehandling av barn är väldoku-menterat på andra indikationer (110). Det är rimligt att anta att glukokortikoidbehandling av psoriasis inte medför större risker än eksembehandling, även om specifika studier saknas.

Bäst dokumentation finns för kalcipotriol där det finns en kontrollerad och några okontrollerade stu-dier (111–114). Vid behandling skall veckoförbruk-ningen anpassas efter barnets storlek för att undvika systemeffekt (hyperkalcemi).

Salicylsyra skall undvikas på större ytor. Risken för salicylatintoxikation är större hos barn än hos vuxna.GraviditetFrånsett mjukgörare finns det inget registrerat utvär-tes psoriasisläkemedel i kategori A.

Mjukgörande kan användas, men salicylsyra bör undvikas.

Risken för fosterskador vid tjärbehandling är föga stu-derat och underlag för säker bedömning saknas (115).

Rapporter/studier om fosterskadande effekt av ditranol saknas, trots att läkemdelet har använts i snart 90 år (116).

Säkerheten för glukokortikoider under gravidi-tet har diskuterats. Det finns en oro att framför allt systemisk glukokortikoidexposition under första trimestern kan ge en ökad en något ökad risk för läpp-gomspalt, även om data inte är helt konklusiva (117–123). I reumatologisk litteratur finns erfaren-het av systemisk kortisonbehandling under gravidi-teten, vanligen utan någon synbar fosterskada (124). Kliniska studier av utvärtes behandling med gluko-kortikoider vid graviditet är få. En stor retrospektiv fall-kontrollstudie visade ej någon ökad risk för miss-bildningar vare sig vid peroral eller topikal kortison-behandling (122).

Vid utvärtes behandling av går det vanligen bra att undvika systemeffekt och när det behövs behandla

gravida och ammande kvinnor med glukokortikoider på ett säkert sätt (116,125,126). Risken för system-effekt är störst vid behandling av stora ytor och med grupp IV glukokortikoider. Elosalic är kontraindicerat under sista trimestern pga. sitt innehåll av salicylsyra.

Inga rapporter om human graviditetserfarenhet av kalcipotriol har identifierats. Fyra djurexperimentella studier från samma forskargrupp finns publicerade på japanska. Enligt abstracts sågs ej någon negativ effekt på reproduktionen av råttor (127–130). Kalcipotriol rekommenderas som ett alternativ vid graviditet av flera författare (116,131).

Kalcineurinhämmare skall tills vidare inte användas vid graviditet pga. bristande erfarenhet.Referenser1. Carroll CL, Feldman SR, Camacho FT, et al. Adherence to

topical therapy decreases during the course of an 8-week psoriasis clinical trial: commonly used methods of measur-ing adherence to topical therapy overestimate actual use. J Am Acad Dermatol 2004;51:212–6.

2. De Korte J, Van Onselen J, Kownacki S, et al. Quality of care in patients with psoriasis: an initial clinical study of an international disease management programme. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005;19:35–41.

3. Mason J, Mason AR, Cork MJ. Topical preparations for the treatment of psoriasis: a systematic review. Br J Dermatol 2002;146:351–64.

4. Naldi L, Svensson Å, Diepgen T, et al. Randomized clinical trials for psoriasis 1977–2000: The EDEN survey. J Invest Dermatol 2003;120:738–41.

5. British Association of Dermatologists. Psoriasis Guidelines 2006. bad.org.uk/healthcare/guidelines/psoriasis_guideline

6. Callen JP, Krueger GG, Lebwohl M, et al. AAD consensus statement on psoriasis therapies. JAAD 2003;49:897–9.

7. Rim JH, Jo SJ, Park JY, et al. Electrical measurement of moisturizing effect on skin hydration and barrier function in psoriasis patients. Clin Exp Dermatol 2005;30:409–13.

8. Hagemann I, Proksch E. Topical treatment by urea reduces epidermal hyperproliferation and induces differentiation in psoriasis. Acta Derm Venereol 1996;76:353–6.

9. Van Duijnhoven MW, Hagenberg R, Pasch MC, et al. Novel quantitative immunofluorescent technique reveals improvements in epidermal cell populations after mild tre-atment of psoriasis. Acta Derm Venereol 2005;85:311–7.

10. Lodén M. The increase in skin hydration after application of emollients with different amounts of lipids. Acta Derm Venereol 1992;72:327–30.

11. Loden M, Boström P, Kneczke M. Distribution and kera-tolytic effect of salicylic acid and urea in human skin. Skin Pharmacol 1995;8:173–8.

12. Berth-Jones J. Topical therapy. In: Burns T, Breathnach S, Neil C, et al. editors. Rook’s Textbook of Dermatology. Oxford: Blackwell Science 2004;75:1–52.

13. Faergemann J. The in vitro antimycotic activity of propane-1,2-diol, 2-methyl-2,4-pentanediol, aclometasone dipropi-onate cream and Essex cream with the addition of propane-1,2-diol against Staphylococcus aureus, Staphyulococcus epidermidis, Candida albicans, Trichophyton rubrum, and Pityrosporum orbiculare. Curr Ther Res 1988;43:547–51.

14. Beani JC. L’acide salicylique comme agent coricide. Ann Dermatol Venereol 2002;129:933–5.

15. Roberts DL, Marshall R, Marks R. Detection of the action of salicylic acid on the normal stratum corneum. Br J Der-matol 1980;103:191–6.

16. Krochmal L, Wang JC, Patel B, et al. Topical corticosteroid compounding: effects on physicochemical stability and skin penetration rate. J Am Acad Dermatol 1989;21:979–84.



17. Koo J, Cuffie CA, Tanner DJ, et al. Mometasone furoate 0.1 %-salicylic acid 5 % ointment versus mometasone furo-ate 0.1 % ointment in the treatment of moderate-to-severe psoriasis: a multicenter study Clin Ther 1998;20:283–91.

18. Lebwohl M. The role of salicylic acid in the treatment of psoriasis. Int J Dermatol 1999;38:16–24.

19. Schwarb FP, Gabard B, Rufli T, et al. Percutaneous absorp-tion of salicylic acid in man after topical administration of th-ree different formulations. Dermatology 1999;198:44–51.

20. Benfeldt E, Serup J, Menne T. Effect of barrier pertuba-tion on cutaneous salicylic acid penetration in human skin: in vivo pharmacokinetics using microdialysis and non-in-vasive quantification of barrier function. Br J Dermatol 1999;140:739–48.

21. Lin AN, Nakatsui T. Salicylic acid revisited. Int J Dermatol 1998;37:335–42.

22. Roesyanto ID, van den Akker TW, van Joost TW. Wood tars allergy, cross-sensitisation, and coal tar. Contact Der-matitis 1990;22:95–8.

23. Walter JF, Stoughton RB, DeQuoy PR. Suppression of epidermal proliferation by ultraviolet light, coal tar and an-thralin. Br J Dermatol 1978;99:89–96.

24. Lavker RM, Grove GL, Kligman AM. The atrophogenic effect of crude coal tar on human epidermis. Br J Dermatol 1981;105:77–82.

25. Thami G P, Sarkar R. Coal tar: past, present and future. Clin Exp Dermatol 2002;27:99.

26. Kumar B, Kumar R, Kaur I. Coal tar therapy in palmo-plantar psoriasis: old wine in an old bottle? Int J Dermatol 1997;36:309–12.

27. Kanzler MH, Gorsulowsky DC. Efficacy of topical 5 % li-quor carbonis detergens vs. its emollient base in the treat-ment of psoriasis. Br J Dermatol 1993;129:310–14.

28. Williams RE, Tillman DM, White SI, et al. Re-exami-ning crude coal tar treatment for psoriasis. Br J Dermatol 1992;126:608–10.

29. Tham SN, Lun KC, Cheong WK. A comparative study of kalcipotriol ointment and tar in chronic plack psoriasis. Br J Dermatol 1994;131:673–7.

30. Kaur I, Saraswat A, Kumar B. Comparison of kalcipotriol and coal tar in conjunction with sun exposure in chronic plack psoriasis: a pilot study. J Dermatol 2001;28:448–50.

31. Tzaneva S, Honigsmann H, Tanew A. Observer-blind, ran-domized, intrapatient comparison of a novel 1 % coal tar pre-paration (Exorex) and kalcipotriol cream in the treatment of plack type psoriasis. Br J Dermatol 2003;149:370–6.

32. Sharma V, Kaur I, Kumar B. Kalcipotriol versus coal tar: a prospective randomized study in stable plack psoriasis. Int J Dermatol 2004;42:834–8.

33. Kaidbey KH, Kligman AM. A human model of coal tar acne. Arch Dermatol 1974;109:212–215.

34. Griffiths CEM, Camp RDR, Barker JNWN. Psoriasis. In: Burns T, Breathnach S, Neil C, et al. editors. Rook’s Textbook of Dermatology. Oxford: Blackwell Science 2004;35:1–69.

35. Van Schooten FJ, Godschalk R. Coal tar therapy. Is it carci-nogenic? Drug Saf 1996;15:374–7.

36. Van Schooten FJ, Moonen EJ, Rhijnsburger E, et al. Der-mal uptake of polycyclic aromatic hydrocarbons after hair-wash with coal-tar shampoo. Lancet 1994;344:1505–6.

37. Rook AJ, Gresham GA, Davis RA. Squamous epithelioma possibly induced by the therapeutic application of tar. Br J Cancer 1956;10:17–23.

38. Maughan WZ, Muller SA, Perry HO, et al. Incidence of skin cancers in patients with atopic dermatitis treated with coal tar. A 25-year follow-up study. J Am Acad Dermatol 1980;3:612–5.

39. Pittelkow MR, Perry HO, Muller SA, et al. Skin cancer in patients with psoriasis treated with coal tar. A 25-year fol-low-up study. Arch Dermatol 1981;117:465–8.

40. Jones SK, Mackie RM, Hole DJ, et al. Further evidence of the safety of tar in the management of psoriasis. Br J Der-matol 1985;113:97–101.

41. Jemec GBE, Österlind A. Cancer in patients treated with coal tar: a long-term follow up study. J Eur Acad Dermatol Venereol 1994;3:153–6.

42. Schaefer H. Short-contact therapy. Arch Dermatol 1985;121:1505–9.

43. Christensen OB, Brolund L. Clinical studies with a no-vel dithranol formulation (Micanol) in combination with UVB at day-care centres. Acta Derm Venereol Suppl 1992;172:17–19.

44. Mahrle G, Bonnekoh B, Wevers A, et al. Anthralin: how does it act and are there more favourable derivatives? Acta Derm Venereol Suppl 1994;186:83–4.

45. McGill A, Frank A, Emmett N, et al. The anti-psoriatic drug anthralin accumulates in keratinocyte mitochondria, dissipates mitochondrial membrane potential, and indu-ces apoptosis through a pathway dependent on respiratory competent mitochondria. FASEB J 2005;19:1012–4.

46. Naldi L, Carrel CF, Parazzini F, et al. Development of an-thralin short-contact therapy in psoriasis: survey of publis-hed clinical trials. Int J Dermatol 1992;31:126–30.

47. Larkö O. En ny ditranolkräm jämförd med placebo och UVB vid behandling av psoriasis. LT 1983;80:1788–90.

48. Buckley DB. A double-blind comparison of 0.1 % dithranol in a 17 % urea base (“Psoradrate”) and base alone in the treatment of active chronic psoriasis. Curr Med Res Opin 1978;5:489–94.

49. Jekler J, Swanbeck G. One-minute dithranol therapy in psoriasis: a placebo-controlled paired comparative study. Acta Derm Venereol 1992;72:449–50.

50. Grattan CEH, Hallam F, Whitefield M. A new aqueous dithranol gel for psoriasis: comparison with placebo and kalcipotriol ointment. J Dermatolog Treat 1997;8:11–5.

51. Monk BE, Hehir ME, Clement MI, et al. Anthralin-corti-costeroid combination therapy in the treatment of chronic plack psoriasis. Arch Dermatol 1988;124:548–50.

52. Grattan CE, Christopher AP, Robinson M, et al. Double-blind comparison of a dithranol and steroid mixture with a conventional dithranol regimen for chronic psoriasis. Br J Dermatol 1988;119:623–6.

53. Sander P, Stucker M, Hermes N, et al. Mometason und Kalcipotriol optimieren den therapeutischen Initialeffekt von Dithranol auf die chronisch stationare Psoriasis. Hau-tarzt 1998;49:291–4.

54. Swinkels OQ, Prins M, Tosserams EF, et al. The influen-ce of a topical corticosteroid on short-contact high-dose dithranol therapy. Br J Dermatol 2001;145:63–9.

55. Swinkels OQ, Prins M, Veeniiuis RT, et al. Effectiveness and side effects of UVB-phototherapy, dithranol inpatient therapy and a care instruction programme of short contact dithranol in moderate to severe psoriasis. Eur J Dermatol 2004;14:159–65.

56. Marriott PJ, Munro DD. Clobetasol propionate ointment compared with dithranol in Lassar’s paste in the treatment of psoriasis. Br J Dermatol 1976;94 (suppl 12):101–6.

57. Lebwohl M, Berman B, France DS. Addition of short-contact anthralin therapy to an ultraviolet B photothera-py regimen: Assessment of efficacy. J Am Acad Dermatol 1985;13:780–4.

58. Storbeck K, Holzle E, Schurer N, et al. Narrow-band UVB (311 nm) versus conventional broad-band UVB with and without dithranol in phototherapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 1993;28:227–31.

59. Gerritsen MJ, Boezeman JB, Elbers ME, et al. Dithranol embedded in crystalline monoglycerides combined with pho-totherapy (UVB): a new approach in the treatment of psoria-sis. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1998;11:133–9.

60. Koo J, Lebwohl M. Duration of remission of psoriais thera-pies. J Am Acad Dermatol 1999;41:51–9.

61. Viluksela M, Debets FM, van der Hoeven JC, et al. Dithra-nol (anthralin) and 10-butyryl dithranol (butantrone) do not morphologically transform cultured C3H 10T1/2 C18 mouse embryo fibroblasts. Acta Derm Venereol 1994;74:54–6.



62. Lebrun-Vignes B , Chosidow O. Dermocortocoïdes. Ann Dermatol Venereol 2004;131:39–48.

63. Norris DA. Mechanisms of action of topical therapies and the rationale for combination therapy. J Am Acad Dermatol 2005;53(Suppl 1):17–25.

64. Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of gluco-corticoids-new mechanisms for old drugs. N Eng J Med 2005;353:1711–23.

65. Cornell RC, Stoughton RB. Correlation of the vasocon-striction assay and clinical activity in psoriasis. Arch Derma-tol 1985;121:63–7.

66. Katz HI, Prawer SE, Medansky RS, et al. Intermittent corticosteroid maintenance treatment of psoriasis: a dou-ble-blind multicenter trial of augmented betamethasone dipropionate ointment in a pulse dose treatment regimen. Dermatologica 1991;183:269–74.

67. Green C, Colquitt JL, Kirby J, et al. Clinical and cost-ef-fectiveness of once-daily versus more frequent use of same potency topical corticosteroids for atopic eczema: a syste-matic review and economic evaluation. Health Technol As-sess 2004;8(47):1–120.

68. Lagos BR, Maibach HI. Frequency of application of topical corticosteroids: an overview. Br J Dermatol 1998;139:763–6.

69. Du Vivier A. Tachyphylaxis to topically applied steroids. Arch Dermatol 1976;112:1245–8.

70. Singh G, Singh PK. Tachyphylaxis to topical steroid measu-red by histamine-induced wheal suppression. Int J Derma-tol 1986;25:324–6.

71. Miller JJ, Roling D, Margolis D, et al. Failure to demonstrate therapeutic tachyphylaxis to topically applied steroids in pa-tients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 1999;41:546–9.

72. Bruner CR, Feldman SR, Ventrapragada M, et al. A syste-matic review of adverse effects associated with topical treat-ments for psoriasis. Dermatol Online J 2003;09(1):2.

73. Gilbertson EO, Spellman MC, Piacquadio DJ, et al. Super potent topical corticosteroid use associated with adrenal suppression: clinical considerations. J Am Acad Dermatol 1998;38:318–21.

74. Levin C, Maibach HI. Topical corticosteroid-induced ad-renocortical insufficiency: clinical implications. Am J Clin Dermatol 2002;3:141–7.

75. Boxley JD, Dawber RP, Summerly R. Generalized pustular psoriasis on withdrawal of clobetasol propionate ointment. Br Med J 1975;2:255–6.

76. Augey F, Dissard C, Normand I, et al. Generalized pustular psoriasis (von Zumbusch) following iatrogenic hypocorti-solism. Eur J Dermatol 2004;14:415–7.

77. Glade CP, Van Erp PE, Van De Kerkhof PC. Epidermal cell DNA content and intermediate filaments keratin 10 and vimentin after treatment of psoriasis with kalcipotriol cream once daily, twice daily and in combination with clo-betasone 17-butyrate cream or betamethasone 17-valerate cream: a comparative flow cytometric study. Br J Dermatol 1996;135:379–84.

78. Bikle DD. Vitamin D: a calciotropic hormone regulating calcium-induced keratinocyte differentiation. J Am Acad Dermatol 1997;37:42–52.

79. Jensen AM, Llado MB, Skov L, et al. Kalcipotriol inhibits the proliferation of hyperproliferative CD29 positive kera-tinocytes in psoriatic epidermis in the absence of an effect on the function and number of antigen-presenting cells. Br J Dermatol 1998;139:984–91.

80. Ashcroft DM, Po AL, Williams HC, et al. Systematic re-view of comparative efficacy and tolerability of kalcipotriol in treating chronic plack psoriasis. BMJ 2000;320:963–7.

81. Grossman RM, Thivolet J, Claudy A, et al. A novel thera-peutic approach to psoriasis with combination kalcipotriol ointment and very low-dose cyclosporine: results of a mul-ticenter placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol 1994;31:68–74.

82. Van de Kerkhof PC, Cambazard F, Hutchinson PE, et al. The effect of addition of kalcipotriol ointment (50 micro-grams/g) to acitretin therapy in psoriasis. Br J Dermatol 1998;138:84–9.

83. Rim JH, Park JY, Choe YB, et al. The efficacy of kalci-potriol + acitretin combination therapy for psoriasis: com-parison with acitretin monotherapy. Am J Clin Dermatol 2003;4:507–10.

84. Guenther L, Van de Kerkhof PC, Snellman E, et al. Efficacy and safety of a new combination of kalcipotriol and beta-methasone dipropionate (once or twice daily) compared to kalcipotriol (twice daily) in the treatment of psoriasis vulga-ris: a randomized, double-blind, vehicle-controlled clinical trial. Br J Dermatol 2002;147:316–23.

85. Douglas WS, Poulin Y, Decroix J, et al. A new calcipotriol/betamethasone formulation with rapid onset of action was superior to monotherapy with betamethasone dipropionate or kalcipotriol in psoriasis vulgaris. Acta Derm Venereol 2002;82:131–5.

86. Kaufmann R, Bibby AJ, Bissonnette R, et al. A new calci-potriol/betamethasone dipropionate formulation (Daivo-bet) is an effective once-daily treatment for psoriasis vulga-ris. Dermatology 2002;205:389–93.

87. Papp KA, Guenther L, Boyden B, et al. Early onset of ac-tion and efficacy of a combination of calcipotriene and be-tamethasone dipropionate in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;48:48–54.

88. Kragballe K, Noerrelund KL, Lui H, et al. Efficacy of once-daily treatment regimens with calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment and kalcipotriol ointment in psoria-sis vulgaris. Br J Dermatol 2004;150:1167–73.

89. Kragballe K, van de Kerkhof PC. Consistency of data in six phase III clinical studies of a two-compound product con-taining kalcipotriol and betamethasone dipropionate oint-ment for the treatment of psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20:39–44.

90. Ortonne JP, Humbert P, Nicolas JF, et al. Intra-individual comparison of the cutaneous safety and efficacy of calci-triol 3 microg g(-1) ointment and kalcipotriol 50 microg g(-1) ointment on chronic plack psoriasis localized in fa-cial, hairline, retroauricular or flexural areas. Br J Dermatol 2003;148:326–33.

91. Faergemann J, Diehl U, Bergfelt L, et al. Scalp psoriasis: synergy between the Malassezia yeasts and skin irritation due to calcipotriol. Acta Derm Venereol 2003;83:438–41.

92. Krayenbuhl BH, Elsner P. Allergic and irritant contact derma-titis to calcipotriol. Am J Contact Dermat 1999;10:78–80.

93. Georgala S, Rigopoulos D, Aroni K, et al. Generalized pustular psoriasis precipitated by topical kalcipotriol cream. Int J Dermatol 1994;33:515–6.

94. Tamiya H, Fukai K, Moriwaki K, et al. Generalized pustular psoriasis precipitated by topical kalcipotriol ointment. Int J Dermatol 2005;44:791–2.

95. Dwyer C, Chapman RS. Kalcipotriol and hypercalcemia. Lancet 1991;338:764.

96. Berth-Jones J, Bourke JF, Iqbal SJ, et al. Urine calcium excretion during treatment of psoriasis with topical calci-potriol. Br J Dermatol 1993;129:411–4.

97. Poyner T, Hughes IW, Dass BK, et al. Long-term treatment of chronique plack psoriasis with calcipotriol. J Dermatolog Treat 1993;4:173–7.

98. Ramsay CA , Berth-Jones J, Brundin G, et al. Long-term use of topical kalcipotriol in chronic plack psoriasis. Derma-tology 1994;189:260–4.

99. Systemic tacrolimus (FK 506) is effective for the treatment of psoriasis in a double-blind, placebo-controlled study. The European FK 506 Multicentre Psoriasis Study Group. Arch Dermatol 1996;132:419–23.

100. Gottlieb AB, Griffiths CE, Ho VC, et al. Oral pimecrolimus in the treatment of moderate to severe chronic plack-type psoriasis: a double-blind, multicentre, randomized, dose-finding trial. Br J Dermatol 2005;152:1219–27.



101. Zonneveld IM, Rubins A, Jablonska S, et al. Topical ta-crolimus is not effective in chronic plack psoriasis. A pilot study. Arch Dermatol 1998;134:1101–2; Erratum in: Arch Dermatol 1998;134:1386.

102. Gribetz C, Ling M, Lebwohl M, et al. Pimecrolimus cream 1 % in the treatment of intertriginous psoriasis: a double-blind, randomized study. J Am Acad Dermatol 2004;51:731–8.

103. Lebwohl M, Freeman AK, Chapman MS, et al. Tacrolimus ointment is effective for facial and intertriginous psoriasis. J Am Acad Dermatol 2004;51:723–30.

104. Bigby M. Pimecrolimus and tacrolimus for the treatment of intertriginous and facial psoriasis: are they effective? Arch Dermatol 2005;141:1152–3.

105. Lebwohl M, Freeman A, Chapman MS, et al. Proven ef-ficacy of tacrolimus for facial and intertriginous psoriasis. Arch Dermatol 2005;141:1154.

106. De Waard-Van der Spek F, Oranje AP. Psoriasis. In: Harper J, Oranje A, Prose N, editors. Textbook of pediatric derma-tology. Oxford: Blackwell Science; 2000. p. 657–63.

107. al-Fouzan AS, Nanda A. A survey of childhood psoriasis in Kuwait. Pediatr Dermatol 1994;11:116–9.

108. Burden AD. Management of psoriasis in childhood. Clin Exp Dermatol 1999;24:341–5.

109. Zvulunov A, Anisfeld A, Metzker A. Efficacy of short-con-tact therapy with dithranol in childhood psoriasis. Int J Dermatol 1994;33:808–10.

110. Hoare C, Li Wan Po A, Williams H, et al. Systematic re-view of treatments of atopic eczema. Health Technol Assess 2000;4:1–191. LP32846.

111. Fabrizi G, Vultaggio P. Kalcipotriol and psoriasis in child-ren. J Dermatolog Treat 1997;8:221–3.

112. Patrizi A, Neri I, Rizzoli L, et al. Topical kalcipotriol in childhood psoriasis. Acta Derm Venereol 1999;79:477.

113. Darley CR, Cunliffe WJ, Green CM, et al. Safety and ef-ficacy of kalcipotriol ointment (Dovonex) in treating child-ren with psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 1996;135:390–3. LPV39540.

114. Oranje AP, Marcoux D, Svensson Å et al. Topical kal-cipotriol in childhood psoriasis. J Am Acad Dermatol 1997:36:203-8.

115. Franssen ME, van der Wilt GJ, de Jong PC, et al. A retro-spective study of the teratogenicity of dermatological coal tar products. Acta Derm Venereol 1999;79:390–1.

116. Tauscher AE, Fleischer AB Jr, Phelps KC, et al. Psoriasis and pregnancy. J Cutan Med Surg 2002;6:561–70.

117. Pradat P, Robert-Gnansia E, Di Tanna GL, et al. First tri-mester exposure to corticosteroids and oral clefts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003;67(12):968–70.

118. Rodriguez-Pinilla E, Martinez-Frias ML. Corticosteroids during pregnancy and oral clefts: a case-control study. Te-ratology 1998;58:2–5.

119. Carmichael SL, Shaw GM. Maternal corticosteroid use and risk of selected congenital anomalies. Am J Med Genet 1999;86:242–4.

120. Edwards MJ, Agho K, Attia J, et al. Case-control study of cleft lip or palate after maternal use of topical corticosteroids during pregnancy. Am J Med Genet A 2003;120:459–63.

121. Källen B. Maternal drug use and infant cleft lip/palate with special reference to corticoids. Cleft Palate Craniofac J 2003;40(6):624–8.

122. Czeizel AE, Rockenbauer M. Population-based case-con-trol study of teratogenic potential of corticosteroids. Tera-tology 1997;56(5):335–40.

123. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, et al. Birth de-fects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000;62:385–92.

124. Ostensen M. Drugs in pregnancy. Rheumatological disorders. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001;15:953–69.

125. Pfeiffer C. Dermatologische Steroidtherapie in Schwanger-schaft und Stillzeit. Hautarzt 2001;52:998–1002.

126. Oren D, Nulman I, Makhija M, et al. Using corticosteroids during pregnancy. Are topical, inhaled, or systemic agents associated with risk? Can Fam Physician 2004;50:1083–5.

127. Suzuki T, Uchiyama H, Koike Y, et al. Reproductive and de-velopmental toxicity studies of kalcipotriol (MC903) (1). A fertility study in rats by subcutaneous administration (article in Japanese). J Toxicol Sci 1996;21(Suppl 2):389–401.

128. Uchiyama H, Suzuki T, Koike Y, et al. Reproductive and developmental toxicity studies of kalcipotriol (MC903) (2). A teratogenicity study in rats by subcutaneous admi-nistration (article in Japanese). J Toxicol Sci 1996:21(Suppl 2):403–24.

129. Uchiyama H, Suzuki T, Koike Y, et al. Reproductive and developmental toxicity studies of kalcipotriol (MC903) (3). A teratogenicity study in rabbits by subcutaneous adminis-tration (article in Japanese). J Toxicol Sci 1996;21(Suppl 2):425–38.

130. Uchiyama H, Suzuki T, Koike, Y et al. Reproductive and developmental toxicity studies of kalcipotriol (MC903) (4). A perinatal and postnatal study in rats by subcuta-neous administration (article in Japanese). J Toxicol Sci 1996;21(Suppl 2):439–55.

131. Lebwohl M. A clinician’s paradigm in the treatment of pso-riasis. J Am Acad Dermatol 2005;53(Suppl 1):59–69.



Ljusbehandling

Berit Berne

UV-behandling av psoriasis har använts i mer än 50 års tid och ingår nu bland standardterapierna. Verk-ningsmekanismerna är ofullständigt kända, men bland annat har minskad DNA-syntes, påverkan på immun-systemet, inflammatoriska mediatorer och vitamin D-metabolismen påvisats. Nyheter i behandlingsarsena-len under senare år är tillkomst av UVB-rör med ett smalt spektrum runt 311 nm och 308 nm excimer-laser. För att minska kumulativa UV-doser och på-skynda läkningen har kombinationer med olika lokala och systemiska läkemedel blivit allt vanligare.

Bredbands-UVB (290–320 nm)Göckerman visade för 75 år sedan att behandling med stenkolstjära följt av UV-ljus gav läkning av psoriasis (1). Ungefär 50 år senare kom ett antal publikationer som visade god effekt av enbart UVB i milt eryte-mogena doser. Läkning uppnåddes hos 80–100 % av patienterna efter i genomsnitt 25 behandlingar. Re-missionstiden var i genomsnitt två till tre månader (2–4), i en studie fem månader (5). I en amerikansk studie hade hälften av patienterna recidiverat inom fem månader (6). Jämförande studierSe under Smalbands-UVB och PUVA.KombinationsbehandlingUtvärtes medelDe gamla kombinationerna UVB och tjära (Göcker-man regim) samt UVB och ditranol (Ingram regim) används numera sällan, då de är obekväma och tids-krävande.

Applikation av mjukgörande preparat före UV-be-handling förbättrar de optiska förhållandena i psoria-sisplacks och kan påskynda läkningen (7). Salicylsyre-vaselin hindrar dock i stället transmissionen av UVB (8). Även vanligt vaselin och hydrofila salvor har vi-sats öka erytemtröskeln för UVB (9), medan mine-raloljor och klara flytande beredningar inte påverkar den (10).

Kombination med lokala steroider har utvärderats i en översiktsartikel av Meola, et al. I sex av sju stu-dier gav kombinationsbehandlingen varken snabbare läkning eller lägre kumulativ UV-dos än enbart UVB (11). Kombinationen har i en studie visats kunna leda till kortare remissionstid (12).

Studier av kombination mellan bredbands-UVB och vitamin D3-analoger visar varierande resultat. I en systematisk litteraturgenomgång konkluderade Ashcroft att antal läkta patienter och genomsnittlig minskning av PASI-score ökar vid användning av kombinationen. Om man däremot utöver läkta pa-tienter inkluderar dem som fått uttalad förbättring föreligger inga signifikanta skillnader. Den kumula-

tiva UV-dosen kan möjligen reduceras vid tillägg av kalcipotriol (13).Perorala medelAcitretin + UVB, Re-UVB, ger bättre effekt i kombi-nation än var för sig (14). I två randomiserade kon-trollerade studier minskade psoriasis-scores med 79 % respektive 74 % efter Re-UVB jämfört med 35 % res-pektive 62,5 % efter enbart UVB-terapi. De kumula-tiva ljusdoserna minskade med 20–40 % i Re-UVB-grupperna (15,16).

Metotrexat + UVB anses ha synergistisk effekt. I en studie av 26 patienter noterades läkning med lägre kumulativa doser av både metotrexat och UVB när kombinationen användes (17). Uppfattningen att metotrexat ger ökad ljuskänslighet är inte väl un-derbyggd, utan endast baserad på enstaka fallbeskriv-ningar (18).

Ciklosporin i kombination med ljusbehandling är kontraindicerat på grund av cancerrisken, men har prövats i vissa fall som korttidsterapi (19).

UVB och PUVA har kombinerats i svåra fall och givit snabbare läkning med lägre kumulativa UV-do-ser än givet var för sig (20).BiverkningarDe vanligaste korttidsbiverkningarna är rodnad och sveda i huden, oftast beroende på överdosering av lju-set. Den viktigaste biverkan på lång sikt är risken för utveckling av hudcancer. Bredbands-UVB anses dock som en mycket säker terapiform med avseende på detta (21). I en nyligen publicerad litteraturgenom-gång granskades tio studier omfattande cirka 3 000 patienter med en genomsnittlig uppföljningstid mel-lan 2,7 och 20,1 år. Ingen av studierna visade på ökad risk för hudcancer (22). I en 12,3 års prospektiv stu-die av PUVA-behandlade patienter fann man dock en 4,6 gånger relativ risk för genitala tumörer hos män som behandlats med höga doser UVB jämfört med dem som fått lågdos-UVB (23).

Smalbands-UVB (311±2 nm)I slutet av 70-talet visade Fischer att maximal pso-riasisläkning uppnås efter bestrålning med UVB runt 313 nm (24), och strax därefter rapporterades det att våglängder < 290 nm inte ger läkning utan bara erytem (25). 1984 utvecklades nya UV-rör (Philips TL-01) med emissionsmaximum vid 311–313 nm speciellt för behandling av psoriasis. En översikt över de biologiska effekterna av smalbands-UVB har pu-blicerats av El-Ghorr, et al. (26).

Smalbands-UVB är effektivt i suberytemogena doser (27). Diffey har dock i en matematisk modell visat att läkning sker snabbare med högre doser (28). Tre behandlingar per vecka ger bättre resultat än två



eller fem (29,30), och ökning med små steg (20 %) är tillräckligt (31). Antal behandlingar till läkning är i genomsnitt 25 (32,33). Remissionstiderna varierar, och i en studie där recidiv definierades som hudenga-gement av mer än 50 % av kroppsytan jämfört med före behandling, var 38 % läkta efter ett år. För de resterande 62 % var genomsnittstiden till recidiv tre månader (34).

Anamnes på solförbättring förutsäger inte hur pa-tienten kommer att svara på behandling med smal-bands-UVB. I en skotsk prospektiv studie läkte 72 % av de patienter som inte brukade förbättras av sol mot 67 % av dem som rapporterade solförbättring (35).

Nittio patienter som besvarade ett frågeformulär avseende livskvalitet, angav att denna förbättrats sig-nifikant (p≥ 0,005) efter behandling med smalbands-UVB (36).Jämförande studier mellan smalbands-UVB och bredbands-UVBSammanlagt har sex randomiserade studier omfat-tande 88 patienter publicerats (37–40 a+b, 41). I samtliga dessa studier utom en visades att smalbands-UVB var mer effektivt än bredbands-UVB. I Hof-manns studie (41) gav båda behandlingsformerna lika resultat. I fem icke randomiserade men kontrol-lerade studier uppnåddes också resultat till fördel för smalbands-UVB (42 a+b,43–45). I de flesta studi-erna jämfördes smalbands-UVB med Philips TL-12 rör, som innehåller relativt stor mängd av korta våg-längder < 290 nm, vilka bidrar till erytem men inte till läkning (25). Det är därför inte förvånansvärt att dessa rör var mindre effektiva än smalbands-UVB. Ett rör som knappast innehåller någon strålning < 290 nm är Sylvania UV-6. I en icke randomiserad icke jämförande studie visades att smalbands-UVB var överlägset även dessa rör (40). Jämförande studier mellan smalbands-UVB och PUVASju jämförande studier, varav fyra randomiserade, med 275 patienter har återfunnits (32,33,47–51). Vid jämförelse med systemisk PUVA var smalbands-UVB lika effektivt i tre studier (47–49) och mindre effektivt i två studier (32,50). I båda de jämförelser som gjorts mot TMP bad-PUVA gav smalbands-UVB signifikant bättre effekt (33,51). KombinationsbehandlingUtvärtes medelAngående mjukgörande preparat före ljusbehandling, se under bredbands-UVB. För smalbands-UVB har visats att vaselinolja påskyndade läkningen, framför allt av tjocka fjällande placks (52), medan kokosnöts-olja inte hade denna effekt (53).

Bad i Döda havs-salt före ljusexposition föreföll positivt i en öppen studie (54) men effekten av salt-bad kunde inte bekräftas i en randomiserad kontrol-lerad studie där saltvatten från en fransk hälsokälla användes (55).

Inga studier av kombinationsbehandling med lokala steroider har återfunnits.

Studier av kombination mellan vitamin D3-ana-loger och smalbands-UVB visar som för bredbands-UVB motsägande resultat. Det förefaller dock som om kumulativa dosen av smalbands-UVB kan mins-kas genom kombination med vitamn D3-analoger (56). Kalcipotriol bryts ned av smalbands-UVB till > 90 %, och det ger minskad UV-transmissionen med upp till 80 %. Det ska därför användas efter och inte före bestrålningen (57).

Bexaroten är ny RXR-selektiv retinoid. I en liten (nio patienter) kontrollerad studie visades 1 % gel i kombination med smalbands-UVB ge signifikant bättre effekt än placebo+UVB (58).

I en halvsidig studie fick patienterna psoralenbad och bestrålades därefter halvsidigt med smalbands-UVB+UVA respektive enbart smalbands-UVB. Kombinationen krävde färre behandlingar till läk-ning. (59). Även kombination med kräm-PUVA gav bättre effekt än bara smalbands-UVB (60).Perorala medelKombinationsbehandling med etretinat är bara un-dersökt i en jämförande studie med 45 patienter. Enbart smalbands-UVB gav läkning hos 80 % och Re-UVB hos 93 % av patienterna. I gruppen som be-handlades med Re-PUVA läkte alla patienter. Efter sex månader kvarstod effekten hos hälften av dom som fått smalbands-UVB och Re-PUVA, men bara hos en tredjedel av de som behandlats med Re-UVB (61).

Inga studier av kombinationsbehandling med me-totrexat har återfunnits.

Ciklosporin i kombination med smalbands-UVB har prövats i två små studier, varav den ena sekventi-ellt med lovande resultat (62,63).

Scheinfeld har rapporterat två fall av terapiresistent psoriasis som läkte helt efter behandling med alefa-cept i kombination med smalbands-UVB (64).Biverkningar AkutaRodnad med samma karakteristika som efter bred-bands-UVB förekommer i 10–94 % (56). Klåda (61), blåsor i placks (65,66), guttat hypomelanos (67) och vitiligo (68) har också rapporterats. Fallbeskrivningar av kronisk aktinisk dermatit både under behandling (69) och efter MED-testning (70) är publicerade.KroniskaRisken för utveckling av hudcancer efter behandling med smalbands-UVB är ett hett diskussionämne. Djurstudier i musmodeller avseende karcinogenicitet har gett motsägande resultat. I två studier var risken jämförbar med bredbands-UVB (71,72), medan smalbands-UVB i tre studier var mera karcinogent än bredbands-UVB (73–75). Extrapolerat till människa ansågs denna risk vara två till tre gånger högre per MED jämfört med bredbands-UVB (76). En work-



shop 1995 utmynnade dock i antagandet att efter-som det krävs 1/3 antal MED för läkning av psoriasis med smalbands-UVB, bör cancerrisken vara ungefär lika stor (77).

Två uppföljande studier av patienter som behand-lats med smalbands-UVB finns publicerade, men uppföljningstiderna är relativt korta. I den ena stu-dien följdes 126 patienter i upp till tio år (genomsnitt 5,7 år) (78), och i den andra följdes 1 908 patienter i upp till 13 år (genomsnitt fyra år) (79). Ingen ökning av skivepitelcancer eller malignt melanom kunde på-visas i någon av studierna. I den senare studien fanns en liten men signifikant ökning av basaliom.

Diffey har matematiskt räknat ut, att om man an-tar att smalbands-UVB är lika karcinogent som so-len, och om patienten är villig att ta en 50 % ökad risk att drabbas av hudcancer, skulle detta motsvaras av maximalt 450 behandlingar med oskyddat ansikte och > 1 000 behandlingar med skyddat ansikte vid en behandlingsomgång per år. Om två behandlings-omgångar per år ges, blir motsvarande siffror 350 respektive 700 behandlingar. Om smalbands-UVB i stället skulle vara dubbelt så karcinogent som solen, kan man ge 175 behandlingar med oskyddat ansikte och 350 med skyddat ansikte vid en och 150 respek-tive 275 behandlingar vid två behandlingsomgångar per år (80).

Användningen av smalbands-UVB har ökat kraftigt på bekostnad av såväl bredbands-UVB som PUVA. Då det är för tidigt att med säkerhet uttala sig om smalbands-UVB:s karcinogena potential, bör doser-na vara måttliga och underhållsbehandling undvikas. Ett kontrollsystem med avseende på hudmaligniteter bör finnas.

PUVA (psoralen+UVA 320–400 nm)PUVA-behandling innebär tillförsel av psoralener, peroralt eller lokalt, följt av UVA-strålning. Psorale-ner är en grupp substanser, furokumariner, som före-kommer i växter. De som används för peroralt bruk är 8-methoxypsoralen (8-MOP) och mindre vanligt 5-methoxypsoralen (5-MOP). Vid bad-PUVA används 4,5´,8-trimetylpsoralen (TMP) och på senare tid även 8-MOP. Psoriasisläkande effekt av psoralener + UVA beskrevs först 1962 (81), men behandlingen tog fart först efter utvecklingen av en högintensiv UVA-källa (82). Då erytemet är maximalt först efter 96 tim för peroral 8-MOP och TMP-bad-PUVA och 120 tim för 8-MOP-bad-PUVA (83,84), bör två behand-lingar per vecka ges. Suberytemdoser är tillräckliga för läkning (85). Underhållsbehandling ska undvikas och maximalt 150–200 behandlingar bör ges under en livstid (86). Skyddsglasögon ska användas under PUVA-behandling. Efter systemisk PUVA ska dess-utom mörka polaroidglasögon användas utomhus under resten av den ljusa delen av dagen.

EffektstudierTvå stora multicenterstudier av peroral 8-MOP PUVA (87,88) har blivit standardreferenser för amerikansk högdos- respektive europeisk lågdos-PUVA. Läkning uppnåddes i 88 % respektive 89 %. Remissionstiden var dubbelt så lång i den amerikanska studien (30 % av patienterna var läkta efter ett år), men de kumula-tiva UV-doserna var mer än dubbelt så höga (251 J/cm2) jämfört med dem i den europeiska studien (96 J/cm2). I en senare europeisk studie var 50 % läkta efter sex månader (61).

Peroral PUVA med 5-MOP är ett alternativ till 8-MOP. Behandlingsresultaten är jämförbara, men då 5-MOP är mindre fototoxiskt krävs högre UV-doser för läkning. 5-MOP ger möjligen mindre biverkning-ar i form av illamående (89,90).

Bad-PUVA ger kraftigare sensibilisering och kräver därför lägre UV-doser. Bad-PUVA med TMP intro-ducerades i mitten av 70-talet i Sverige av Fischer, som i sin studie uppnådde läkning hos 85 % av pa-tienterna (91). Andra studier har rapporterat läkning hos 67 % (92) respektive 92 %, i den senare efter 18 behandlingar med kumulativ dos 20 J/cm2 (93). Studier av bad-PUVA med 8-MOP har visat läkning hos 60–90 % av patienterna efter 16–21 behandlingar med kumulativ UVA-dos 25–27 J/cm2 (94).Jämförande studierI en retrospektiv studie fanns inga signifikanta skill-nader i effekter av bredbands-UVB, systemisk PUVA och bad-PUVA. Remissionstiden var längre för bad-PUVA än för UVB (8,4 respektive 5,1 månader) (95).

För jämförande studier mellan PUVA och smal-bands-UVB, se under smalbands-UVB.

En prospektiv randomiserad jämförelse mellan 8-MOP peroralt och i bad finns utförd. I denna visa-des likvärdig effekt efter samma antal behandlingar. Den kumulativa UV-dosen var fyra gånger lägre med bad-PUVA (96). Tre icke randomiserade studier med jämförelse mellan peroral 8-MOP PUVA och TMP bad-PUVA visade liknande läkningsresultat efter samma antal behandlingar (97–99).KombinationsbehandlingLokala medel Mjukgörande behandling med kokosnötsolja gav ingen additiv effekt vid PUVA (53).

Salicylsyrevaselin ger ökad tröskel även för UVA, och bör inte användas före PUVA-bahandling, se un-der smalbands-UVB.

I en genomgång av fem studier av kombinations-behandling med lokala steroider påvisades snabbare läkning och lägre UV-doser vid användning av kom-binationen (11). I en av studierna var dock läknings-perioden kortare i steroidgruppen (100).

I en metaanalys av tre studier gav kombinations-behandling med vitamin D3-analoger 15,7 % större



minskning av PASI-score än placebo + PUVA (13). I en halvsidig studie var UV-dosen på kombinations-sidan 26,5 % lägre än på UVA-sidan (101)Perorala medel Kombination med acitretin, Re-PUVA, ökar effekten och minskar kumulativa UV-dosen med mer än 40 % (102,103).

Metotrexat och PUVA är en effektiv kombination (104), men kan innebära ökad risk för hudcancer (105).

PUVA bör inte kombineras med eller ges i rota-tionsbehandling med ciklosporin på grund av av risk för malignitetsutveckling (106).BiverkningarAkuta biverkningar är som för annan UV-behandling erytem, sveda klåda och torrhet i huden. Vid använd-ning av peroral 8-MOP är illamående inte ovanligt.

Risk för ögonbiverkningar efter peroral PUVA fö-religger. Psoralen-fotoprodukter har påvisats i linsen hos patienter med katarakt flera år efter PUVA-be-handling (107). I amerikanska PUVA follow up study fann man dock ingen dosberoende risk för utveckling av katarakt (108).

De viktigaste långtidsbiverkningarna av PUVA är premaligna och maligna hudförändringar. Exempel på premaligna förändringar är tidigt åldrande av hu-den, PUVA-keratoser, PUVA-lentigines och atypiska pigmentförändringar (94).

Uppkomsten av hudcancer hos PUVA-behandlade patienter ansågs först bero på att PUVA fungerade som co-karcinogen till annan behandling såsom tjära och joniserande strålning, men 1984 påvisade Stern att PUVA är ett oberoende karcinogen (109). UVA-doserna i USA var mycket högre än de som använ-des i Europa, och i en metaanalys av nio studier var incidensen av skivepitelcancer 14 gånger högre hos patienter som utsatts för höga doser än för dem som haft lågdosregim (110).

I en svensk multicenterstudie av 4 799 patienter var relativa risken efter i genomsnitt 16 år att utveckla hudcancer 5,6 gånger för män och 3,6 gånger för kvinnor (111). Efter bad-PUVA med TMP påvisades dock ingen riskökning för hudtumörer hos patienter som följts upp till 15 år (112,113).

Ökad risk för utveckling av skivepitelcancer på manliga genitalia rapporterades från USA 1990, och även denna risk är dosberoende (114). Vid en upp-följning drygt tio år senare kvarstod den ökade ris-ken (52,6 gånger den förväntade) hos cohorten trots mindre användning av PUVA och bättre skydd av ge-nitalia (115). I en europeisk uppföljning 1978–1998 av lågdospatienter fann man inga genitala tumörer (116).

För basalcellscancer föreligger en liten men signifi-kant risk efter en lång latensperiod (117).

I en prospektiv studie har Stern visat ökad risk för malignt melanom 15 år efter påbörjad PUVA-terapi (118). Även denna risk är dosberoende, och har inte

påvisats för bad-PUVA efter nästan 15 års uppfölj-ning (113).

I två nordiska studier av patienter som behandlats med systemisk 8-MOP PUVA påvisades signifikant ökning av interna maligniteter såsom luftvägscancer och pankreascancer hos män samt luftvägscancer, njurcancer, koloncancer och Non-Hodgkin-lymfom hos kvinnor (112,119).

Ciklosporin ökar risken för PUVA-inducerade hudmaligniteter (120), medan acitretin anses mins-ka risken för skivepitelcancer men inte för basaliom (121).

PUVA är mer karcinogent än bredbands-UVB, och användningen av PUVA har minskat successivt. Orsaken till detta är, utöver cancerrisken, tillkom-sten av ett nästan lika effektivt behandlingsalterna-tiv, smalbands-UVB. PUVA anses dock överlägset för patienter med svår, utbredd psoriasis (122), och bör fortfarande användas i utvalda fall (122,123). I guidelines för systemisk PUVA utgivna av British Photodermatology Group rekommenderas maximalt 150–200 behandlingar totalt, och att underhållsbe-handling ska undvikas. Detta baseras på att risken att utveckla skivepitelcancer anses tiofaldigt ökad efter 200 behandlingar (86).

UVA (320–400 nm), kosmetiska solarierKommersiella solarier består till största delen av UVA, men de innehåller även UVB i varierande omfattning. I Sverige får enligt Svenska strålskyddsinstitutets be-stämmelser maximalt 2 % av strålningen bestå av våg-längder kortare än 320 nm (124).

Två kontrollerade studier har återfunnits. I en halvsidig studie av 38 patienter som fick tolv behand-lingar under fyra veckor i ett solarium innehållande 0,7 % UVB påvisades en något större minskning av PASI-score på UVA-sidan än på den kroppshalva som behandlats med synligt ljus, p < 0,044 (125). Vid en jämförelse av två UV-källor med olika UVB-innehåll (0,7 % respektive 4,6 %) gav behandling med likvärdiga erytemdoser ingen skillnad i effekt, men när i stället lika långa behandlingstider användes var den lampan som innehöll mest UVB mera effektiv, p=0,006) (126).

Kommersiella solarier kan således ha viss effekt på psoriasis, men det är svårt att förutsäga då utrust-ningen varierar kraftigt.

Grenz rays, Bucky-behandlingGrenz rays är lågenergetisk strålning, vars våglängds-område ligger mellan ultraviolett och röntgenstrål-ning. Cirka hälften av den givna dosen, som mäts i Gray (Gy), absorberas i hudens yttersta 0,5 mm.

Behandlingen används oftast i hårbotten, där ef-fekten är evaluerad i tre jämförande studier.

I en randomiserad dubbelblind halvsidig placebo-kontrollerad studie förbättrades alla 16 patienterna på den Bucky-behandlade sidan, och 14 läkte helt. Nio



var recidivfria tre månader efter avslutad behandling, men efter sex månader uppvisade alla utom tre recidiv (127). Bucky-behandling i kombination med lokal steroid kan ge längre remissionstid än enbart lokal steroid (128). Jämfört med enbart Bucky-behandling gav dock kombination med lokal steroid ingen po-tentiering av behandlingseffekt eller förlängning av recidivfri period (129). God effekt på psoriasisplacks på bål och extremiteter har påvisats i tre äldre studier (130–132).

Bucky-behandling av psoriasisnaglar gav bättre ef-fekt än placebo, effekten var dock måttlig (133).

Behandlingsrekommendationer finns publicerade i Läkartidningen 1989 (134). Behandlingen ges of-tast en gång i veckan under sex veckor. I hårbotten ges 4 Gy och på placks på andra lokalisationer ges 3–4 Gy vid varje behandlingstillfälle. Nagelpsoriasis behandlas med 5 Gy/vecka i tio veckor. Kumulativa dosen bör inte överstiga 100 Gy inom samma hud-område. Personalen ska skyddas mot strålningen ge-nom att hålla sig på avstånd (helst två meter) från apparaten under behandling (135). BiverkningarAkuta biverkningar är rodnad och hyperpigmente-ring. Den senare kan kvarstå under flera månader. En handfull fallrapporter om utveckling av hudcan-cer efter Bucky-behandling finns publicerade. I en stor epidemiologisk studie gjordes en uppföljning via Svenska cancerregistret av 14 140 patienter som behandlats på Karolinska Sjukhuset mellan 1949 och 1975. Uppföljningstiden var i genomsnitt 15 år. Ris-ken för hudcancerutveckling bedömdes som låg, om kumulativa dosen per hudyta inte överstiger 100 Gy och det går sex månader mellan behandlingstillfällena (136).

LaserBehandling av psoriasis med olika typer av laserap-paratur har prövats. De bästa resultaten har uppnåtts med 308-nm excimer laser, som användes första gången 1997 (137). I en studie visade Trehan att en enda högdosbehandling (8 eller 16 MED) var effek-tiv hos elva av 16 patienter och att fem var i remission efter fyra månader (138). Biverkningarna med brän-nande känsla, smärta och blåsbildning var dock ut-talade. I senare studier gavs lägre doser (1–3 MED) 2–3 gånger per vecka med progressiv ökning, och då uppnåddes > 90 % läkning efter i genomsnitt tio be-handlingar (139–141). Endast två jämförande studie finns publicerade, båda mot smalbands-UVB. I den första var behandling med excimer laser mer effektiv än smalbands-UVB (137), medan i den andra var be-handlingsresultaten likvärdiga (142).

PDTEn annan form av selektiv fototerapi är fotodynamisk terapi (PDT). Ett ljussensibiliserande ämne, 5-ami-nolevulinsyra, appliceras på huden och efter belysning

med långvågigt ljus induceras bland annat apoptos av cellerna. Metoden används i första hand på hudtu-mörer, såsom basaliom och aktininiska keratoser. Då metoden även anses ha immunmodulerande effekter som liknar PUVA (143), har den också prövats på psoriasis. I några mindre studier (4–21 patienter) har man funnit mer (144,145) eller mindre (146,147) god klinisk respons, men framför allt är biverkningar i form av smärta kraftigt begränsande. Metoden re-kommenderas inte för behandling av psoriasis i Gui-delines från British Photodermatology Group (148).

Vissa patientgrupperBarnLjusbehandling av barn med psoriasis är effektiv, men bör användas med försiktighet på grund av risken för utveckling av hudcancer efter höga kumulativa UV-doser (149).

Effekten av smalbands-UVB på barn med psoriasis har beskrivits i två retrospektiva studier. I den första fick tjugo barn i åldrarna 6–14 år i genomsnitt 19 behandlingar, vilket gav utmärkt effekt hos 45 %, god effekt hos 20 % och måttlig effekt hos 20 % av patien-terna. Inga biverkningar noterades (150). I en färsk studie av 35 barn under 16 år, som fått i genomsnitt 17,5 behandlingar läkte 63 %. Akuta biverkningar var av samma typ som hos vuxna (151). PUVA-behand-ling bör inte användas hos barn under tio år utom i speciella fall (86). En pilotstudie på barn med 308-nm excimer laser visade god effekt och god tolerans (152).Gravida kvinnorGraviditet anses inte som kontraindikation för UVB-behandling men däremot för PUVA-behandling (153). Peroral PUVA är mutagent och ska anses som potentiellt teratogent.

I en 12,8 år prospektiv studie fann dock Stern inte någon signifikant ökning av missbildningar eller missfall (154). Eventuellt kan bad-PUVA användas, då fostret knappast exponeras för psoralen vid denna behandlingsform (155). Hiv-infekterade patienterUVB och PUVA utgör effektiv behandling för hiv-patienter med psoriasis (156), men då ultraviolett ljus har immunsuppressiva effekter, diskuteras po-tentiella biverkningar hos denna patientgrupp. I in vitro-studier och djurstudier har påvisats aktivering av hiv-virus efter UV-exposition. Inga humandata som visar kliniskt påvisbar immunsuppresssion efter UV-behandling finns idag, men längre observations-perioder behövs (157). Ljusbehandling anses således idag säker för HIV-patienter men bör omprövas fort-löpande.Referenser1. Goeckerman WH. Treatment of psoriasis. Arch Dermatol

Syphilol 1931;24:446–50.2. LeVine MJ, Parrish JA. Outpatient phototherapy of pso-

riasis. Arch Dermatol 1980;116:552–4.



3. Adrian RM, Parrish JA, Momtaz TK, et al. Outpatient pho-totherapy for psoriasis. Arch Dermatol 1981;117:623–6.

4. Larkö O, Swanbeck G. Psoriasis treatment at a day care center: clinical aspects and and an attempt at a cost-bene-fit analysis. Acta Derm Venereol 1982;62:413–8.

5. Van Weelden H, Young E, van der Leun JC. Therapy of psoriasis: comparison of photochemotherapy and several variants of phototherapy. Br J Dermatol 1980;103:1–9.

6. Stern RS, Armstrong RB, Anderson TF, et al. Effect of continued ultraviolet B phototherapy on the duration of remission of psoriasis: a randomized study. J Am Acad Dermatol 1986;15:546–52.

7. Berne B, Blom I, Spångberg S. Enhanced response of psoriasis to UVB therapy after pre-treatment with a lub-ricating base. A single-blind controlled study. Acta Derm Venereol 1990;70:474–7.

8. Kristensen B, Kristensen O. Topical salicylic acid interfe-res with UVB therapy for psoriasis. Acta Derm Venereol 1991;71:37–40.

9. Schleider NR, Moskowitz RS, Cort DH, et al. Effects of emollients on ultraviolet-radiation-induced erythema of the skin. Arch Dermatol 1979;115:1188–91.

10. Lebwohl M, Martinez J, Weber P, et al. Effects of topi-cal preparations on the erythemogenicity of UVB: impli-cations for psoriasis phototherapy. J Am Acad Dermatol 1995;32:469–71.

11. Meola T Jr, Soter NA, Lim HW. Are topical corticoste-roids useful adjunctive therapy for the treatment of pso-riasis with ultraviolet radiation? A review of the literature. Arch Dermatol 1991;127:1708–13.

12. Horwitz SN, Johnson RA, Sefton J, et al. Addition of a topically applied corticosteroid to a modified Goecker-man regimen for treatment of psoriasis: effect on duration of remission. J Am Acad Dermatol 1985;13:784–91.

13. Ashcroft DM, Li Wan Po A, Williams HC, et al. Combina-tion regimens of topical calcipotriene in chronic plackpso-riasis. Systematic review of efficacy and tolerability. Arch Dermatol 2000;136:1536–43.

14. Lebwohl M, Menter A, Koo J, et al. Combination therapy to treat moderate to severe psoriasis. J Am Acad Dermatol 2004;50:416–30.

15. Ruzicka T, Sommerburg C Braun-Falco O, et al. Efficien-cy of acitretin in combination with UVB in the treatment of severe psoriasis. Arch Dermatol 1990;126:482–6.

16. Lowe NJ, Prystowsky JH, Bourget T, et al. Acitretin plus UVB therapy for psoriasis. Comparisons with pla-cebo plus UVB and acitretin alone. J Am Acad Dermatol 1991;24:591–4.

17. Paul BS, Momtaz K, Stern RS, et al. Combined metotrex-at – ultraviolet B therapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1982;7:758–62.

18. Guzzo C, Kaidby K. Recurrent recall of sunburn by metotrexat. Photoderm Photoimmunol Photomed 1995;11:55–6.

19. Lebwohl M, Ali S. Treatment of psoriasis. Part 2. Syste-mic therapy. J Am Acad Dermatol 2001;45:649–61.

20. Momtaz-TK, Parrish JA. Combination of psoralens and ultraviolet A and ultraviolet B in the treatment of psoriasis vulgaris: a bilateral comparison study. J Am Acad Derma-tol 1984;10:481–6.

21. Stern RS, Laird N. The carcinogenic risk of treatments for severe psoriasis. Photochemo-therapy Follow-up Study. Cancer 1994;73:2759–64.

22. Lee E, Koo J, Berger T. UVB phototherapy and skin cancer risk: a review of the literature. Int J Dermatol 2005;44:355–60.

23. Stern RS. Genital tumors among men with psoriasis expo-sed to psoralens and ultraviolet A radiation (PUVA) and ultraviolet B radiation. The Photochemotherapy Follow-up study. N Engl J Med 1990;322:1093–7.

24. Fischer T. Comparative treatment of psoriasis with UV-light, trioxsalen plus UV-light, and coal tar plus UV-light. Acta Derm Venereol 1977;57:345–50.

25. Parrish JA, Jaenicke KF. Action spectrum for photothe-rapy of psoriasis. J Invest Dermatol 1981;76:359–62.

26. El-Ghorr AA, Norval M. Biological effects of narrow-band (311 nm TL01) UVB irradiation: a review, J Photo-chem Photobiol 1997;38:99–106.

27. Walters IB, Burack LH, Coven TR, et al. Suberythemo-genic narrow-band UVB is markedly more effective than conventional UVB in the treatment of psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol 1999;40:893–900.

28. Diffey BL. Towards optimal regimens for the UVB pho-totherapy of psoriasis: a mathematical model. Acta Derm Venereol 2004;84:259–64.

29. Cameron H, Dawe RS Yule S, et al. A randomized, ob-server-blinded trial of twice vs. three times weekly nar-rowband ultraviolet B phototherapy for chronic plack psoriasis. Br J Dermatol 2002;147:973–8.

30. Dawe RS, Wainwright NJ, Cameron H, et al. Narrow-band (TL-01) ultraviolet B phototherapy for chronic plackpsoriasis: three times or five times weekly treatment? Br J Dermatol 1998;138:833–9.

31. Wainwright NJ, Dawe RS, Ferguson J. Narrow-band ul-traviolet B (TL-01) phototherapy for psoriasis: which in-cremental regimen? Br J Dermatol 1998;139:410–4.

32. Gordon PM, Diffey BL, Matthews JNS, et al. A rando-mized comparison of narrow-bands TL-01 phototherapy and PUVA photochemotherapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 1999;41:728–32.

33. Dawe RS, Cameron H, Yule S, et al. A randomized con-trolled trial of narrowband ultraviolet B vs. bath-psoralen plus ultraviolet A photochemotherapy for psoriasis. Br J Dermatol 2003;148:1194–204.

34. Green C, Ferguson J, Lakshmipathi T, et al. 311 nm UVB phototherapy – an effective treatment for psoriasis. Br J Dermatol 1988;119:691–6.

35. Dawe RS, Ferguson J. History of psoriasis response to sunlight does not predict outcome of UVB phototherapy. Clin Exp Dermatol 2004;29:413–4.

36. Lim C, Brown P. Quality of life in psoriasis improves after standardized administration of narrowband UVB pho-totherapy. Australas J Dermatol 2006;47:37–40.

37. Van Weelden H, de la Faille HB, Young E, et al. A new development in UVB phototherapy of psoriasis. Br J Der-matol 1988;119:11–9.

38. Larkö O. Treatment of psoriasis with a new UVB-lamp. Acta Derm Venereol 1989;69:357–9.

39. Picot E, Meunier L, Picot-Debeze MC, et al. Treatment of psoriasis with a 311 nm UVB lamp. Br J Dermatol 1992;127:509–12.

40 a+b. Storbeck K, Holzle E, Schurer N, et al. Narrow-band UVB (311 nm) versus conventional broad-band UVB with and without ditranol in phototherapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 1993;28:227–31.

41. Hofmann U, Ogilvie P, Hamm H, et al. Schmalspektrum-UVB versus konventionelles Breitspektrum-UVB in kom-bination mit Teer: ein Halbseitenvergleich bei 11 Patien-ten mit Psoriasis. Akt Dermatol 1997;23:286–9.

42 a+b. Karvonen J, Kokkonen EL, Ruotsalainen E. 311 nm UVB lamps in the treatment of psoriasis with the Ingram regi-men. Acta Derm Venereol 1989;69:82–5.

43. Barth E, Pinzer B. Therapy of psoriasis with the Phi-lips TL-01 ultraviolet lamp. Dermatol Monatsschrift 1990;176:707–10.

44. Coven TR, Burack LH, Gilleaudeau P, et al. Narrow-band UVB produces superior clinical and histopatho-logical resolution of moderate to severe psoriasis in pa-tients compared with broadband UVB. Arch Dermatol 1997;133:1514–22.

45. Walters IB, Burack LH, Coven TR, et al. Suberythemo-genic narrow-band UVB is markedly more effective than conventional UVB in treatment of psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol 1999;40:893–900.



46. Dawe RS. A quantitative review of studies comparing the efficacy of narrow-band and broad-band ultraviolet B for psoriasis. Br J Dermatol 2003;149:669–72.

47. Van Weelden H, de la Faille HB, Young E, et al. Com-parison of narrow-band UV-B phototherapy and PUVA photochemotherapy in the treatment of psoriasis. Acta Derm Venereol 1990;70:212–15.

48. Tanew A, Radakovic-Fijan S, Schemper M, et al. Nar-rowband UVB phototherapy vs photchemotherapy in the treatment of chronic plack-type psoriasis: a paired compa-rison study. Arch Dermatol 1999;135:519–24.

49. Markham T, Rogers S, Collins P. Narrowband UVB (TL-01) phototherapy vs oral 8-methoxypsoralen psoralen-UV-A for thr treatment of chronic plack psoriasis. Arch Dermatol 2003;139:325–8.

50. Tahir R, Mujtaba G. Comparative efficacy of psoralen-UVA photochemotherapy versus narrow band UVB pho-totherapy in the treatment of psoriasis. J Coll Physicians Surg Pak 2004;14:593–5.

51. Snellman E, Klimenko T, Rantanen T. Randomized half-side comparison of narrowband UVB and trimethylpso-ralen bath plus UVA treatments for psoriasis. Acta Derm Venereol 2004;84:132–7.

52. Penven K, Leroy D, Verneuil L, et al. Evaluation of vase-line oil applied prior to UVB TL01 phototherapy in the treatment of psoriasis. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005;21:138–41.

53. George SA, Bilsland DJ, Wainwright NJ, et al. Failure of coconut oil to accelerate psoriasis clearance in narrow-band UVB phototherapy or photochemotherapy. Br J Dermatol 1993;128:301–5.

54. Schiffner R, Schiffner-Rohe J, Wolfl G, et al. Evaluation of a multicentre study of synchronous application of narrow-band ultraviolet B phototherapy (TL-01) and bathing in Dead Sea salt solution for psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2000;4:740–7.

55. Leaute-Labreze C, Saillour F, Chene G, et al. Saline spa water or combined water and UVB for psoriasis vs con-ventional UV-B: lessons from the Salies de Bearn rando-mized study. Arch Dermatol 2001;137(8):1035–9.

56. Ibbotson SH, Bilsland D, Cox NH, et al. An update and guidance on narrowband ultraviolet B phototherapy: a British Photodermatology Group Workshop. Br J Derma-tol 2004;151:283–97.

57. Lebwohl M, Quijije J, Gilliardf J, et al. Topical calci-triol is degraded by ultraviolet light. J Invest Dermatol 2003;121:594–5.

58. Magliocco MA, Pandya K, Dombrovskiy V, et al. A rando-mized, double-blind, vehicle-controlled, bilateral compari-son trial of bexarotene gel 1 % versus vehicle gel in combi-nation with narrowband UVB phototherapy for moderate to severe psoriasis. J Am Acad Dermatol 2006;54:115–8.

59. Calzavara-Pinton P. Narrowband UVB (311 nm) pho-totherapy and PUVA photochemotherapy: a combina-tion. J Am Acad Dermatol 1998;38:687–90.

60. Grundmann-Kollmann M, Ludwig R, Zollner TM, et al. Narrowband UVB and cream psoralen-UVA combina-tion therapy for plack-type psoriasis. J Am Acad Dermatol 2004;50:734–9.

61. Green C, Lakshmipathi T, Johnson BE, et al. A com-parison of the efficacy and relapse rates of narrow band UVB (TL-01) monotherapy vs. etretinate (re TL-01) vs. etretinate-PUVA (re PUVA) in the treatment of psoriasis patients. Br J Dermatol 1992;127:5–9.

62. Franchi C, Cainelli G, Frigerio E, et al. Association of cy-closporine and 311 nm UVB in the treatment of mode-rate to severe forms of psoriasis: a new strategic approach. Int J Immunopathol Pharmacol 2004;17:401–6.

63. Calzavara-Pinton P, Leone G, Venturini M, et al. A com-parative non randomized study of narrow-band (NB) (312 +/- 2 nm) UVB phototherapy versus sequential therapy with oral administration of low-dose Cyclosporine A and NB-UVB phototherapy in patients with severe psoriasis vulgaris. Eur J Dermatol 2005;15:470–3.

64. Scheinfeld N. Therapy-resistant psoriasis treated with alefacept and subsequent narrow band ultraviolet B pho-totherapy with total clearing of psoriasis. Dermatol On-line J 2005;11:7.

65. George SA, Ferguson J. Lesional blistering following nar-row-band (TL-01) UVB phototherapy for psoriasis: a re-port of four cases. Br J Dermatol 1992;127:445–6.

66. Calzavara-Pinton PG, Zane C, Candiago E, et al. Blisters on psoriatic lesions treated with TL-01 lamps. Dermato-logy 2000;200:115–9.

67. Kaya TI, Yazici AC, Tursen U, et al. Idiopathic guttate hypomelanosis: idiopathic or ultraviolet induced? Photo-dermatol Photoimmunol Photomed 2005;21:270–1.

68. Goodwin RG, Finlay AY, Anstey AV. Vitiligo following narrow-band TL-01 phototherapy for psoriasis. Br J Der-matol 2001;144:1264–5.

69. Asawanonda P. Chronic actinic dermatitis developing during narrowband UVB phototherapy for psoriasis. Pho-todermatol Photoimmunol Photomed 2004;20:66–7.

70. Dawe RS, Arseculeratne G, Ferguson J. Chronic actinic dermatitis recognized on minimal erythema dose testing prior to narrow-band UVB treatment for psoriasis. Pho-todermatol Photoimmunol Photomed 2005;21:112–3.

71. Van Weelden H, Baart de la Faille H, Young E, et al. A new development in UVB phototherapy of psoriasis. Br J Dermatol 1988;119:11–9.

72. Sterenborg HJ, van Welden H, van der Leun JC. The dose-response relationship for tumourigenesis by UV radia-tion in the region 311-312 nm. J Photochem Photobiol B 1988;2:179–94.

73. Flindt-Hansen H, Mc Fadden N, Eeg-Larsen T, et al. Ef-fect of a new narrow-band UVB lamp on photocarcinoge-nesis in mice. Acta Derm Venereol 1991;71:245–8.

74. Wulf HC, Hansen AB, Bech-Thomsen N. Differences in narrow-band ultraviolet B and broad-spectrum ultraviolet photocarcinogenesis in lightly pigmented hairless mice. Pho-todermatol Photoimmunol Photomed 1994;10:192–7.

75. Gibbs NK, Traynor NJ, MacKie RM, et al. The photo-tumorigenic potential of broad-band (270–350 nm) and narrow-band (311–313 nm) phototherapy sources can-not be predicted by their edamatogenic potential in hair-less mouse skin. J Invest Dermatol 1995;104:359–63.

76. De Gruijl FR, van der Leun JC. Estimate of the wavel-ength dependency of ultraviolet carcinogenesis in humans and its relevance to the risk assessment of a stratospheric ozone depletion. Health Physics 1994:67:319–25.

77. Young AR. Carcinogenicity of UVB phototherapy asses-sed. Lancet 1995;345:1431–2.

78. Weischer M, Blum A, Eberhard F, et al. No evidence for increased skin cancer risk in psoriasis patients treated with broad band or narrow band UVB phototherapy: A first retrospective study. Acta Derm Venereol 2004;84:370–4.

79. Man I, Crombie IK, Dawe RS, et al. The photocarcinoge-nic risk of narrowband UVB (TL-01) phototherapy: early follow-up data. Br J Dermatol 2005;152:755–7.

80. Diffey BL. Factors affecting the choice of a ceiling on the number of exposures with TL-01 ultraviolet B photothe-rapy. Br J Dermatol 2003;149:428–30.

81. Allyn B. Studies on phototoxicity in man and laboratory animals. 21st Annual meeting of the American Academy of Dermatology Chicago 1962.

82. Parrish JA, Fitzpatrick TB, Tanenbaum L, et al. Photoche-motherapy of psoriasis with oral methoxsalen and longwa-ve ultraviolet light. N Engl J Med 1974;291:1207–11.



83. Man I, Dawe RS, Ferguson J, et al. An intraindividual stu-dy of the characteristics of erythema induced by bath and oral methoxsalen photochemotherapy and narrowband ultraviolet B. Photochem Photobiol 2003;78:55–60.

84. Man I McKinlay J, Dawe RS, et al. An intraindividual comparitive study of psoralen-UVA erythema induced by bath 8-methoxypsoralen and 4,5´,8-trimethylpsoralen. J Am Acad Dermatol 2003;49:59–64.

85. Tanew A, Ortel B, Hönigsmann H. Half-side comparison of erythemogenic versus suberythemogenic UVA doses in oral photochemotherapy of psoriasis. J Am Acad Derma-tol 1999;41:496–7.

86. British Photodermatology Group. British Photoder-matology Group guidelines for PUVA. Br J Dermatol 1994;130;246–55.

87. Melski JW, Tanenbaum L, Parrish JA, et al. Oral methoxsa-len photochemotherapy for the treatment of psoriasis: a coo-perative clinical trial. J Invest Dermatol 1977;68:328–35.

88. Henseler T, Wolff K, Hönigsmann H, et al. Oral-methox-ypsoralen photochemotherapy of psoriasis. The European PUVA-study: a cooperative study among 18 European centres. Lancet 1981;1(8225):853–7.

89. Calzavara-Pinton P, Ortel B, Carlino A, et al. A reapp-raisal of the use of 5-methoxypsoralen in the therapy of psoriasis. Exp Dermatol 1992;1:46–51.

90. Berg M, Ros AM. Treatment of psoriasis with psoralens and ultraviolet A. A double-blind comparison of 8-met-hoxypsoralen and 5-methoxypsoralen. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1994;10:217–20.

91. Fischer T, Alsins J. Treatment of psoriasis with trioxsa-len baths and dysprosium lamps. Acta Derm Venereol 1976;56:383–90.

92. Salo OP, Lassus A, Taskinen J. Trioxsalen bath plus UVA treatment of psoriasis. Plasma concentration of the drug and clinical results. Acta Derm Venereol 1981;61:551–4.

93. Hannuksela M, Karvonen J. Trioxsalen bath plus UVA effective and safe in the treatment of psoriasis. Br J Derm 1978;99:703–7.

94. Halpern SM, Anstey AV, Dawe RS, et al. Guidelines for topical PUVA: a report of a workshop of the British Phor-todermatology Group. Br J Dermatol 2000;142:22–31.

95. Karrer S, Eholzer C, Ackermann G, et al. Phototherapy of psoriasis: comparative experience of different photothera-peutic approaches. Dermatology 2001;202:108–15.

96. Collins P, Rogers S. Bath-water compared with oral de-livery of 8-methoxypsoralen PUVA therapy for chronic plack psoriasis. Br J Dermatol 1992;127:392–5.

97. Turjanmaa K, Salo H, Reunala T. Comparison of triox-salen bath and oral methoxsalen PUVA in psoriasis. Acta Derm Venereol 1985;65:86–8.

98. Lowe NJ, Weingarten D, Bourget T, et al. PUVA therapy for psoriasis: comparison of oral and bath-water delivery of 8-methoxypsoralen. J Am Acad Dermatol 1986;14:754–60.

99. Calzavara-Pinton PG, Ortel B, Hönigsmann H, et al. Sa-fety and effectiveness of an aggressive and individualized bath-PUVA regimen in the treatment of psoriasis. Derma-tology 1994;189:256–9.

100. Morison WL, Parrish JA, Fitzpatrick TB. Controlled stu-dy of PUVA and adjunctive topical therapy in the mana-gement of psoriasis. Br J Dermatol 1987;98:125–32.

101. Speigtht EL, Farr PM. Calcipotriol improves the response of psoriasis to PUVA. Br J Dermatol 1994;130:79–82.

102. Saurat JH, Geiger JM, Amblard P, et al. Randomized dou-ble-blind multicenter study comparing acitretin-PUVA, etretinate-PUVA and placebo-PUVA in the treatment of severe psoriasis. Dermatologica 1988;177:218–24.

103. Tanew A, Guggenbichler A, Hönigsmann H, et al. Photo-chemotherapy for severe psoriasis without or in combina-tion with acitretin: a randomized, double-blind compari-son study. J Am Acad Dermatol 1991;25:682–4.

104. Morison WL, Momtaz K, Parrish JA, et al. Combined metotrexat-PUVA therapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1982;6:46–51.

105. Lebwohl M, Ali S. Treatment of psoriasis. Part 2. Syste-mic therapies. J Am Acad Dermatol 2001;45:649-61.

106. Petzelbauer P, Hönigsmann H, Langer K, et al. Cyclosporin A in combination with photochemotherapy (PUVA) in the treatment of psoriasis. Br J Dermatol 1990;123:641–7.

107. Woo TY, Wong RC, Wong JM, et al. Lenticular psoralen photoproducts and cataracts of a PUVA-treated psoriatic patient. Arch Dermatol 1985;121:1307–8.

108. Stern RS. Ocular lens findings in patients treated with PUVA. Photochemotherapy Follow-Up-Study. J Invest Dermatol 1994;103:534–8.

109. Stern RS, Laird N, Melski J, et al. Cutaneous squamous-cell carcinoma in patients treated with PUVA. N Engl J Med 1984;310:1156–61.

110. Stern RS, Lunder EJ. Risk of squamous cell carcinoma and methoxsalen (psoralen) and UV-A radiation (PUVA). A meta-analysis. Arch Dermatol 1998;134:1582–5.

111. Lindelöf B, Sigurgeirsson B, Tegner E, et al. PUVA and cancer risk: the Swedish follow-up study. Br J Dermatol 1999;141:108–12.

112. Lindelöf B, Sigurgeirsson B, Tegner E, et al. Comparison of the carcinogenic potential of trioxsalen bath PUVA and oral methoxsalen PUVA. A preliminary report. Arch Der-matol 1992;128:1341–4.

113. Hannuksela-Svahn A, Sigurgeirsson B, Pukkala E, et al. Trioxsalen bath PUVA did not increase the risk of squa-mous cell skin carcinoma and cutaneous malignant mela-noma in a joint analysis of 944 Swedish and Finnish pa-tients with psoriasis. Br J Dermatol 1999;141:497–501.

114. Stern RS. Genital tumors among men with psoriasis expo-sed to psoralens and ultraviolet A radiation (PUVA) and ultraviolet B radiation. The Photochemotherapy Follow up study. N Engl J Med 1990;322:1093–7.

115. Stern RS, Bagheri S, Nichols K, et al. The persistent risk of genital tumours among men treated with psoralen plus ultraviolet A (PUVA) for psoriasis. J Am Acad Dermatol 2002;47:33–9.

116. Aubin F, Puzenat E, Arveux P, et al. Genital squamous cell carcinoma in men treated by photochemotherapy. A cancer registry-based study from 1978 to 1998. Br J Der-matol 2001;144:1204–6.

117. Stern RS, Laird N. The carcinogenic risk of treatments for severe psoriasis. Photochemotherapy Follow up Study. Cancer 1994;73:2759–64.

118. Stern RS; PUVA Follow up Study. The risk of melanoma in association with long-term exposure to PUVA. J Am Acad Dermatol 2001;44:755–61.

119. Hannuksela A, Pukkala E, Hannuksela M, et al. Cancer incidence among Finnish patients with psoriasis trea-ted with trioxsalen bath PUVA. J Am Acad Dermatol 1996;35:685–9.

120. Marcil I, Stern RS. Squamous cell cancer of the skin in patients given PUVA and ciclosporin: nested cohort cros-sover study. Lancet 2001;358:1042–5.

121. Nijsten TE, Stern RS. Oral retinoid use reduces cutaneous squamous cell carcinoma risk in patients with psoriasis treated with psoralen-UVA: a nested cohort study. J Am Acad Dermatol 2003;49:644–50.

122. Tanew A, Radakovic-Fijan S, Schemper M, et al. Narrow-band UV-B phototherapy vs photochemotherapy in the treatment of chronic plack-type psoriasis: a paired compa-rison study. Arch Dermatol 1999;135:519–24.

123. Ferguson J, Lebwohl M. Controversies in photoder-matology. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2002;18:42–39.

124. Ulf Wester, Statens strålskyddsinstitut. Mars 2006, per-sonligt meddelande.

125. Turner RJ, Walshaw D, Diffey BL, et al. A controlled study of ultraviolet A sunbed treatment of psoriasis. Br J Dermatol 2000;143:957–63.



126. Das S, Lloyd JJ, Walshaw D, et al. Response of psoriasis to sunbed treatment: comparison of conventional ultraviolet A lamps with new higher ultraviolet B-emitting lamps. Br J Dermatol 2002;147:966–72.

127. Johannesson A, Lindelöf B. The effect of grenz rays on psoriasis lesions of the scalp: a double blind bilateral trial. Photodermatol 1985;2:388–91.

128. Johannesson A, Lindelöf B. Additional effect of grenz rays on psoriasis lesions of the scalp treated with topical corticosteroids. Dermatologica 1987;175:290–2.

129. Lindelöf B, Johannesson A. Psoriasis of the scalp treated with Grenz rays or topical corticosteroid combined with Grenz rays. A comparative randomized trial. Br J Derma-tol 1988;119:241–4.

130. Kopp H, Reymann FE. Psoriasis and lichen planus treated with grenz rays and tar baths combined with grenz rays. Proc 11th Internat Congr Dermatol. Acta Dermatovener 1957;2:406–11.

131. Harber LC. Clinical evaluation of radiation therapy in psoriasis. Arch Dermatol 1958;77:554–8.

132. Brodersen J, Reymann F. Effect of grenz rays on pso-riasis treated with local corticosteroids. Dermatologica 1981;162:327–9.

133. Lindelöf B. Psoriasis of the nails treated with grenz rays: a double blind bilateral trial. Acta Dem Venereol 1989;69:80–2.

134. Lindelöf B. Buckybehandling vid dermatoser en för pa-tienten effektiv och bekväm metod. Läkartidningen 1989;86:708–11.

135. Lindelöf B, Karlberg J, Lyckefält S, et al. Grenz ray the-rapy: practical aspects of protecting office personell from radiation. Photodermatology 1988;5:248–51.

136. Lindelöf B, Eklund G. Incidence of malignant skin tu-mors in 14.140 patients after grenz-ray treatment for be-nign skin disorders. Arch Dermatol 1986;122:1391–5.

137. Bónis B, Kemény L, Dobozy A et al. 308 nm UVB exci-mer laser for psoriasis. Lancet 1997;350:1522.

138. Trehan M, Taylor CR. High-dose 308-nm excimer la-ser for the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2002;46:732–7.

139. Feldman SR, Mellen BG, housman TS, et al. Efficacy of the 308-nm excimer laser for treatment of psoria-sis: results of a multicenter study. J Am Acad Dermatol 2002;46(6):900–6.

140. Trehan M, Taylor CR. Medium-dose 308-nm excimer laser for the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2002;47:701–8.

141. Gerber W, Arheilger B, Ha TA, et al. Ultraviolet B 308-nm excimer laser treatment of psoriasis: a new photothe-rapeutic approach. Br J Dermatol 2003;149:1250–8.

142. Kollner K, Wimmershoff MB, Hintz C, et al. Comparison of the 308-nm excimer laser and a 308-nm excimer lamp with 311-nm narrowband ultraviolet B in the treatment of psoriasis. Br J Dermatol 2005;152:750–4.

143. Boehncke WH, Konig K, Kaufmann R, et al. Photo-dynamic therapy in psoriasis: suppression of cytokine production in vitro and recording of fluorescence mo-dification during treatment in vivo. Arch Dermatol Res 1994;286:300–3.

144. Robinson DJ, Collins P, Stringer MR, et al. Improved re-sponse of plack psoriasis after multiple treatments with to-pical 5-aminolaevulinic acid photodynamic therapy. Acta Derm Venereol 1999;79:451–5.

145. Fransson J, Ros AM. Clinical and immunohistological evaluation of psoriatic placks treated with topical 5-ami-nolaevulinic acid photodynamic therapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005;21:326–32.

146. Beattie PE, Dawe RS, Ferguson J, et al. Lack of efficacy and tolerability of topical PDT for psoriasis in comparison with narrowband UVB phototherapy. Clin Exp Dermatol 2004;29:560–2.

147. Radakovic-Fijan S, Blecha-Thalhammer U, Schleyer V, et al. Topical aminolaevulinic acid-based photodyna-mic therapy as a treatment option for psoriasis? Results of a randomized, observer-blinded study. Br J Dermatol 2005;152:279–83.

148. Morton CA, Brown SB, Collins S, et al. Guidelines for topical photodynamic therapy: a report of a workshop of the British Photodermatology Group. Br J Dermatol 2002;146:552–67.

149. Holme SA, Anstey AV. Phototherapy and PUVA photo-chemotherapy in children. Photodermatol Photoimmu-nol Photomed 2004;20:69–75.

150. Pasic A, Ceovic R, Lipozencic J, et al. Phototherapy in pedriatic patients. Pediatric Dermatology 2003;20:71–7.

151. Jury C, McHenry P, Burden AD, et al. Narrow-band ultraviolet B (UVB) phototherapy in children. Clin Exp Dermatol 2006;31:196–9.

152. Pahlajani N, Katz BJ, Lozano AM, et al. Comparison of the efficacy and safety of the 308 nm excimer laser for the treatment of localized psoriasis in adults and in children: a pilot study. Pediatr Dermatol 2005;22:161–5.

153. Spuls PI, Bossuyt PMM, van Everdingen JJE, et al. The de-velopment of practice guidelines for the treatment of severe plack form psoriasis. Arch Dermatol 1998;134:1591–6.

154. Stern RS, Lange R. Outcomes of pregnancies among wo-men and partners of men with a history of exposure to methoxsalen photochemotherapy (PUVA) for the treat-ment of psoriasis. Arch Dermatol 1991;127:347–50.

155. Tauscher AE, Fleischer AB Jr, Phelps KC, et al. Psoriasis and pregnancy. J Cutan Med Surg 2002;6:561–70.

156. Fotiades J, Lim HW, Jiang SB, et al. Efficacy of ultraviolet B phototherapy for psoriasis in patients infected with hu-man immunodeficiency virus. Photodermatol Photoim-munol Photomed 1995;11:107–11.

157. Akaraphanth R, Lim HW. HIV, UV and immunos-uppression. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1999;15:28–31.



Systembehandling: metotrexat, retinoider, ciklosporin

Ingela Flytström

InledningSystembehandling för psoriasis kan bli aktuell när lo-kal- och ljusbehandling inte är tillräcklig och patien-tens livskvalitet påverkas negativt. Målet är inte att uppnå total läkning av psoriasis, utan snarare att få tillfredsställande kontroll till lägsta möjliga dos och med längsta möjliga remissionsperioder. Metotrexat har använts sedan 1950-talet (1). Trots utveckling av flera alternativa systembehandlingar för psoriasis, kvarstår metotrexat som ledande systembehandlingen i Europa (2). På grund av risken för att utveckla le-verfibros/cirrhos, krävs noggrann monitorering. Re-tinoider, syntetiska derivat av vitamin A, har använts i psoriasisbehandlingen sedan 1970-talet (3), med god effekt framför allt vid pustulösa former av psoriasis, hyperkeratotisk hand- och fotpsoriasis samt erytro-dermi. Vid plackpsoriasis ger retinoid i kombination med UVB- eller PUVA-behandling bättre effekt än vid monoterapi (4). På grund av teratogenicitet ska retinoider undvikas hos kvinnor i fertil ålder. Första kontrollerade studien med ciklosporin vid psoriasis publicerades 1986 (5). Ciklosporin är en effektiv be-handling men på grund av risk för njurskada bör den användas i enstaka eller intermittenta korta behand-lingsperioder utom i de svåraste fallen.

MetotrexatbehandlingVerkningsmekanismMetotrexat är en folsyreantagonist med immunos-uppressiv och cytostatisk effekt. Metotrexat hämmar omvandlingen av folsyra till tetrahydrofolsyra genom att föreningen har större affinitet till enzymet dihy-drofolatreduktas än det naturliga substratet folsyra, och därmed hämmas DNA-syntes och cellnybild-ning. I låga doser har metotrexat anti-inflammatorisk effekt (6).Dosering och monitoreringMetotrexat används vid erytroderm och pustulös pso-riasis och ger långtidskontroll vid utbredd plackpso-riasis. Metotrexat administreras som veckodos och ges ofta uppdelat vid tre tillfällen med tolv timmars mellanrum enligt Weinstein-Frost (7). Logiken med detta administreringssätt har ifrågasatts (8). En tre-delad dos kan medföra att patienten tar medicinen fel och möjligen ökar även risken för leverfibros (9). Me-totrexat bör därför ges som en engångsdos per vecka (2) och endast i undantagsfall som tredelad dos till pa-tienter som lider av illamående (10). Metotrexat kan även ges som injektionsbehandling. Behandlingen in-leds ofta med 7,5 mg/vecka för att sedan öka dosen gradvis till adekvat behandlingssvar. Försiktighet ska iakttagas vid nedsatt njurfunktion, på grund av mins-

kad eliminering och risk för toxicitet. Dosen bör inte överstiga 30 mg per vecka (11). Tillägg av folsyra för att lindra illamående har använts sedan länge, men endast ett fåtal studier dokumenterar användning av folsyra vid behandling av psoriasispatienter (12). Flera studier av metotrexatbehandling vid reumatoid artrit visar at tillägg av folat vid metotrexatbehand-ling förutom att det minskar gastrointestinala biverk-ningar, även minskar risken för transaminasstegring (13,14). Effekten av metotrexat försämras inte. Man har även visat att folattillägg minskar homocysteinni-våer i plasma och därmed risken för arteriell vaskulär sjukdom (15). Fler studier krävs för att visa eventuellt skyddande effekt avseende benmärgspåverkan. Folsy-ra kan ges varje dag, även dagen för metotrexatebe-handling (16).

Regelbundna kontroller av hematologi, njur- och leverstatus ska utföras under behandlingen. Särskild observans bör iakttas vid behandling av patienter med metabolt syndrom (obesitas, diabetes).PIIINP (aminoterminal propeptid av typ III prokollagen)Leverskada kan förekomma även vid normala nivåer av leverenzymer. I amerikanska guidelines rekom-menderas regelbundna leverbiopsier för att upptäcka leverfibros vid metotrexatbehandling (11). Leverbi-opsi medför risk för komplikationer och mortalitet (17), samt en ökad kostnad. På senare år har nyt-tan av regelbundna leverbiopsier ifrågasatts dels ge-nom ökad användning av noninvasiva mätmetoder som PIIINP (18–20), dels på grund av rapporter om minskad förekomst av metotrexatinducerad fibros och cirrhos (20,21). PIIINP bildas genom syntes av typ III-kollagen och kan mätas i blod. Flera studier visar att risken att missa en signifikant fibros hos pa-tienter med upprepade normala PIIINP-värden är extremt låg (22–25).

Kvarstående förhöjda PIIINP-värden talar dock för en signifikant risk för leverfibros. Leverbiopsi bör då utföras. PIIINP är inte organspecifikt och växande individer samt vissa patienter med artrit kan ha för-höjda värden, och där rekommenderas leverbiopsier (24). Fertila kvinnor och mänMetotrexat är abortframkallande och teratogent och kontraindicerat under graviditet. Optimalt tidsinter-vall mellan avbrytande av metotrexatbehandling och graviditet är inte fastställt. Olika uppfattningar råder även beträffande metotrexat och manlig fertilitet. I en studie på 26 män med psoriasis som behandla-des med metotrexat 25 mg/vecka i tio veckor, fann



man inga ogynnsamma effekter vid undersökning av sperma, testikelhistologi eller aktivitet av spermato-genesen (26). Andra studier har visat att metotrexat kan orsaka reversibel sterilitet (27,28). Rekommen-dationer finns att både män och kvinnor undviker konception under behandling och tre månader ef-ter behandlingsslut (29,30). Andra rekommenderar en tidsperiod av fyra månader för kvinnor, eftersom metotrexat distribueras i vävnader och kan kvarstå i levern upp till 116 dagar (31). Metotrexat är kontra-indicerat vid amning. BarnMetotrexatbehandling hos barn har främst beskrivits vid generaliserad pustulös psoriasis och erytrodermi (32,33). Rapporter om metotrexatbehandling hos barn är begränsade.BiverkningarGastrointestinala biverkningar (illamående, kräknin-gar, diarré) är vanligast och oftast dosrelaterade. Me-totrexatbehandling medför risk för att utveckla lever-fibros och cirrhos. Metotrexat ska ej ges till patienter med känd leversjukdom (alkohol). Benmärgssupp-ression är en mycket allvarlig biverkning och kan uppträda redan efter några dagars behandling (34). Pneumonit är en annan allvarlig biverkning som kan uppträda när som helst under behandlingen (29). En ökad risk att utveckla skivepitelcancer finns hos pso-riasispatienter som fått många PUVA-behandlingar före eller samtidigt med metotrexatbehandling (35). Huruvida metotrexatbehandling av psoriasis medför en ökad risk att utveckla inre maligniteter, är inte helt klarlagt.

RetinoidbehandlingVerkningsmekanismAcitretin är huvudmetabolit till etretinat, som var den första retinoiden för behandling av psoriasis. Acitretin har betydligt kortare halveringstid än etre-tinat som ackumuleras i fettväv. Acitretin kan dock återomvandlas till etretinate in vivo, framför allt vid samtidigt intag av alkohol. Acitretin har en normali-serande inverkan på keratiniseringsprocess, celldiffe-rentiering och cellproliferation i huden (36). Dosering och monitoreringAcitretin har god effekt vid pustulösa former av pso-riasis, hyperkeratotisk hand- och fotpsoriasis samt er-ytrodermi. Acitretin i kombination med UVB- eller PUVA-behandling ger bättre effekt än som monote-rapi vid plackpsoriasis (4,37). Acitretin som mono-terapi kan övervägas som underhållsbehandling för psoriasispatienter som utvecklat skivepitelcancer efter långvarig PUVA-behandling (38). Behandling med acitretin inleds vanligen med en dos på 25–50 mg dagligen. Beroende på patientens respons, kan be-handlingen fortsätta med en underhållsdos på 25–50 mg (eller 0,25–0,5mg/kg/dygn). Regelbundna kontroller av framför allt lever- och njurfunktion samt blodfetter ska utföras.

Fertila kvinnorAcitretin är teratogent och kontraindicerat vid gra-viditet. Behandling av fertila kvinnor ska endast ske i undantagsfall och med fullgod antikonception upp till två år efter avslutad behandling. Acitretin är kon-traindicerat vid amning.

Isotretinoin (besläktat med naturligt vitamin A) i kombination med UVB eller PUVA, kan övervä-gas hos fertila kvinnor med svårbehandlad psoriasis (39,40). Randomiserade kontrollerade studier be-hövs dock för att klarlägga rollen av systemisk isotre-tinoinbehandling för psoriasis.Barn Acitretinbehandling kan övervägas hos barn med svår pustulös och erytroderm psoriasis (41,42). BiverkningarMukokutana biverkningar är vanligt förekommande, framför allt läpptorrhet. Mindre vanligt är fjällning av händer och fötter, håravfall och nagelföränd-ringar (43). Transaminasstegring och hyperlipidemi (framför allt hypertriglyceridemi) förekommer. Ske-lettförändringar som hyperostos och förkalkning av ligament har beskrivits vid långtidsbehandling med retinoider (44–46). En ökad risk att utveckla osteo-poros vid långtidsbehandling med etretinat finns be-skrivet i två små studier (47,48). Långtidsbehandlig med acitretin visade i en studie ingen ökad risk för osteoporos (49).

Ciklosporinbehandling VerkningsmekanismCiklosporin är en cyklisk polypeptid innehållande elva aminosyror. Dess starka immunosuppressiva egenska-per beskrevs på mitten av 1970-talet (50) och intro-ducerades inom transplantationsområdet. Ciklosprin hämmar produktion och frisättning av lymfokiner som IL-2, γ-IFN, GM-CSF, IL-3, IL-4, TNF-α med flera (51) och detta medför hämmad T-lymfocytsakti-vering. Ciklosporin har också en hämmande funktion på antigenpresenterade celler (52). Dosering och monitoreringRekommenderad dos för psoriasis är 2,5–5 mg/kg/dygn (53). Lägsta effektiva dosen eftersträvas. Korta behandlingsperioder på tre till sex månader re-kommenderas, men i vissa svåra fall kan längre tids kontinuerlig terapi vara nödvändig. Patienter som behandlas med ciklosporin bör använda samtidig lokalbehandling för att minimera ciklosporindosen (54,55). Remissionstidens längd ökar inte om man trappar ut behandlingen jämfört med abrupt behand-lingsslut (56,57). Upprepade kontroller av serum-kreatinin och blodtryck ska ske före behandlingsstart för att beräkna ett baselinevärde. Fortlöpande kon-troller av blodtryck och kreatinin samt serumlipider, elektrolyter, njur- och leverfunktion ska göras. Om serumkreatinin ökar mer än 30 % över patientens ba-selinevärde och ökningen kvarstår ska dosen minskas



och om kreatininstegringen ändå kvarstår, avslutas behandlingen. I studier där man behandlat med ci-klosporin intermittent upp till två år, noterades en ökning av kreatinin efter behandlingsstart men inga signifikant bestående förändringar kvarstod efter be-handlingsslut (56,57). Kvarstående förhöjt blodtryck medför antingen dosminskning eller insättning av antihypertensiv behandling med kalciumantagonist (nifedipine, isradipine) som inte interagerar med ciklosporinmetabolismen. Att rutinmässigt mäta ci-klosporinkoncentrationen under behandling vid pso-riasis har inte visat sig vara tillförlitligt vare sig för ef-fekt eller toxicitet (58,59). Mätning av koncentration kan dock vara användbart om misstanke om bristande compliance eller läkemedelsinteraktion. Fertila kvinnorGraviditet ska betraktas åtminstone som relativt kon-traindicerat vid ciklosporinbehandling. Erfarenhet av ciklosporin under graviditet finns inom transplanta-tionsområdet. Vid en metaanalys av 15 studier avse-ende graviditet under ciklosporinbehandling fann man ingen ökning av missbildningar hos barnen jämfört normalpopulation (60). Ciklosporin verkar ej vara te-ratogent och är säkrare än flesta andra systembehand-lingar under graviditet. Ciklosporinbehandling vid pustulös psoriasis under graviditet finns rapporterat (61). Ciklosporin är kontraindicerat vid amning.BarnEnstaka fallrapporter om ciklosporinbehandling hos barn med psoriasis finns (62). Med risk för kumulativ njurtoxicitet bör behandlingen begränsas.BiverkningarCiklosporin är njurtoxiskt, relaterat till dos och be-handlingstid (63). Njurförändringar förekommer troligen till viss del hos alla patienter behandlade med ciklosporin men verkar vara reversibla. Om re-versibiliteten är fullständig är kontroversiellt (64). Långtidsbehandling resulterar i irreversibla struk-turella förändringar (63,65). Enstaka eller intermit-tenta korta behandlingar, på tre till sex månader tycks orsaka minde njurtoxicitet än vid långtidsbehandling och ska användas när det är möjligt. Hypertoni kan uppstå när som helst under behandlingen och bru-kar förbättras när behandlingen sätts ut (66). Övriga biverkningar är hyperlipidemi (framför allt hypert-riglyceridemi), parestesier, tremor, muskelkramp, huvudvärk, trötthet och hypertrikos (58). Gingival hyperplasi är inte ovanligt och är oftast mild men kan ibland ge signifikanta problem (67). Ciklospo-rinbehandlade patienter som tidigare fått höga do-ser av UV-ljus och speciellt PUVA, har ökad risk att utveckla hudmalignitet, framför allt skivepitelcancer (68,69). I en studie följdes 1 252 psoriasispatienter under fem år. Behandlingstiden med ciklosporin var i medeltal 1,9 år. En sexfaldig ökning av hudmalig-niteter noterades men däremot ingen ökning av inre maligniteter (70).

KombinationsbehandlingOlika systembehandlingar i kombination, kan prövas vid svårbehandlad psoriasis (71). Metotrexat och ciklosporinMetotrexat i kombination med ciklosporin har god effekt vid psoriasis, framför allt vid generaliserad pustulös form. Kombination med metotrexat 7,5–15 mg/vecka och ciklosporin 3 mg/kg/dygn visade bättre effekt och färre biverkningar än vid monote-rapi (72). Det saknas dock kontrollerade studier.Acitretin och ciklosporinEn fördel med denna kombination kan vara möjlig-heten att begränsa utveckling av ciklosporininducerad cancer och precanceroser (73). Korttidsbehandling förordas. Eftersom både retinoider och ciklosporin kan medföra ökning av blodfetter, krävs noggrann uppföljning.Acitretin och metotrexatRetinoider har används i kombination med metotrex-at vid svårbehandlad psoriasis, även om båda läke-medlen var för sig medför risk för leverskada. Mycket noggrann kontroll av leverfunktion och blodstatus krävs. Enstaka fallrapporter finns (74,75), men inga kontrollerade studier.

Klinisk effektBedömning av klinisk effekt av traditionella systemis-ka läkemedel medför svårigheter, eftersom studierna ofta varit små, data ej presenterats på ett bedömbart sätt och effektmåtten varit olika. 2000 publicerades en systematisk genomgång av randomiserade kon-trollerade studier (RCT) avseende traditionella sys-tembehandlingar för svår psoriasis (76) och 2005 utfördes en uppdaterad genomgång (77) (Tabell I). Fyra studier undersökte effekten av ciklosporin jämfört med placebo (58,78–80). Ciklosporin be-dömdes vara effektivt att inducera remission i doser 2,5–5,0 mg/kg/dygn. I en studie (79) ingick 133 patienter med medelsvår till svår psoriasis. Patien-terna randomiserades till ciklosporin 1,25 mg/kg/dygn, 2,5 mg/kg/dygn eller placebo. Efter tio veck-or var den procentuella PASI-förbättringen 27 % vid 1,25 mg/kg/dygn och 51 % vid 2,5 mg/kg/dygn jämfört med 6 % för placebo. I en annan studie (58) med 85 patienter med svår psoriasis jämfördes tre doser ciklosporin (3,5 eller 7,5 mg/kg/dygn) med placebo. Efter åtta veckor var 36 % i gruppen 3 mg/kg/dygn, 65 % i gruppen 5 mg/kg/dygn och 80 % i gruppen 7,5 mg/kg/dygn, läkt eller nästan läkt (global score) och ingen i placebogruppen. Övriga två studier (78,80) var mycket små. För metotrexat saknas placebokontrollerade studier. 2003 publice-rades två RCT där man jämförde metotrexat med ciklosporin (81,82) (Tabell II). Studien av Sandhu, et al. (82) var dock liten och patientpopulationen he-terogen (plackpsoriasis och erytroderm psoriasis) och metotrexatdoserna mycket höga. Acitretin är jämförd



med placebo i två studier (83,84) men endast den ena är bedömbar. Goldfarb, et al. (83) randomise-rade 38 patienter till fem grupper (acitretin 10 ,25, 50 eller 75 mg eller placebo). Efter åtta veckor visade grupperna med acitretin 50 mg och 75 mg sigifikant förbättring (global score) jämfört med placebo, men inte i doser av 10 mg och 25 mg. I den andra pla-cebokontrollerade studien (84) ingick 80 patienter där acitretin i doser 10, 25 eller 50 mg jämfördes med placebo under åtta veckor. Patientpopulatio-nen var dock heterogen (plackpsoriasis, erytroderm och pustulös psoriasis), samtidig användning av lo-kala steroider tilläts och data var ej bedömbar. Två studier (85,86) jämförde acitretin+kalcipotriol med acitretin+placebo under tolv veckor. Grupperna med acitretin+kalcipotriol visade läkning i signifikant hö-gre grad än i grupperna med enbart acitretin. I ena studien (85) (acitretindoser 20–70 mg/dag och kalcipotriol 2ggr/dag) uppnåddes läkning eller god förbättring (overall assessment) i 67 % (51/76) i gruppen acitretin+kalcipotriol jämfört med 41 % (24/59) i gruppen acitretin+placebo. I andra studien (86) (acitretindoser 10–40 mg/dag och kalcipotriol 2ggr/dag) uppnåddes läkning (PASI) i 40 % (16/40) i gruppen acitretin+kalcipotriol jämfört med 15 % (3/20) i gruppen acitretin+placebo.

KonklusionLågdos metotrexatbehandling är en effektiv och re-lativt säker behandling, även vid långtidsbehandling

(87) och den mest kostnadseffektiva behandlingen för behandling av svår psosiasis (88). Retinoidbe-handling har måttlig effekt som monoterapi vid plackpsoriasis och medför högre läkemedelskostnad. Ciklosporinbehandling är effektiv men medför hög läkemedelskostnad och begränsas framför allt som långtidsbehandling på grund av risk för njurskada. Vid all systembehandling ska behandlingseffekten ut-värderas efter tre månader. Samtidig lokalbehandling bör användas för att optimera effekt och minimera läkemedelsdoser.Referenser1. Edmundson WF, Guy WB. Treatment of psoriasis with folic

acid antagonists. AMA Arch Derm 1958;78:200–3.2. Boffa MJ. Metotrexate for psoriasis: current European

practice. A postal survey. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005;19:196–202.

3. Dahl B, Mollenbach K, Reymann F. Treatment of psoriasis vulgaris with a new retinoic acid derivative Ro 10–9359; An uncontrolled clinical trial. Dermatologica 1977;154:261–7.

4. Lebwohl M. Acitretin in combination with UVB or PUVA. J Am Acad Dermatol 1999;41:22–4.

5. Ellis CN, Gorsulowsky DC, Hamilton TA, et al. Cyclospo-rine improves psoriasis in a double-blind study. Jama 1986;256:3110–6.

6. Dutz JP, Ho VC. Immunosuppressive agents in dermatology. An update. Dermatol Clin 1998;16:235–51.

7. Weinstein GD, Frost P. Metotrexate for psoriasis. A new the-rapeutic schedule. Arch Dermatol 1971;103:33–8.

8. Zanolli MD, Sherertz EF, Hedberg AE. Metotrexate: anti-inflammatory or antiproliferative? J Am Acad Dermatol 1990;22:523–4.

9. Dahl MG, Gregory MM, Scheuer PJ. Metotrexate hepato-toxicity in psoriasis comparison of different dose regimens. Br Med J 1972;1:654–6.

Studie Placebo Ciklosporin Metotrexat Acitretin Acitretin + kalcipotriol

Meffert (79)1997 × ×Ellis (58)1991 × ×Guenther (78)1991 × ×van Joost (80)1988 × ×Heydendael (81) 2003 × ×Sandhu (82) 2003 × ×Goldfarb (83) 1998 × ×

Lassus (84) 1987 × ×van de Kerkhof (85) 1998 × ×Rim (86) 2003 × ×

Tabell I. Översikt av randomiserade kontrollerade studier.

Studie Antal patienter Initial dos PASI-förbättring medeltal

PASI-75

metotrexat ciklosporin metotrexat ciklosporin metotrexat ciklosporin metotrexat ciklosporinHeydendael (81) 2003

44 (43 v 16)

44(42 v 16)

15 mg/v 3 mg/kg/d

64 % (16 v)

72 %(16 v)

60 %(16 v)

71 %(16 v)

Sandhu (82) 2003

15 15 0,5 mg/kg/v(medeldos27 mg/v)

3 mg/kg/d

98 %(12 v)

85 %(12 v)

100 %(12 v)

93 %(12 v)

Tabell II. RCT jämförelse metotrexat/ciklosporin.



10. Boffa MJ, Chalmers RJ. Metotrexate for psoriasis. Clin Exp Dermatol 1996;21:399–408.

11. Roenigk HH Jr, Auerbach R, Maibach H, et al. Metotrexa-te in psoriasis: consensus conference. J Am Acad Dermatol 1998;38:478–85.

12. Duhra P. Treatment of gastrointestinal symptoms associated with metotrexate therapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 1993;28:466–9.

13. van Ede AE, Laan RF, Rood MJ, et al. Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of metotrex-ate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2001;44:1515–24.

14. Hoekstra M, van Ede AE, Haagsma CJ, et al. Factors associated with toxicity, final dose, and efficacy of metotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:423–6.

15. van Ede AE, Laan RF, Blom HJ, et al. Homocysteine and folate status in metotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2002;41:658–65.

16. Strober BE, Menon K. Folate supplementation during me-totrexate therapy for patients with psoriasis. J Am Acad Der-matol 2005;53:652–9.

17. Gilmore IT, Burroughs A, Murray-Lyon IM, et al. Indica-tions, methods, and outcomes of percutaneous liver biopsy in England and Wales: an audit by the British Society of Gastro-enterology and the Royal College of Physicians of London. Gut 1995;36:437–41.

18. Zachariae H. Liver biopsies and metotrexate: a time for recon-sideration? J Am Acad Dermatol 2000;42:531–4.

19. Boffa MJ, Chalmers RJ, Haboubi NY, et al. Sequential liver biopsies during long-term metotrexate treatment for psoriasis: a reappraisal. Br J Dermatol 1995;133:774–8.

20. Aithal GP, Haugk B, Das S, et al. Monitoring metotrexate-in-duced hepatic fibrosis in patients with psoriasis: are serial liver biopsies justified? Aliment Pharmacol Ther 2004;19:391–9.

21. Zachariae H. Have metotrexate-induced liver fibrosis and cir-rhosis become rare? A matter for reappraisal of routine liver biopsies. Dermatology 2005;211:307–8.

22. Boffa MJ, Smith A, Chalmers RJ, et al. Serum type III procol-lagen aminopeptide for assessing liver damage in metotrexate-treated psoriatic patients. Br J Dermatol 1996;135:538–44.

23. Zachariae H, Heickendorff L, Sogaard H. The value of ami-no-terminal propeptide of type III procollagen in routine screening for metotrexate-induced liver fibrosis: a 10-year fol-low-up. Br J Dermatol 2001;144:100–3.

24. Maurice PD, Maddox AJ, Green CA, et al. Monitoring pa-tients on metotrexate: hepatic fibrosis not seen in patients with normal serum assays of aminoterminal peptide of type III procollagen. Br J Dermatol 2005;152:451–8.

25. Chalmers RJ, Kirby B, Smith A, et al. Replacement of routine liver biopsy by procollagen III aminopeptide for monitoring patients with psoriasis receiving long-term metotrexate: a multicentre audit and health economic analysis. Br J Dermatol 2005;152:444–50.

26. El-Beheiry A, El-Mansy E, Kamel N, et al. Metotrexate and fertility in men. Arch Androl 1979;3:177–9.

27. Sussman A, Leonard J. Psoriasis, metotrexate, and oligosper-mia. Arch Dermatol 1980;116:215–7.

28. Hinkes E, Plotkin D. Reversible drug-induced sterility in a patient with acute leukemia. JAMA 1973;223:1490–1.

29. Olsen EA. The pharmacology of metotrexate. J Am Acad Der-matol 1991;25:306–18.

30. Weinstein GD. Metotrexate. Ann Intern Med 1977;86:199–204.31. Temprano KK, Bandlamudi R, Moore TL. Antirheumatic

drugs in pregnancy and lactation. Semin Arthritis Rheum 2005;35:112–21.

32. Kumar B, Dhar S, Handa S, et al. Metotrexate in childhood psoriasis. Pediatr Dermatol 1994;11:271–3.

33. Dogra S, Handa S, Kanwar AJ. Metotrexate in severe child-hood psoriasis. Pediatr Dermatol 2004;21:283–4.

34. Shupack JL, Webster GF. Pancytopenia following low-dose oral metotrexate therapy for psoriasis. Jama 1988;259:3594–6.

35. Lindelof B, Sigurgeirsson B. PUVA and cancer: a case-control study. Br J Dermatol 1993;129:39–41.

36. Gollnick HP, Dummler U. Retinoids. Clin Dermatol 1997;15:799–810.

37. Lowe NJ, Prystowsky JH, Bourget T, et al. Acitretin plus UVB therapy for psoriasis. Comparisons with placebo plus UVB and acitretin alone. J Am Acad Dermatol 1991;24:591–4.

38. Lebwohl M, Tannis C, Carrasco D. Acitretin suppression of squamous cell carcinoma: case report and literature review. J Dermatol Treat 2003;14(Suppl 2):3–6.

39. Anstey A, Hawk JL. Isotretinoin-PUVA in women with pso-riasis. Br J Dermatol 1997;136:798–9.

40. Honigsmann H, Wolff K. Isotretinoin-PUVA for psoriasis. Lancet 1983;1:236.

41. Shelnitz LS, Esterly NB, Honig PJ. Etretinate therapy for generalized pustular psoriasis in children. Arch Dermatol 1987;123:230–3.

42. Rosinska D, Wolska H, Jablonska S, et al. Etretinate in severe psoriasis of children. Pediatr Dermatol 1988;5:266–72.

43. Lowe NJ, David M. New retinoids for dermatologic diseases. Uses and toxicity. Dermatol Clin 1988;6:539–52.

44. DiGiovanna JJ, Helfgott R, Gerber LH, et al. Extraspinal ten-don and ligament calcification associated with longterm the-rapy with etretinate. N Engl J Med 1986;315:1177–82.

45. Kullavanijaya P, Kulthanan K. Clinial efficacy and side effects of acitretin on the disorders of keratinization: a one-year stu-dy. J Dermatol 1993:20(8):501–6.

46. Mork NJ, Kolbenstvedt A, Austad J. Efficacy and skeletal side effects of two years´ acitretin treatment. Acta Derm Venereol 1992;72(6):445–8.

47. DiGiovanna JJ, Solitto RB, Donita L, et al. Osteoporosis is a toxic effect of long-term etretinate therapy. Arch Dermatol 1995;131:1263–7.

48. Okada N, Nomura M, Morimoto S, et al. Bone mineral den-sity of the lumbar spine in psoriatic patients with long-term etretinate therapy. Dermatol 1994;21:308–11.

49. McMullen EA, McCarron P, Irvine D, et al. Association bet-ween long-term acitretin therapy and osteoporosis: no evi-dence of increased risk. Clin Exp Dermatol 2003;28:307–9.

50. Borel JF, Feurer C, Gubler HU, et al. Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent. 1976. Agents Ac-tions 1994;43:179–86.

51. Thompson CB, Lindsten T, Ledbetter JA, et al. CD28 acti-vation pathway regulates the production of multiple T-cell-derived lymphokines/cytokines. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:1333–7.

52. Cooper KD, Baadsgaard O, Ellis CN, et al. Mechanisms of cyclosporine A inhibition of antigen-presenting activity in uninvolved and lesional psoriatic epidermis. J Invest Dermatol 1990;94:649–56.

53. Berth-Jones J, Voorhees JJ. Consensus conference on cy-closporin A microemulsion for psoriasis. Br J Dermatol 1996;135:775–7.

54. Grossman RM, Thivolet J, Claudy A, et al. A novel therapeutic approach to psoriasis with combination kalcipotriol ointment and very low-dose cyclosporine: results of a multicenter pla-cebo-controlled study. J Am Acad Dermatol 1994;31:68–74.

55. Kokelj F, Torsello P, Plozzer C. Calcipotriol improves the ef-ficacy of cyclosporine in the treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998;10:143–6.

56. Berth-Jones J, Henderson CA, Munro CS, et al. Treatment of psoriasis with intermittent short course cyclosporin (Neoral). A multicentre study. Br J Dermatol 1997;136:527–30.

57. Ho VC, Griffiths CE, Berth-Jones J, et al. Intermittent short courses of cyclosporine microemulsion for the long-term ma-nagement of psoriasis: a 2-year cohort study. J Am Acad Der-matol 2001;44:643–51.

58. Ellis CN, Fradin MS, Messana JM, et al. Cyclosporine for plack-type psoriasis. Results of a multidose, double-blind trial. N Engl J Med 1991;324:277–84.

59. Griffiths CE, Powles AV, McFadden J, et al. Long-term cy-closporin for psoriasis. Br J Dermatol 1989;120:253–60.



60. Bar Oz B, Hackman R, Einarson T, et al. Pregnancy outcome after cyclosporine therapy during pregnancy: a meta-analysis. Transplant 2001;71:1051–5.

61. Raddadi AA, Baker Damanhoury Z. Cyclosporin and preg-nancy. Br J Dermatol 1999;140:1197–8.

62. Perrett CM, Ilchyshyn A, Berth-Jones J. Cyclosporin in child-hood psoriasis. J Dermatolog Treat 2003;14:113–8.

63. Powles AV, Hardman CM, Porter WM, et al. Renal function after 10 years’ treatment with cyclosporin for psoriasis. Br J Dermatol 1998;138:443–9.

64. Korstanje MJ, Bilo HJ, Stoof TJ. Sustained renal function loss in psoriasis patients after withdrawal of low-dose cyclosporin therapy. Br J Dermatol 1992;127:501–4.

65. Zachariae H, Kragballe K, Hansen HE, et al. Renal biopsy findings in long-term cyclosporin treatment of psoriasis. Br J Dermatol 1997;136:531–5.

66. Grossman RM, Chevret S, Abi-Rached J, et al. Long-term safety of cyclosporine in the treatment of psoriasis. Arch Der-matol 1996;132:623–9.

67. Kirby B, Rogers S. Gingival hyperplasia in psoriasis patients treated with cyclosporin. Clin Exp Dermatol 2000;25:97–8.

68. van de Kerkhof PC, de Rooij MJ. Multiple squamous cell car-cinomas in a psoriatic patient following high-dose photoche-motherapy and cyclosporin treatment: response to long-term acitretin maintenance. Br J Dermatol 1997;136:275–8.

69. Oxholm A, Thomsen K, Menne T. Squamous cell carcinomas in relation to cyclosporin therapy of non malignant skin disor-ders. Acta Derm Venereol 1989;69:89–90.

70. Paul CF, Ho VC, McGeown C, et al. Risk of malignancies in psoriasis patients treated with cyclosporine: a 5 y cohort study. J Invest Dermatol 2003;120:211–6.

71. Lebwohl M, Menter A, Koo J, et al. Combination therapy to treat moderate to severe psoriasis. J Am Acad Dermatol 2004;50:416–30.

72. Clark CM, Kirby B, Morris AD, et al. Combination treatment with metotrexate and cyclosporin for severe recalcitrant pso-riasis. Br J Dermatol 1999;141:279–82.

73. van de Kerkhof PC, deRooij MJ. Multiple squamous cell car-cinomas in a psoriatic patient following high-dose photoche-motherapy and cyclosporin treatment:response to long-term acitretin maintenance. Br J Dermatol 1997;136:275–8.

74. Vanderveen EE, Ellis CN, Campbell JP, et al. Metotrexate and etretinate as concurrent therapies in severe psoriasis. Arch Dermatol 1982;118:660–2.

75. Rosenbaum MM, Roenigk HH. Treatmant of generalized pustular psoriasis with etretinate (Ro 10-9359) and metotrex-ate. J Am Acad Dermatol 1984;10:357–61.

76. Griffiths CE, Clark CM, Chalmers RJ, et al. A systematic re-view of treatments for severe psoriasis. Health Technol Assess 2000;4:1–125.

77. Woolacott N, Hawkins N, Mason A, et al. Efalizumab and etaner-cept for the treatment of psoriasis. Health Technol Assess 2005.

78. Guenther L, Wexler D. Inducing remission of severe psoriasis with low dose cyclosporin A. Canad J Dermatol 1991;3:163–7.

79. Meffert H, Brautigam M, Farber L, et al. Low-dose (1.25 mg/kg) cyclosporin A: treatment of psoriasis and in-vestigation of the influence on lipid profile. Acta Derm Vene-reol 1997;77:137–41.

80. Van Joost T, Bos JD, Heule F, et al. Low-dose cyclosporin A in severe psoriasis. A double-blind study. Br J Dermatol 1988;118:183–90.

81. Heydendael VM, Spuls PI, Opmeer BC, et al. Metotrexate versus cyclosporine in moderate-to-severe chronic plack pso-riasis. N Engl J Med 2003;349:658–65.

82. Sandhu K, Kaur I, Kumar B, et al. Efficacy and safety of cy-closporine versus metotrexate in severe psoriasis: a study from north India. J Dermatol 2003;30:458–63.

83. Goldfarb MT, Ellis CN, Gupta AK, et al. Acitretin improves psoriasis in a dose-dependent fashion. J Am Acad Dermatol 1988;18:655–62.

84. Lassus A, Geiger JM, Nyblom M, et al. Treatment of se-vere psoriasis with etretin (RO 10–1670). Br J Dermatol 1987;117:333–41.

85. van de Kerkhof PC, Cambazard F, Hutchinson PE, et al. The effect of addition of kalcipotriol ointment (50 micrograms/g) to acitretin therapy in psoriasis. Br J Dermatol 1998;138:84–9.

86. Rim JH, Park JY, Choe YB, et al. The efficacy of calcipotriol + acitretin combination therapy for psoriasis: comparison with acitretin monotherapy. Am J Clin Dermatol 2003;4:507–10.

87. Haustein UF, Rytter M. Metotrexate in psoriasis: 26 years’ experience with low-dose long-term treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol 2000;14:382–8.

88. Pearce DJ, Nelson AA, Fleischer AB, et al. The cost-effecti-veness and cost of treatment failures associated with systemic psoriasis therapies. J Dermatolog Treat 2006;17:29–37.



Behandling av psoriasis med biologiska läkemedel

Ing-Marie Bergbrant

InledningBiologiska läkemedel för behandling av psoriasis har funnits registrerat i Sverige sen 2005. Indikationen är måttlig till svår plackpsoriasis som inte svarat på eller som är intoleranta mot annan systemisk behand-ling såsom metotrexat, ciklosporin eller PUVA. Svår psoriasis kan definieras på olika sätt, t.ex. som PASI (Psoriasis Area and Severity Index) > 10, total affi-cierad kroppsyta > 10 procent eller mer än 10 poäng vid mätning med livskvalitetsinstrumentet DLQI (Dermatology Life Quality Index). I praktiken av-görs valet av behandling av en sammanvägning av hur mycket sjukdomen besvärar patienten och vilka risker och besvär det är med olika behandlingar.

Det finns två TNF-alfablockerande läkemedlen etanercept och infliximab samt ett läkemedel som hämmar T-cellsaktivering, efalizumab. Infliximab och etanercept är dessutom godkända för behandling av psoriasisartrit. Etanercept och infliximabBåda är hämmare av TNFα (tumor necrosis factor). Etanercept är en human löslig receptor som binder fritt cirkulerande TNFα, vilket kompetetivt hindrar TNFα att binda till TNF-receptorer. Infliximab är en chimär, human-musantikropp som binder till både lösliga TNFα och TNFα på cellväggen. Blockering-en av TNFα hämmar den biologiska aktiviteten hos TNFα som är en cytokin med en styrande roll i ett nätverk av proinflammatoriska molekyler. En ökning av TNFα har påvisats i psoriasisplack. EfaluzimabEfalizumab är en rekombinant humaniserad mono-klonal antikropp som binder specifikt till subenheten CD11a på LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1), ett leukocyt-ytprotein.

Denna mekanism gör att efalizumab hämmar bindningen av LFA-1 till ICAM-1, vilket interfererar med T-lymfocytadhesion till andra celltyper. LFA-1 finns på aktiverade T-lymfocyter och ICAM-1 är uppreglerat på endotelceller och keratinocyter i pso-riasisplack.

Klinisk effektData från randomiserade placebokontrollerade pröv-ningar visar att alla tre läkemedlen infliximab, etaner-cept och efalizumab har gynnsamma effekter både på hudförändringar och på livskvalitet vid behandling av måttlig till svår psoriasis i det korta perspektivet (tre månaders behandling) (Tabell I). Prövningar där man jämfört preparaten mot äldre läkemedel eller varandra saknas, men data medger ändå bedömning av de tre preparatens relativa effektivitet i det korta perspektivet. Som effektmått visas här PASI 75 och

genomsnittlig förbättring av PASI och DLQI. PASI står för ”Psoriasis Area and Severity Index” som visar utbredning och grad av rodnad, infiltration och fjäll-ning. DLQI (Dermatology Life Quality Index) är ett livskvalitetsinstrument som är framtaget för hudsjuk-domar.

Lite är känt om hur läkemedlen skall ges efter tolv veckor för att maximera effekten samtidigt som bi-verkningsrisker och kostnader beaktas. Då preparaten visar en sådan tydlig effekt är det inte längre försvar-bart att göra placebokontrollerade studier. Kunskap om hur preparaten fungerar på längre sikt än tolv veckor finns till viss del från öppna studier.

Studier eller tillräcklig klinisk erfarenhet saknas för att kunna rekommendera behandling med infliximab och etanercept till barn eller gravida. Behandling med efaluzimab avråds vid graviditet och amning eftersom immunoglobuliner kan passera placentabarriären och utsöndras via modersmjölken.Etanercept Rekommenderad dos är 25 mg givet två gånger i veckan som subkutan injektion. Alternativt kan 50 mg ges två gånger i veckan i upp till tolv veckor följt av om nödvändigt 25 mg två gånger i veckan. Behandlingen rekommenderas att fortsätta tills re-mission uppnås, upp till 24 veckor. Behandlingen ska avbrytas för patienter som inte uppvisar något resul-tat efter tolv veckor. För etanercept finns tre publi-cerade randomiserade placebokontrollerade studier (1–3). Ytterligare tre öppna studier, små placebokon-trollerade studier är publicerade men dessa ingår inte i Tabell I (4–6).

Vid behandling med etanercept (25 mg två gånger per vecka) uppnår cirka en tredjedel av patienterna PASI 75 efter tolv veckor. Med dosen etanercept 50 mg 2 ggr/vecka når cirka hälften av patienterna PASI 75 efter tolv veckor. Uppföljning av patienter längre än tolv veckor visar bibehållen god effekt. När behandlingen avslutas recidiverar psoriasis i snitt inom tre månader (7). Om dessa patienter får behandling igen svarar de på ett likartat sett som vid första be-handlingsomgången.

DLQI minskar efter tolv veckor med 59 % med dosen 25 mg respektive 66 % med dosen 50 mg.InfliximabInfliximab ges i dosen 5 mg/kg genom intravenösa infusioner under två timmar åtföljda av infusioner två och sex veckor efter den första infusionen, därefter var åttonde vecka. Om en patient inte svarar efter fyra doser ska ingen ytterligare behandling ges.

För infliximab finns två publicerade randomisera-de, placebokontrollerade studier, en där man prövat



både dosen 3 mg/kg och 5 mg/kg (8) och en med enbart dosen 5 mg/kg (9). Ytterligare öppna studier, små placebokontrollerade studier samt studier av pa-tienter med psoriasisartrit är publicerade men ingår inte i bifogad Tabell (10–12).

Infliximab har klart störst effekt av de tre biolo-giska läkemedlen med cirka 82 % av patienterna som uppnår PASI 75 på tio veckors behandling med dosen 5 mg/kg. Även den lägre dosen 3 mg/kg har mycket god effekt med 72 % som uppnår PASI 75.

Effekten på livskvalitén är mycket god med 79 % genomsnittlig förbättring av DLQI efter tolv veckors behandling.EfaluzimabPreparatet ges subkutant en gång per vecka. Inled-ningsvis ges en engångsdos på 0,7 mg/kg och däref-ter injektioner varje vecka på 1,0 mg/kg (en enskild dos får inte vara större än 200 mg). Behandlingsti-den är tolv veckor och kan förlängas hos patienter som svarar på behandlingen. För efaluzimab finns tre publicerade randomiserade placebokontrollerade studier (13–16). I två publicerade artiklar som gäl-ler samma studie har särskild analys gjorts av en så kallad ”hög behovs” grupp (17). Den definieras som patienter som inte svarar på, är kontraindicerad eller överkänslig mot minst två andra systembehandlingar. Resultatet för denna subgrupp är likvärdig med resul-tatet för gruppen i helhet. Ytterligare två öppna, små placebokontrollerade studier är publicerade (18,19) men ingår inte i Tabellen.

Sammantaget visar studierna att cirka 30 % av pa-tienterna PASI 75 vid tolv veckors behandling.

Kontinuerlig behandling rekommenderas. Efter att behandlingen avslutas får 86 % av de patienter som nått PASI 75 tillbaka sin psoriasis inom tolv veckor (20). För patienter som gör uppehåll med behand-ling kan behandlingen återupptas senare med likvär-diga behandlingsresultat (21).

DLQI minskar efter tolv veckors behandling med knappt 50 % .

Biverkningar och varningarTNFα-inhibitorerna etanercept och infliximab liksom efaluzimab är vältolererade och få patienter inom pso-riasisstudierna har avbrutit på grund av biverkningar. Läkemedlen är nya varför slutsatser om ovanliga och sent uppträdande biverkningar är svåra att dra. Läng-re tids uppföljning finns för TNFα-inhibitorerna och reumatoid artit och man kan till viss del dra nytta av denna kunskap.EtanerceptHos patienter med plackpsoriasis som behandlats i placebokontrollerade prövningar var frekvensen av allvarliga biverkningar omkring 1 % av 933 patienter behandlade med etanercept jämfört med 1 % av 414 patienter behandlade med placebo.

Den vanligaste biverkan är hudreaktioner på injek-tionsstället. Andra biverkningar som i FASS rappor-

teras som mycket vanliga och vanliga är infektioner, allergiska reaktioner, bildning av autoantikroppar, klåda och feber.

Administrering av etanercept skall avbrytas om en patient utvecklar en allvarlig infektion, vid urti-karia eller angioödem. Försiktighet bör iaktagas hos patienter som tidigare haft bloddyskrasier. En nog-grann neurologisk bedömning rekommenderas för patienter med tidigare känd eller nyligen debuterad demyeliniserande CNS-sjukdom.

Levande vacciner bör inte ges samtidigt.Ej bindande data antyder en möjlig tendens till

försämring av patienter med hjärtsvikt.Ett fåtal fall av lungfibros, en del med dödlig ut-

gång har beskrivits hos RA-patienter. Det stora fler-talet hade en känd lungfibros som försämrades efter insatt behandling med anti-TNF och sambandet har här inte kunnat säkerställas (22).InfliximabI kliniska studier med infliximab mot RA och psoria-sis har 60 % av patienterna fått biverkningar i jämfö-relse med 40 % för placebo. Den vanligaste biverkan är infusionsreaktioner (dyspné, urtikaria, huvudvärk). Vanligtvis milda, men ett fåtal allvarliga reaktioner så-som anafylaktiska reaktioner har även beskrivits.

Biverkningar som i FASS beskrivits som vanliga är virusinfektioner, serumsjuka, huvudvärk, svindel/yrsel, vallningar, övre och nedre lutvägsinfektioner, dyspné, sinuit, illamående, diarré, buksmärta, dys-pepsi, hudutslag, klåda, ökad svettning, torr hud, trötthet, smärta i bröstkorgen, feber och förhöjda levertransaminaser. Behandling får inte ges till pa-tienter med TBC eller andra allvarliga infektioner. Ökad risk för TBC (2,4 fall per 10 000 behandlade patienter med reumatoid artrit) har rapporterats för infliximab. Tuberkulintest rekommenderas idag före behandling. Ökad förekomst av andra ovanliga infek-tioner har rapporterats men signifikansen är osäker. Fördröjda överkänslighetsreaktioner har rapporterats och kan eventuellt vara förknippat med förlängt läke-medelsuppehåll.

Som för etanercept rekommenderas att levande vaccin inte ges samtidigt och att en noggrann neuro-logisk bedömning rekommenderas för patienter med tidigare känd eller nyligen debuterad demyeliniseran-de CNS-sjukdom.

Non Hodgkin lymfom har rapporterats i cirka dub-bel frekvens mot patienter med RA på annan behand-ling. Dessa data är mycket osäkra, men motiverar en ökad medvetenhet om och rapportering av eventuella lymfom.

En RCT har visat en ökad risk för det kombinera-de effektmåttet död och/eller inläggning pga. hjärt-svikt vid behandling av patienter med måttlig till svår hjärtsvikt med infliximab (23).

Ett fåtal fall av lungfibros, en del med dödlig ut-gång har beskrivits hos RA-patienter, se etanercept.



Tabe

ll I.

* Fi

nns

besk

rive

t i e

n öp

pen

stud

ie a

v M

ente

r, et

al.

(16)

.**

Ort

onne

200

5 (1

8).

Stud

ieSu

bsta

nsT

olv

veck

or (

plac

ebok

ontr

olle

rade

stu

dier

)24

vec

kor

PASI

-för

bätt

ring

D

LQ

I-fö

rbät

trin

g A

ntal

som

nåt

t PA

SI 7

5 A

ntal

som

nåt

t PA

SI 7

5

Plac

ebo

Akt

iv

subs

tans

Plac

ebo

Akt

iv

subs

tans

Plac

ebo

Akt

ivsu

bsta

nsPl

aceb

oA

ktiv

subs

tans

Leo

nard

i 200

3E

tane

rcep

t25

mg

14 %

53 %

11 %

51 %

6/16

64

%55

/16

234

%nd

71/

162

44 %

Got

tlieb

200

350

mg

64 %

10 %

61 %

1/55

2 %

81/

164

49 %

3/55

59 %

Eta

nerc

ept

25 m

gN

dnd

61 %

17/

5730

%32

/57

56 %

Papp

200

5E

aner

cept

25 m

g0,

2 %

57 %

68 %

6 %

65 %

6/19

33

%67

/19

634

%nd

82/

196

42 %

50 m

g70

%96

/19

449

%G

ottli

eb 2

004

Infli

xim

ab5

mg/

kgN

dnd

0 %

83 %

3/51

6 %

87/

99(8

8 %

)nd

nd

3 m

g/kg

72 %

71/

9972

%R

eich

200

5In

flixi

mab

5 m

g/kg

6,1

%86

%nd

nd2/

773

%24

2/30

180

%3/

7722

7/27

682

%G

ordo

n 20

03E

falu

zim

ab1

mg/

kg/

w19

%52

%14

%47

%8/

187

4 %

98/

369

27 %

nd16

1/36

844

%*

Leo

nard

i 200

5E

falu

zim

ab1

mg/

kgN

dnd

16 %

47 %

4/17

02

%63

/16

239

%nd

nd

Leb

woh

l 200

3E

falu

zim

ab1

mg/

kg17

%51

%12

%45

%6/

122

5 %

52/

232

22 %

ndnd

Dub

ertr

et 2

006

Efa

luzi

mab

1 m

g/kg

9 %

48 %

18 %

**46

**11

/26

44

%16

6/52

931

%nd

nd



EfaluzimabDe vanligaste biverkningarna som har observerats har varit måttliga dosrelaterade akuta influensaliknande symtom, såsom huvudvärk, feber, frossa, illamående och myalgi. Dessa biverkningar har rapporterats hos 41 % av patienter i studierna som fått aktiv behand-ling och hos 24 % i placebogruppen. Dessa biverk-ningar minskar senare under behandlingen. Konstant lymfocytos uppträder hos cirka 45 %. Lymfocyttalet normaliseras efter utsättande av behandling.

Bland 3 291 behandlade patienter finns nio fall av trombocytopeni (< 50×109 celler/L).

Då efalizumab påverkar T-lymfocytfunktionen och därmed immunförsvaret har infektionsrelaterade bi-verkningar studerats särskilt. Ingen ökning av inne-liggande sjukhusvård till följd av infektioner har kun-nat visas i jämförelse med placebo. Ingen ökad risk för malignitet har påvisats.

Ett övergående akut påkommande kliande utslag med pustler och plack som framför allt sitter på ej psoriasisengagerad hud i hudveck, armar, hals och bål finns beskrivet. Utslaget är övergående och behand-las med lokala steroider. Ett fåtal patienter (3 %) har fått hastigt uppblossande av psoriasis och i de flesta fallen var det efter utsättande av efalizumab. Vid upp-blossande av psoriasis under behandling bör behand-lingen upphöra.

Behandling är kontraindicerat vid aktiv tuberkulos eller andra svåra infektioner, till patienter med histo-rik av maligniteter och vid immundefekter. Till pa-tienter där andra former av psoriasis än plackpsoriasis överväger såsom guttat, erytrodermisk eller pustulös form skall inte efaluzimab ges.

Antikroppar mot efalizumab detekterades hos to-talt 6 % av studiepatienterna, men detta hade inte någon påvisbar klinisk betydelse med avseende på bi-verkningar eller behandlingens effekt.

Antikroppsbildning och autoimmunitet vid behandling med TNFα-hämmareAntikroppsbildning mot aktiv substansVid behandling med infliximab uppträder antikrop-par mot substansen hos cirka 20 % av de behandlade. Detta tycks förenat med en minskad effekt av läke-medlet men har inte kunnat säkerställas. Risken för infusionsreaktioner förefaller att öka hos de patienter som utvecklar antikroppar mot infliximab. Samtidig användning av immunsupprimerande ämnen (fram-för allt metotrexat) visade sig minska frekvensen av infusionsrelaterade reaktioner.

Omkring 1 % av patienterna behandlade med eta-nercept utvecklar antikroppar mot etanercept. Inga av dessa var neutraliserande. Ingen uppenbar korrela-tion har iakttagits mellan utveckling av antikroppar och klinisk respons eller biverkningar.AutoimmunitetDen relativa bristen på TNFα orsakad av anti-TNF-behandling kan initiera en autoimmun process. Be-

handling med infliximab har medfört utveckling av antinukleära autoantikroppar (ANA) hos en hög andel patienter (64 % vid RA, 49 % vid Crohn och 25 % vid psoriasis). Vid behandling med etanercept utvecklar 11–15 % av patienterna positiv ANA. Posi-tiv ANA-test i sig innebär inte att behandlingen skall sättas ut, men om lupusliknade symtom uppkommer samtidigt bör behandling med infliximab eller eta-nercept avslutas. Lupusliknande reaktioner har be-skrivits, men uppgivits klinga av efter utsättande av behandling.

Ekonomiska aspekterI den SBU-rapport som gjorts i år visar preliminära kostnadsberäkningar för svenska förhållanden att de rena läkemedelskostnaderna för 24 veckors behandling är cirka 65 000 kronor för såväl etanercept (50 mg per vecka kontinuerlig behandling) som efalizumab. För infliximab (5 mg/kg) är de cirka 105 000 kro-nor. En behandlingsstrategi i vilken en starkare dos av etanercept (50 mg 2 gånger per vecka) ges de första tolv veckorna och sedan 25 mg 2 gånger per vecka i tolv veckor kostar cirka 100 000 kronor.

Enligt en brittisk rapport är dessa läkemedel endast kostnadseffektiva för patienter som inte har effekt av eller inte kan använda traditionella behandlingsalter-nativ vid en accepterad kostnad om drygt 200 000 till över två miljoner kronor per QALY beroende på patientkategori, preparat och dosering.

MonitoreringPatienterna bör komma på läkarbesök varje månad de första tre månaderna och därefter var tredje månad. Före behandlingsstart bör lungröntgen göras på alla patienter och hos patienter med ökad risk för tbc bör även PPD göras. Blodprover för Hb, Lpk, diff och Tpk bör göras varje månad de första tre månaderna och därefter var tredje månad vid efaluzimab och var sjätte månad för anti-TNF-behandling. Prov för krea-tinin, leverstatus och urinsticka tas varje månad de första tre månaderna och därefter var sjätte månad.

KonklusionSamtliga registrerade biologiska läkemedel har en god effekt på psoriasis. Enligt den metaanalys av det primära effektmåttet PASI 75 vid tolv veckor som finns i Alert-rapporten har infliximab bäst effekt (24). Effekten av etanercept (25 mg 2ggr/vecka) är troli-gen något större än den för efaluzimab, men skill-naden är liten och konfidensintervallen överlappar varandra. Båda dessa preparat är mindre effektiva än de traditionella behandlingarna med metotrexat och ciklosporin. Behandling med etanercept 50 mg/kg ingick inte i metaanalysen, effekten med denna dos är högre än med den lägre dosen, men verkar inte vara i nivå med de traditionella behandlingarna. Det är dock svårt att jämföra gamla och nya behandlingar då studierna är så olika i upplägg och effektmått. Jämfö-



rande studier saknas helt. Kunskap om tiden till åter-fall av sjukdomen efter utsättande av behandlingen är begränsad och fler studier behövs om hur behand-lingsregimen bör läggas upp efter de inledande tre månaderna. Kännedom om biverkningar hos psoria-sispatienter finns bara i det korta perspektivet.Referenser1. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, et al. Etanercept

as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2014–22.

2. Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N, et al. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003;139:1627–32.

3. Papp KA, Tyring S, Lahfa M, et al. A global phase III randomi-zed controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol 2005;152:1304–12.

4. Mease PJ. Etanercept, a TNF antagonist for treatment for pso-riatic arthritis and psoriasis. Skin Therapy Lett 2003;8:1–4.

5. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000;356:385–90.

6. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease pro-gression. Arthritis Rheum 2004;50:2264–72.

7. Gordon K, Gottlieb A, Leonardi C, et al. Clinical response in psoriasis patients discontinued from and then reinitiated on etanercept therapy. J of Dermatol Treatment 2006;17:9–17.

8. Gottlieb AB, Evans R, Li S, et al. Infliximab induction therapy for patients with severe plack-type psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2004;51:534–42.

9. Reich K, Nestle FO, Papp K, et al. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet 2005;366:1367–74.

10. Antoni C, Krueger GG, de Vlam K, Birbara C, Beutler A, Guzzo C, et al. Infliximab improves signs and symtoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005;64:1150–7.

11. Cassano N, Loconsole F, Amoruso A, et al. Infliximab mon-otherapy for refractory psoriasis: preliminary results. Int J Im-munopathol Pharmacol 2004;17:373–80.

12. Gottlieb AB, Chaudhari U, Mulcahy LD, et al. Infliximab mo-notherapy provides rapid and sustained benefit for plack-type psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;48:829–35.

13. Gordon KB, Papp KA, Hamilton TK, et al. Efalizumab for

patients with moderate to severe plack psoriasis: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:3073–80.

14. Lebwohl M, Tyring SK, Hamilton TK, et al. A novel targe-ted T-cell modulator, efalizumab, for plack psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2004–13.

15. Leonardi CL, Papp KA, Gordon KB, et al. Extended efali-zumab therapy improves chronic plack psoriasis: results from a randomized phase III trial. J Am Acad Dermatol 2005;52:425–33.

16. Menter A, Gordon K, Carey W, et al. Efficacy and safety observed during 24 weeks of efalizumab therapy in patients with moderate to severe plack psoriasis. Arch Dermatol 2005;141:31–8.

17. Ortonne JP, Shear N, Shumack S, Henninger E. Impact of efalizumab on patient-reported outcomes in high-need pso-riasis patients: results of the international, randomized, pla-cebo-controlled Phase III Clinical Experience Acquired with Raptiva (CLEAR) trial. BMC Dermatol. 2005;5:13.

18. Gottlieb AB, Miller B, Lowe N, Shapiro W, Hudson C, Bright R, et al. Subcutaneously Administered Efalizumab (Anti-CD11a) Improves Signs and Symtoms of Moderate to Severe Plack Psoriasis. J Cutan Med Surg 2003;7:198–207.

19. Papp K, Bissonnette R, Krueger JG, et al. The treatment of moderate to severe psoriasis with a new anti-CD11a monoclo-nal antibody. J Am Acad Dermatol 2001;45:665–74.

20. Carey W, Glazer S, Gottlieb A, et al. Relapse, rebound, and psoriasis adverse events: An advisory group report. J Am Acad Dermatol 2006;54: 171–81.

21. Papp K, Miller B, Gordon K, et al. Efaluzimab retreatment in patients with moderate to severe chronic plack psoriasis. J Am Acad Dermatol 2006;54:164–9.

22. Tengstrand B, Ernestam S, Engvall I-L, et al. TNF-block-ad vid reumatoid artrit kan ge svår fibrotiserande alveolit. 2005;102:3787–90.

23. Chung ES, Packer M, Lo KH, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chime-ric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (AT-TACH) trial. Circulation 2003;107:3133–40.

24. Alert rapport SBU 2006.



Systematic follow-up

Marcus Schmitt-Egenolf

IntroductionWith the introduction of new therapeutic options for the management of psoriasis we felt an obligation to establish a trusted tool to monitor the use of biolo-gics and other systemic drugs for psoriasis. We conse-quently formed PsoReg to create a robust, long-term database capturing the safety and effectiveness of dif-ferent psoriasis treatments and treatment combina-tions. Designed and managed by dedicated specialist healthcare professionals, the structure of the register builds on treatment indications rather than on given drugs. This protects the evaluation process from ex-ternal influence and allows a fair comparison of old versus new generation psoriasis treatments.

The web-based design of the register is based on a simple idea: in the long run, the register can be successful only if the clinician is satisfied. This is not achieved just through the understanding that every patient included in the register is a step towards im-proved psoriasis treatment. In today’s world with its constant lack of time, the register must offer an ad-ditional practical incentive: helping the physician to manage his psoriasis patients in every day care. The patient, on the other hand, is as a partner actively involved in the data collection.

Study populations in clinical studies can generally not provide a representative model for real-life pa-tients. Accordingly the terms ‘effectiveness’ and ‘ef-ficacy’ have been differentiated to help demonstrate the potentially artificial picture we get from clinical studies (efficacy) compared to what we might see in reality (effectiveness). Furthermore, the credibility of sponsored clinical drug investigations has recently been severely questioned (1,2). In contrast to clini-cal studies the patient data in PsoReg are based on

real-life experience. The selection and use of the best and safest medicine(s) for a given individual psoria-sis patient out of the many choices available today requires substantial knowledge. PsoReg is a tool to continuously improve this knowledge. This manus-cript reflects the design of PsoReg prior to its plan-ned launch.

The three main objectives of the register are to as-sess Safety and Effectiveness of systemic treatments and to identify target Phenotypes that may allow for specific, individualized treatments (Figure 1).

How to overcome the limits of randomized clinical trials?The different phases involved in the development of medicines alongside with the role of PsoReg are de-picted in (Figure 2). Once put onto the market, most medicines have been tested for short-term safety and efficacy on a limited number of patients only. Study populations in clinical studies can generally not pro-vide a representative model for the complex real-life patient populations as they differ in concomitant di-seases and medications as well as in compliance and age distribution. As a result particular risks in the real patient population may therefore go undetected in clinical studies. This risk of selection bias is very con-crete in psoriasis. It is known that psoriasis patients are at increased risk of developing concomitant diseases such as metabolic syndrome (3). Metabolic syndro-me tends to be more prevalent in severe psoriasis ca-ses – just the population which will receive systemic treatment. However, the restrictive inclusion criteria of clinical trials may create a different sample, one of psoriatics “without” manifest diseases of the metabo-lic syndrome such as high blood pressure and obesity. Due to this selection bias in clinical trials however a rare side effect relating to cardiovascular vulnerability might lie below the threshold of detection. In addi-tion, there is a potential risk of negative interaction of the psoriasis drug with the medication the patient receives due to e.g. high blood pressure. For similar reasons we can not just transfer the safety profile of a given drug from another indication to the situa-tion in psoriasis (e.g. TNF-inhibitors in rheumatoid arthritis). In PsoReg we do not have a highly selected patient material as we analyze the real-life patient po-pulation. Furthermore do we collect information on concomitant diseases and medication.

Figure 1. The PsoReg Objectives. A well designed quality register can work like a Swiss army knife and fulfill in a synergistic approach several functions at once.



How to overcome the limits of spontaneous reporting?Spontaneous reporting on the other hand can not solve the problem either, mainly due to the inherent problem of underreporting. This means in praxis that we do not have a denominator to relate the number of reported side effects to. Consequently, sponta-neous reporting is limited to generate a hypothesis by delivering qualitative data describing an adverse event. To test such a hypothesis quantitative data are needed.

In PsoReg however, we have a denominator, as we know the number of included patients and therefore we can calculate quantitative data. Combined with the prompted active reporting we are enabled to both generate and test a hypothesis. The active quantita-tive pharmacosurveillance of PsoReg can create the knowledge about potential side effects with the shor-test possible delay. Due to the data stored in PsoReg, we have moreover the chance to see directly if a side effect only manifests in specific constellations, such as in combination with a specific phenotype or conco-mitant medication/disease.

Confounding by indication and contra-indication All biological therapies are relatively new in the tre-atment of psoriasis. Within the next few years, there will be a demand to compare the safety profiles of quite different biologics with each other and against conventional systemic treatment. This is at a first glance an important thing to do, but it can have fatal effects if it is done without the required alertness:

The choice of drug for a given psoriasis patient will depend on the clinical pattern of his disease and pre-

existing comorbidity. Therefore, we need to account for a potential systemic bias in form of confounding by indication and contra-indication. This can be il-lustrated with two recommendations from the recent British guidelines (4). The first may lead to confoun-ding by indication, the second to confounding by contra-indication:1) Etanercept should be considered first choice for

patients with significant, uncontrolled psoriatic arthritis.

2) For patients with a high risk of latent tuberculosis … or with evidence of demyelinating disease, efa-lizumab should be considered first choice.

In Praxis the drugs will be given to subpopulations of psoriasis patients. This needs carefully to be put into consideration when the safety profiles of diffe-rent drugs are compared. Consequently, PsoReg asks several qualitative as well as quantitative questions concerning the phenotype of the psoriasis, alongside with questions concerning concomitant diseases and medication.

Unexpected side-effectsWhat is an unexpected side-effect? This is an event that we do not expect given the nature and context of the drug in question. If unexpected side-effects esca-pe detection in clinical trials, there is an obvious risk that they will even escape spontaneous reporting for a longer period of time. Besides the general known problem of underreporting, there is both a psycho-logical and a formal obstacle to report a “unexpec-ted” side-effect, as we do not interpret this adverse event as a side-effect of the given drug in the first place: Prescribing cox-2 inhibitors, physicians surely were alert as far as the “classical” side-effect profile of

Figure 2. The Role of PsoReg in the Development of Medicines. The processes involved in the clinical development of medicines. At time of registration, most medicines will only have been tested for short-term safety and efficacy on a limited number of selected patients. For this reson it is essential that a new drug is monitored for their effectiveness and safety under real-life conditions post release.



NSAIDs were concerned. But how could you relate a stroke or heart attack to these drugs? And as you are in many countries by law advised to only report pre-sumed side-effects, we can not blame the prescribing doctors for not having done their best. In PsoReg ac-tive pharmacosurveillance is applied, as the physician is prompt to report adverse events.

Long-term side-effects Given the presumed long-time use in combination with the immunosuppressive nature of most systemic psoriasis drugs, the biggest fear is the development of cancer. Clinical trials however with their limited duration are not an adequate tool to detect an even-tual cancer risk. Spontaneous reporting on the other hand may, due to the delay of many years between starting the drug and the eventual development of cancer, also fail to give a signal, especially if we con-sider that a patient at the time of diagnose of cancer may no longer receive the psoriasis drug in question. Furthermore, patients may have been exposed to both carcinogenic (e.g. PUVA) and immune suppressing (e.g. cyclosporine) treatments before ever receiving e.g. biological therapy, making it difficult to connect the eventual development of a cancer to the psoriasis therapy in question. Consequently, in PsoReg the ob-served number of adverse events in patients receiving biologics will be examined alongside the number of events in patients receiving conventional treatment. Furthermore, the duration of prior treatments such as PUVA and cyclosporine is recorded.

EffectivenessRandomized studies can not provide a representative model for real-life patient populations. Consequent-ly, opportunities for improved treatment and disease management in the real patient population might

therefore go undetected in clinical studies. The long-term effectiveness of systemic psoriasis therapies can hardly be addressed in clinical studies.

PsoReg however will be able to compare the long term-effectiveness of different treatments and treat-ment combinations in the management of psoriatic disease. Additionally, the impact on the quality of life alongside with pharmaco-economical questions can be analysed.

In PsoReg the physician quantifies the disease ac-tivity both with a VAS (visual analogue) scale and the well established PASI (Psoriasis Activity and Seve-rity Index) instrument. The patient self is asked to quantify disease burden with help of two VAS-scales addressing disease activity in skin and joints respecti-vely. Furthermore, a specific instrument, the DLQI (Dermatology Life Quality Index) and a generic in-strument, the EQ (EuroQol)-5D, are employed al-lowing both cost-effectiveness and cost-utility calcu-lations. References1. Davidoff F, DeAngelis CD, et al. Sponsorship, authorship,

and accountability. Lancet 2001;358(9285):854–6. 2. Als-Nielsen B, Chen W, et al. Association of funding and con-

clusions in randomized drug trials: a reflection of treatment effect or adverse events? Jama 2003;290(7):921–8.

3. Henseler T. Christophers. Disease concomitance in psoriasis. J Am Acad Dermatol 1995;32(6):982–6.

4. Ormerod AD. Recommendations in British Association of Der-matologists guidelines. Br J Dermatol 2005;153(3):477–8.


Biverkningsnytt

Lyrica (pregabalin) – tvåårsuppföljningFallbeskrivning 161-årig man som har en insulinbehandlad diabetes se-dan många år samt ett diskbråck med nervpåverkan. På grund av värk i nacke och vänster arm blev han insatt på tramadol (Tiparol) och pregabalin (Lyrica) i dosen 75 mg × 2 vilken dubblerades efter kort tid. Hans diabetes försämrades påtagligt efter insättandet av Lyrica. Han fick förhöjda blodsockervärden och tvingades öka insulinet. Lyrica utsattes efter någon månad, varefter blodsockret normaliserades och pa-tienten kunde minska på insulinet.

Kommentar: I Swedis finns ytterligare två fall av hyperglykemi, varav ett, i likhet med detta, bedömts ha ett möjligt samband med pregabalin. Såväl hyper- som hypoglykemi finns angivna som sällsynta biverk-ningar.

Fallbeskrivning 276-årig man som påbörjade behandling med Lyrica 150 mg × 2 pga. smärttillstånd i underbenen. På 14 dagar utvecklade han fem kilos viktökning, balans-svårigheter med berusningskänsla och perifera ödem både i ansiktet och i underbenen. Han hade en viss andfåddhet samt en känsla av att vara i allmänt dåligt skick.

Kommentar: Såväl viktökning, ödem som gång-rubbning är vanliga biverkningar och finns i pro-duktresumén. Också i företagets egna uppföljande rapporter om läkemedlets säkerhet framstår ödem av olika slag som några av de mest rapporterade biverk-ningarna. Med anledning av stort antal rapporter om ödem anser den holländska myndigheten, i sin senas-te uppföljning av läkemedlets säkerhet, att en varning bör införas i produktinformationen angående risk för aggravering av hjärtinsufficiens. Referenser1. Läkemedelsverket läkemedelsmonografi Lyrica (pregabalin)

2005;16(2).2. Montgomery SA et al: Efficacy and safety of pregabalin in the

treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week, multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled com-parison of pregabalin and venlafaxine. J Clin Psychiatry 2006 May; 67 (5):771–82.

3. Information från Läkemedelsverket 2006;17(4).

Lyrica godkändes i juli 2004 för behandling av peri-fer och central neuropatisk smärta och som tilläggs-behandling för vuxna med partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. I maj 2006 tillkom in-dikationen generaliserat ångestsyndrom.

Lyrica innehåller den aktiva substansen pregaba-lin som är en strukturell analog till transmittorsub-stansen gamma-aminosmörsyra (GABA). Pregabalin uppvisar strukturella och farmakologiska likheter med gabapentin, ett läkemedel som sedan tidigare är god-känt för indikationerna epilepsi samt postherpatisk neuralgi och smärtsam diabetesneuropati. Verknings-mekanismen för pregabalin är inte helt klarlagd, men pregabalin minskar neuronal excitabilitet genom att binda till en subenhet av spänningsberoende kalci-umkanaler på neuron i CNS och minska frisättningen av flera transmittorsubstanser inklusive glutamat, noradrenalin och substans P (1).

Pregabalin började säljas 2004 och under 12-må-nadersperioden oktober 2004 till och med septem-ber 2005 var försäljningen 382 200 DDD (definierad daglig dygnsdos) och följande 12–månadersperiod (oktober 2005 till och med september 2006) var den 1 703 500 DDD. Detta motsvarar cirka 1 100 respektive 4 650 behandlade patienter. Hur förskriv-ningen fördelar sig på de olika indikationerna går inte att utläsa men utifrån biverkningsrapporterna tycks olika smärttillstånd vara den vanligaste orsaken till att pregabalin ordineras. Den psykiatriska indikationen (GAD) öppnar ju för en potentiellt mycket stor pa-tientgrupp, och det återstår att se vilken roll pregaba-lin kan få vid sidan av SSRI och bensodiazepiner vid ångestbehandling (2,3).

Sedan 2004 finns 78 biverkningar (cirka 2/3 rörde kvinnor) rapporterade till Läkemedelsverkets databas Swedis inklusive ett dödsfall. Dödsfallet var en svårt sjuk 60-årig kvinna som utvecklade grav neutropeni och sepsis och dog i en hjärtinfarkt. Hon hade för-utom pregabalin också medicinerat med gabapentin och levodopa. Samband mellan läkemedlet och döds-fallet gick inte att utesluta.

Biverkningspanoramat domineras annars av neu-rologiska (17) och psykiska biverkningar (10). Det finns därtill en stor grupp allmänna biverkningar (14) där ödem, vätskeretention och viktuppgång är de vanligaste orsakerna till rapportering. Bland de neu-rologiska biverkningarna står parestesier, sensibilitets- rubbningar och yrsel för flertalet och bland de psykis-ka dominerar nedstämdhet och mardrömmar. Övriga biverkningar som är rapporterade mer än en gång är hyperhidros, exantem, klåda, xerostomi, tinnitus och hyperglykemi. De flesta av dessa biverkningar är tidi-gare kända och finns angivna i produktresumén.


Biverkningsnytt

Risk för elektrolytrubbningar vid användning av tarmrengöringsmedlet Phosphoral

trolytvärdena förbättrades. Patienten mådde illa och aspirerade troligen ventrikelinnehåll i samband med kräkning. Hon fick hypoxi och ett kortvarigt gene-raliserat krampanfall som kunde hävas med Stesolid. Efter nästan tre veckors vård kunde patienten skrivas ut med normala lab-prover.

I litteraturen finns det beskrivet ett antal fall med nefrokalcinos efter tillförsel av natriumfosfat för tarm-rengöring. Nefrokalcinos är en tubulointerstitiell nefropati som karakteriseras av tubulära kalciumfos-fatutfällningar, med njurfunktionsnedsättning, och i något-några fall har patienterna fått dialyseras. I dessa fall har man också gjort en biopsi med PAD.

Nefrokalcinos har tidigare mest relaterats till olika tillstånd associerade med kronisk hyperkalcemi.

Majoriteten av de beskrivna fallen, både de svenska och de från litteraturen, visar att äldre kvinnor med känd njurfunktionsnedsättning och/eller behandling med diuretika, ACE-hämmare, angiotensinreceptor-blockerare (ARB) samt i något fall även överdosering av Phosphoral är överrepresenterade i fallrapporterna med allvarliga elektrolytrubbningar.

Läkemedelsverket vill med anledning av de inträf-fade fallen uppmärksamma förskrivare på de kontra-indikationer för behandling med Phosphoral som in-går i produktresumén.

De viktigaste kontraindikationerna inkluderar barn <15 år; patienter med hjärtvikt; kliniskt betydel-sefull njurfunktionsnedsättning; känd eller misstänkt gastrointestinal obstruktion; ileus och aktiv inflam-matorisk tarmsjukdom. Dessutom finns omfattande varningar som gäller användandet av Phosphoral hos patienter med hjärtsjukdom, hypertonipatienter som använder läkemedel som kan ge upphov till dehydre-ring, t.ex. diuretika, ACE-hämmare, ARB, patienter med nedsatt allmäntillstånd och äldre personer.Referenser1. Beloosesky Y,Grinblat J, Weiss A et al. Electrolyte disorders

following oral sodium phosphate administration for bowel cleansing in elderly patients. Arch Intern Med 2003;163:803-808.

2. Markowitz G S,Nasr S H, Klein PH et al: Renal failure due to acute nefrocalcionosis following oral sodium phosphate bowel cleansing:Human Pathology 2004;35(6)675–684.

Läkemedelsverket önskar fästa förskrivarnas upp-märksamhet på risken för elektrolytrubbningar vid användning av tarmrengöringsmedlet Phosphoral.

Läkemedelsverket har från 1998 och tills nu er-hållit 20 biverkningsrapporter angående Phosphoral. Flertalet av reaktionerna har bedömts ha samband med läkemedlet. Phosphoral används som tarmren-göringsmedel som förberedelse inför t.ex. koloskopi och kolonröntgen.

Fallbeskrivning 1En 57-årig kvinna med rektalcancer inkom till sjuk-hus på grund av muskelspasmer. Hon hade laxerat med Phosphoral 45 mL två gånger dagen innan. Analys visade på ett S-kalium 1,7 (3,0–5,8 mmoL/L). Hon behandlades på IVA och skrevs ut återställd några dagar efteråt.

Fallbeskrivning 2En 67-årig kvinna med hypertoni som dagen innan en koloskopi intog 2 liter (!) Phosphoral för tarm-rengöring. Sökte sjukhus akut efter koloskopi pga. illamående och kräkningar. Det konstaterades att patienten var intorkad samt hade en hyponatremi och hypokalemi. Utskrevs efter två dagars intensiv-vård. Natrium var lägst 115 (referensvärde 133–146) och kalium var lägst 2,9 (3,4–4,9). Samband med Phosphoral bedömdes som möjligt, kanske samtidig behandling med Esidrex kan ha bidragit.

Fallbeskrivning 3En 83-årig kvinna med KOL, hjärtsvikt, angiodyspla-si med anemi, blåscancer (opererad med Brickerblå-sa), nedsatt njurfunktion och nyligen genomgången pneumoni fick Phosphoral som tarmrengöringsme-del inför koloskopi.

Efter genomförd undersökning fick patienten frys-ningar, nedsatt syrgassaturation och auskultation på-visade måttlig obstruktivitet. Blodprover visade bl.a. uttalad hyperfosfatemi samt uttalad hypokalcemi. Ett S-kreatininvärde var omkring 470 µmoL/L, tidigare värde cirka 225 µmoL/L. Patienten överflyttades till IVA. Det konstaterades ileus (troligen bridileus) som dock gick i spontanregress. Pneumoni diagnostisera-des och patienten behandlades med Claforan. Elek-


Biverkningsnytt

Utsättningsreaktioner av tramadol – ett större problem än förväntat?

Rapporter i det svenska biverkningsregistret, SwedisFrån och med 1996 till och med 2005 har totalt 510 rapporter rörande biverkningar av tramadol registre-rats i Swedis (10).

Av dessa rapporter var 149 kodade med biverk-ningsdiagnoserna beroende, tillvänjning, toleransök-ning och/eller abstinensbesvär/utsättningssymtom.

Från denna updatering har fall exkluderats på grund av ofullständiga uppgifter om t.ex. doser, be-handlingstid eller att flera smärtstillande läkemedel har givits samtidigt. Efter genomgång och gransk-ning av de registrerade fallen, återstod 95 fall med kodning enligt ovan.

71 rapporter var kodade abstinensbesvär/utsätt-ningssymtom. 25 av dessa rapporter hade även ko-dats med någon/några av diagnoserna beroende, till-vänjning eller toleransökning. Totalt var 49 rapporter kodade med någon/några av diagnoserna beroende, tillvänjning eller toleransökning (Tabell I) och i 28 av dessa hade en dosökning av tramadol skett. Bland dessa 28 fanns i 12 rapporter uppgift om tidigare känt missbruk av andra analgetika och/eller etyl. I de

BakgrundI en tidigare publikation har genomgång av rapporter i det svenska biverkningsregistret, Swedis, gjorts an-gående tramadol och eventuell risk för beroendeut-veckling och missbruk (1). Avsikten med vår rapport är att ge en uppdatering av inrapporterade fall samt informera om förekomsten av utsättningsreaktioner.

Tramadol är ett centralt verkande analgetikum med låg andningsdepressiv påverkan (2) och finns godkänt i Sverige sedan 1995 på indikationen måttlig till svår akut och kronisk smärta. Tolerans- och bero-endepotential anses vara låg för tramadol, särskilt vid korttidsbehandling (< 6 månader) (2–5), men kan inte helt bortses ifrån eftersom beroendeutveckling och missbruksfall har rapporterats (1,6–8).

Utsättningssymtom har rapporterats efter nor-maldosering och utan tecken på beroende/missbruk (1,3,9).

Försäljningen av tramadol har mer än fördubblats i Sverige under åren 2000–2005, mätt i DDD per tusen innevånare och dag, Figur 1 (Apoteket AB, personlig kontakt). Under samma tidsperiod har för-säljningen av dextropropoxifen (DXP) minskat med > 60 %.

Figur 1. Försäljning av analgetika (dextropropoxifen, kodein, tramadol) mätt i DDD per 1 000 inv. 1999–2005


Biverkningsnytt

fall en dosökning av tramadol har rapporterats utan tidigare känt missbruk har i flera fall uppgifter om en känsla av ”positiv effekt” angivits som bidragande orsak till dosökningen. De ”positiva effekter” som uppgavs var t.ex. känsla av ”lugnande effekt”, ”ång-estdämpande” och ”eufori”. Flertalet av patienterna som upplevde dessa ”positiva effekter” utöver den analgetiska krävde sjukhusvård för nedtrappning och seponering av tramadol. I flera fall går det dock inte av biverkningsrapporten att utläsa orsak till dosök-ningen.

Utsättningssymtom/abstinens/withdrawalI 71 rapporter har abstinensbesvär/utsättningssym-tom rapporterats. Utsättningssymtom förekom även i rapporter med låg till normal dosering (50–400 mg per dag) av tramadol och med behandlingsperiod från någon vecka till mindre än sex månader.

Utsättningssymtomen var av varierad karaktär, dels typiska opioida som t.ex. frossa, smärtor, profusa svettningar, illamående och sömnrubbningar och dels atypiska exempelvis oro, ångest, hallucinationer, overklighetskänsla, parestesi, tremor och muskel-kramper.

I de fall patienten försökt avsluta medicineringen med tramadol på egen hand, hade utsättningssymto-men upplevts så besvärande att man fortsatte intag av analgetika trots att behovet av smärtlindring inte längre fanns. När tramadol fasades ut över en längre tidsperiod, blev symtomen hanterbara.

Klinisk erfarenhet av nedtrappning av tramadolDe senaste åren har en ökad andel patienter med ut-sättningssymtom och/eller beroende av tramadol be-handlats. Kontakt togs med TUB-mottagningen (Te-rapi Utvärdering Beroendeframkallande läkemedel) på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna för att ta del av erfarenheten från en missbruksenhet avseende utsättningssymtom och/eller beroende av tramadol.

Bland de patienter som behandlats för utsättnings-symtom/beroende av tramadol på TUB-mottag-ningen på Karolinska Universitetssjukhuset har doser och duration av tramadolbehandling varierat kraftigt men spänner i regel mellan 150–700 mg/dygn un-der sex månader upp till åtta år. Vid nedtrappning i öppenvård har utsättningen av tramadol skett över längre tid än i slutenvård. Abstinensen behandlas tra-ditionellt med symtomlindrande farmaka samt örona-kupunktur enligt NADA (National Acupuncture De-toxification Association) (ref personlig kontakt).

DiskussionAnvändningen av tramadol i Sverige har ökat succes-sivt sedan registreringen (Figur 1). I biverkningsre-gistret har inga rapporter registrerats angående and-ningsdepression, vilket skulle kunna ses som ett stöd för låg andningsdepressiv påverkan av tramadol jäm-fört med t.ex. dextropropoxifen (2–4,11,12). Det är också en slutsats som rapporterats av Giftinforma-tionscentralen i Stockholm. Den andningsdepression som kan inträffa har skett vid mycket höga doser av

Tabell 1. Tramadol– Abstinens och/eller Beroendediagnos i SwedisAbstinens*/Utsättningssymtom

Beroende/Tillvänjning/Toleransökning

Total 71 49

M (%)K (%)

34 (48)37 (52)

25 (51)24 (49)

ÅlderM (m)(range)K (m)(range)

47(18–79)43,8(19–79)

43(15–84)40,4(24–58

Behandlingstid 1 vecka till >3 år Någon månad till >8 år

Dos 50 mg–2 g 50 mg–3 g*= withdrawal (parestesi, hyperhidros, tremor, ångest, irritation, sömnrubbning, hjärtklappning, hallucinationer)


Biverkningsnytt

tramadol och varit associerad med djup medvetslös-het. Några dödsfall har inte registrerats (13,14).

Av de rapporter som inkommit till Läkemedels-verkets biverkningsenhet kan ses att tramadol, lik-som andra opioidanalgetika, kan innebära en risk för beroende och missbruk. Risken tycks vara större för patienter med ett tidigare beroende av läkemedel och/eller alkohol. Detta stöds också av andra under-sökningar, fallrapporter och studier som genomförts efter registreringen av tramadol (1,6,15–18). Detta är dock i motsats till vad som beskrivs i arbetet av Miranda et al. (5)

Som Näslund S et al. (1) och Brinker A et al. (7) re-dan påpekat ger dock spontanrapporter, lika lite som för andra läkemedel, ingen säker bild av problemets omfattning. I USA uppskattas spontanrapportering av biverkningar till cirka 10 % av den sanna inciden-sen. Rapporteringen tenderar också att minska med tiden efter registrering av ett läkemedel (16). Det kan antas att frekvensen rapporterade biverkningar i Sverige är av ungefär samma omfattning.

I rapporterna till Läkemedelsverket har noterats att när behandling med tramadol avslutas, också efter behandling under kort tid, kan detta i vissa fall ge besvärande utsättningssymtom för patienterna, om det inte sker en långsam nedtrappning av substansen. Utsättningssymtomen kan vara av sådan grad att de leder till längre behandlingsperioder än avsett. Pa-tienter som behandlas med tramadol behöver tydliga riktlinjer för att stegvis avsluta medicineringen. Den erfarenheten har man också rapporterat från andra länder (6,8,15,18–20). Ett flertal patienter tycks vara i behov av specialistbehandling i öppen eller sluten vård för att avsluta medicinering med tramadol pga. utsättningssymtom.

De inrapporterade fallen påvisar entydigt att be-handling med tramadol kan orsaka kliniskt signifi-kanta problem och medföra vårdbehov för dessa pa-tienter.

Den beskrivna risken för tillvänjning ska dock ställas i perspektiv till de olika typer av ibland allvarliga biverk-ningar som kan ses vid medicinering med andra smärt-stillande läkemedel, exempelvis dextropropoxifen.

Vi vill med denna rapport påminna läkarkåren om problemet med utsättningsreaktioner och/eller risken för beroende som finns omnämnt i produkt-resuméerna för läkemedel som innehåller tramadol. Rapportering av inträffade fall ska ske på sedvanligt sätt till Regionala Biverkningscentra.

Referenser1 Näslund S, Dahlqvist R. Tramadolanvändning kan skapa bero-

ende och missbruk. Läkartidningen 2003;9(100):712–14.2 Tramadol – monografi, www.lakemedelsverket.se.3 FASS 2005. Stockholm. LINFO4 Shipton EA. Tramadol – Present and Future. Anaesth Inten-

sive Care 2000;28:363–74.5 Miranda HF, Pinardi G. Antinociception, tolerance and physi-

cal dependence. Comparison between morphine and trama-dol. Pharmacol Biochem Behav 1998;4(61):357–60.

6 WHO expert committee on drug dependence. Thirty-third report Geneva 2003.

7 Brinker A, Bonnel RA, Beitz J. Abuse, dependence or wit-hdrawal associated with tramadol. Letter Am J Psychiatry 2002;159(5):881.

8 Karen Kaye. Trouble with tramadol. Aust Prescrib 2004;27:26–7.9 Freye E, Levy J. Acute abstinence syndrome following abrupt

cessation of long-term use of tramadol (Ultram): a case study. Eur J of Pain 2000;4:307–11.

10 Svenska biverkningsregistret, Swedis. Uppsala Läkemedelsver-ket: mars 2005.

11 Desmeules J A. The tramadol option. Eur J of Pain 2000;4 (Suppl.A):15–21.

12 Klotz U. Tramadol – the impact of its pharmacokinetic and pharmacodynamic properities on the clinical management of pain. Arzneim, -Forsch/Drug Res 2003;10:681–7.

13 Irestedt B, Persson H, Sjöberg G. Receptfritt paracetamol vanlig orsak till förgiftning bland tonårsflickor. Läkartidning-en 2005;43(102):3130–2.

14 Carlvik B, Persson H, Sjöberg G, et al. Tramadol overdose-five years experience in Sweden. J Clin Toxicol 2002;40:362.

15 Cicero TJ, Adams EH, Geller A, et al. A postmarketing sur-veillance program to monitor Ultram (tramadol hydrochlo-ride) abuse in the United States. Drug and Alcohol Depen-dence 1999;57(1):7–22.

16 Senay EC, Adams EH, Geller A, et al. Physical dependence of Ultram (tramadol hydrochloride): both opioid-like and atypical withdrawal symptoms occur. Drug and Dependence 2003;69(3):233–41.

17 Knisely JS, Campbell ED, Dawson KS, et al. Tramadol post-marketing surveillance in the health care professionals. Drug and Alcohol Dependence 2002;68(1):15–22.

18 Withdrawal syndrome and dependence: Tramadol too. Pres-crire International 2003;June(12):99–100.

19 Villamaňan JCR, Blanco CA, Sanchez AS, et al. Withdrawal syndrome after longterm treatment with tramadol. Letter Br J of General Practice 2000 May:406.

20 Barsotti Christopher E, Mycyk Mark B, Reyes Jose. With-drawal syndrome from tramadol hydrochloride. Letter Am J Emergency 2003;1:87–88

Matty Persson, Leg sjuksköterska, Handläggare, Biverkningsenheten, Karolinska Universitetssjukhuset, SolnaJenny Thurelius, Öl, TUB-mott., Magnus Huss, Karolinska Universitetssjukhuset, 171 76 SolnaSeher Korkmaz, Öl, Läkemedelscentrum, Centrum för Vårdutveckling, Enheten för klinisk farmakologi, Inst för Medicin, Karolinska InstitutetBritt Vikander, Öl, Sekt chef, TUB-mott, Magnus Huss, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna


LäkemedelsmonografierAcomplia (rimonabant)ATC-kod: A08AA11Tabletter 20 mgSanofi-Aventis

SammanfattningAcomplia godkändes den 19 juni 2006 som ett tillägg till diet och motion för behandling av obesa patienter med BMI ≥ 30 kg/m2 och överviktiga patienter med BMI > 27 kg/m2. I den senare gruppen skall patien-terna dessutom uppvisa ytterligare riskfaktor(er), som t.ex. typ 2-diabetes eller dyslipidemi. Den aktiva sub-stansen i Acomplia är rimonabant, som är den första godkända selektiva CB-1 receptorantagonisten. CB-1 receptorn återfinns i det endocannabinoida systemet (EC), som är en viktig del av hjärnans ”belöningssys-tem”. Detta system styr bland annat de lustupplevelser som relaterar till födointag. EC-systemet har således en betydelsefull roll när det gäller energibalansen och en blockering av CB1 receptorn medför bland annat ett minskat intag av föda. CB1 receptorn finns på flera ställen i CNS, som t.ex. i hypothalamus och nucleus accumbens, samt i perifera vävnader, t.ex. fettväv, muskler, lever och i gastrointestinalkanalen.

Godkännandet baseras i huvudsak på resultaten från de fyra stora studier som utgjorde det s.k. RIO-programmet. I dessa studier var andelen kvinnor genomgående högre än andelen män och varierade från cirka 51 % till 81 %. I studierna uppvisar rimonabantbehandlade icke-diabetiska patienter en i förhållande till placebobehandlade signifikant minskning av kroppsvikten med i genomsnitt 6,5 kg mot cirka 1,6 kg för de placebobehandlade. För diabetikerna var viktminskningen mindre, 5,3 kg i genomsnitt i rimona-bantgruppen mot 1,4 kg i placebogruppen. Skillnaden i andelen responders, dvs. patienter vars kroppsvikt reducerades med minst 10 %, mellan rimonabant och placebo var i de olika studierna mellan 14 och 25 pro-centenheter. Midjeomfånget minskade, och man kunde också visa gynnsamma effekter på blodfettsnivåer och glukosomsättning. Kroppsvikten bibehölls endast så länge rimonabantbehandlingen pågick. Hos de patienter, som efter ett års rimonabantbehandling re-randomiserades till placebo ökade kroppsvikten igen, och efter ytterligare ett år hade dessa patienter till och med högre vikt än de som getts placebo under hela studietiden.

De dominerande biverkningarna var illamående samt av neuropsykiatrisk natur (främst depressioner). Under det första studieåret förekom depressiva tillstånd hos 7,8 % hos dem som erhållit rimonabant, jäm-fört med 4,6 % för placebobehandlade, medan lättare psykiska störningar av typ ängslan, oro och sömn-störningar var betydligt vanligare. Man bör i detta sammanhang observera att patienter med anamnes på genomgången eller aktuell neuropsykiatrisk sjukdom (depression, epilepsi) exkluderades.

Då erfarenheten av denna behandling är begränsad är det viktigt att förskrivning endast sker på godkänd indikation och under noggrann uppföljning med avseende på framför allt psykiska biverkningar. Behand-lingen skall kombineras med diet och ökad fysisk aktivitet. Effekt och säkerhet vid behandlingstider längre än två år har ännu inte studerats.

Godkännandedatum: 19 juni 2006 (central procedur).

Läkemedelsverkets värderingAcomplia (rimonabant) är det första godkända medlet i en ny klass (cannabinoidreceptorblockerare) av läkemedel för behandling av övervikt. Liksom för övriga läkemedel med viktreducerande effekter svarar en-dast en mindre andel patienter med kliniskt relevant viktreduktion. Tillgängliga data talar för att behandling måste fortsätta för att uppnådd viktreduktion skall upprätthållas. Biverkningsprofilen skiljer sig från redan godkända alternativ varför Acomplia utgör ett intressant tillskott till behandlingsarsenalen.


Monografier

Verksam beståndsdelDen aktiva beståndsdelen i Acomplia är rimonabant, som är en selektiv CB1 receptorantagonist. Det ke-miska namnet är N-(piperidin-1-yl)-5-(4-klorofe-nyl)-1-(2,4-diklorofenyl)-4-metyl-1H-pyrazol-3-car-boximidhydroklorid. Strukturformeln är denna:

IndikationerSom tilläggsbehandling till diet och motion för be-handling av feta patienter (BMI ≥ 30 kg/m2), eller överviktiga patienter (BMI > 27 kg/m2) vid samtidig förekomst av riskfaktor(er), såsom typ 2-diabetes el-ler dyslipidemi.

DoseringBehandlingen skall inledas med en lågkalorisk diet och råd om fysisk aktivitet. Rekommenderad dos är 20 mg dagligen före frukost. Någon dosjustering hos äldre patienter är inte nödvändig, men rimonabant bör användas med försiktighet till patienter > 75 år pga. begränsad erfarenhet. Vid måttligt nedsatt le-verfunktion bör användning också ske med försiktig-het och vid gravt nedsatt lever- eller njurfunktion bör det inte användas alls. Patienter med känd epilepsi ex-kluderades i de kliniska prövningarna, varför rimona-bant skall användas med försiktighet även till denna patientgrupp.

KlinikKlinisk effektÖver 6 800 patienter inkluderades i fas II- och -III-studierna. De viktigaste kliniska fas III-studierna (RIO = Rimonabant In Obesity - programmet) sam-manfattas i Tabell I.

Utöver de fyra studierna i RIO-programmet ge-nomfördes fyra studier (STRATUS-programmet), där rimonabant som hjälpmedel vid rökstopp stu-derades. Enbart säkerhetsaspekterna av dessa studier tas upp, eftersom de inte ansågs visa tillräcklig effekt på rökning för att en indikation för rökstopp skulle kunna ges.

De inkluderade patienterna i RIO-studierna följde en restriktiv diet under studietiden och de uppmana-des till ökad fysisk aktivitet. Av deltagarna var 87 % vita och 9 % svarta, och endast ett ringa antal var över 75 år. De kvinnliga deltagarna dominerade, i RIO-North America t. ex. utgjorde kvinnorna drygt 80 %. Beskriv-ning av studiepopulationerna framgår av Tabell II.Den primära effektvariabeln var viktnedgång. Med-elviktnedgången i de tre studier, där patienter med

diabetes exkluderades, var 6,5 kg efter ett år hos de patienter som behandlades med 20 mg rimona-bant, medan placebogruppen minskade i genomsnitt 1,6 kg (skillnad –4,9 kg CI95% –5,3; –4,4; p<0,001). Vikten minskade mest under de första nio månader-nas behandling. Resultaten framgår av Tabell III. Vi-dare kan noteras att endast en mindre del av patien-terna uppvisade en viktnedgång på 10 % eller mer av ursprungs vikten (responders).Skillnaden i andelen responders mellan rimonabant och placebo varierade från cirka 17 till cirka 25 procentenheter hos patien-ter utan diabetes. För diabetikerna var skillnaden i andelen 10 %-iga responders cirka 14 procentenhe-ter. Effekterna på kroppsvikten var ungefär lika stor hos kvinnor såväl som män. Andelen patienter som var 75 år eller äldre var mycket liten, varför det inte går att bedöma effekten av rimonabant hos denna grupp.

Bortfallet i studierna var relativt stort, cirka 40 %, i både behandlings- och placebogruppen. Ovanstående analyser är dock gjorda enligt ”intention to treat med last observation carried forward”-teknik (LOCF). Många patienter i placebogrupperna avslutade stu-dien på egen begäran, men avbrott pga. biverkningar var vanligare i rimonabantgruppen. Hos de patienter som fullföljde behandlingen i ett år var den genom-snittliga viktnedgången 8,6 kg med rimonabantbe-handling jämfört med 2,8 kg i placebogruppen. Efter två år hade vikten minskat med i medeltal 5,1 kg i rimonabantgruppen mot 1,2 kg i placebogruppen (skillnad –3,8 kg; CI 95% –4,4; –3,3; p<0,001).

Ett antal sekundära effektvariabler studerades också, t.ex. midjemått, blodfettsnivåer och glukosmetabo-lism. Midjemåttet minskade signifikant och för flera av de metabola effektmåtten påvisades också gynnsamma effekter.

Hos de patienter som efter ett år re-randomisera-des från rimonabant till placebo återgick kroppsvik-ten inom ytterligare ett år till en nivå som till och med var högre än för dem som erhållit placebo hela tiden, vilket framgår av Figur 1.

Figur 1. Förändring av kroppsvikten under två år (mean ± SEM) – ITT population. 20 mg/20 mg = 20 mg rimonabant under två år, 20 mg/P = 20 mg rimonabant under ett år, härefter placebo under ett år, P/P = placebo under två år.


Monografier

Studie Antal centra/ länder

Behandlingsarmar Antal in-kluderade/fullföljande patienter

Behand-lings- duration

Diagnos, inklu-sionkriterier

RIO-NorthAmericaÅr 1(1)

72USA, Kanada

Rimonabant 5 mgRimonabant 20 mgPlacebo

1214/6201219/673607/309

52 veckor BMI ≥ 30 kg/m² eller BMI > 27 kg/m² med hy-pertonia och/el-ler dyslipidemib. Stabil kroppsvikt.Dietrestriktioner.Typ 2-diabetes exkluderade.

År 2Re-randomisering av aktivt behandlad grupp till samma dos eller placebo

Rimonabant 5 mg/ PlaceboRimonabant 5/5 mgRimonabant 20 mg/ PlaceboRimonabant 20/20 mgPlacebo/Placebo

300/210300/215326/225333/257298/214

52 veckor Patienter från år 1 som behandlats i ett år

RIO- Europe(2)

60Belgien, Fin-land, Frank-rike, Sverige,Tyskland, USA Nederländerna


603/379/288599/363/268305/178/128

104 veckor BMI ≥ 30 kg/m² eller BMI > 27 kg/m² med hy-pertonia och/el-ler dyslipidemib. Stabil kroppsvikt. Dietrestriktioner.Typ 2-diabetes exkluderade.

RIO- Lipids(3)

67Australien, Finland, Italien, Spa-nien, Sverige, SchweizKanada, USA


345/208346/221342/214

52 veckor BMI > 27 kg/m² och ≤ 40 kg/m². Obehandlade. Dyslipidemic. Stabil kroppsvikt. Dietrestriktioner.Typ 2-diabetes exkluderad.

RIO-Diabetes(4)

159Belgien, Tjeck-ien, Frankrike, Polen, Tysk-land, Finland, Nederländerna, Storbritannien, USA, Kanada, Argentina


358/232339/229348/231

52 veckor BMI > 27 kg/m² och ≤ 40 kg/m².Behandlad typ 2-diabetesd.Stabil kroppsvikt. Dietrestriktioner.

Tabell I RIO-progammet

aläkemedelsbehandling för hypertoni och/eller BP ≥ 140 och/eller 90 mm Hgbläkemedelsbehandling för dyslipidemi och/eller LDL-kolesterol ≥ 3,36 mmol/L och/eller HDL-kolesterol < 1,03 mmol/L och/eller triglycerider ≥ 1,69 mmol/Lclågt HDL-C definierat som totalkolesterol/HDL-kolesterol kvot > 4.5 hos kvinnor eller >5 hos män och/eller förhöjt TG (TG > 1,69 mmol/L), och som inte stod på läkemedelsbehandling för sina onormala lipidvärden dbehandling med biguanider eller sulfonylurea


Monografier

Tabell II. Demografiska data.

Tabell III. Viktnedgång.

Tabell IV. Orsaker till behandlingsavbrott i korttidsstudierna (STRATUS-programmet).

Placebo

(N=789)

Rimonabant5 mg(N=518)

20 mg(N=790)

Illamående 0,1 % 0,6 % 1,3 %Ångest, ängslan 0 0,4 % 1,0 %Yrsel 0 0,6 % 0,9 %Humörsvängningar med depressiva symtom 0,5 % 0,6 % 0,8 %Paniksyndrom 0 0 0,6 %Uppmärksamhetsstörningar 0,1 % 0,2 % 0,6 %Depressiva tillstånd 0,5 % 1,5 % 0,3 %Huvudvärk 0,5 % 0,6 % 0,3 %Humörförändringar 0 0,6 % 0,1 %

Tabell V. Orsaker till behandlingsavbrott i långtidsstudierna (RIO-programmet).

Placebo

(N=1602)

Rimonabant5 mg(N=2520)

20 mg(N=2503)

Depressiva tillstånd 0,8 % 1,0 % 1,9 %Illamående 0,1 % 0,2 % 1,4 %Humörförändringar med depressiva symtom 0,6 % 0,9 % 1,0 %Ångest, ängslan 0,3 % 0,3 % 1,0 %Yrsel < 0,1 % 0,2 % 0,7 %


Monografier

En grupp av speciellt intresse är överviktiga patien-ter med typ 2-diabetes. Dessa studerades särskilt i RIO-Diabetesstudien där 1 045 överviktiga diabe-tiker med ett medel-BMI på 34,2 kg/m2 inklude-rades. Alla hade peroral antidiabetisk behandling i monoterapi (metformin n = 678 eller sulfonylurea n=367) och deras HbA1c värden var mellan 5,6 % och 12,4 %, med ett medelvärde på 7,3 % vid inklu-sionen. I medeltal gick rimonabantpatienterna ner 5,3 kg jämfört med 1,4 kg för de placebobehandlade (skillnad –3,9 kg CI 95% –4,6; –3,3; p<0,001). Effek-terna på kroppsvikten var alltså något mindre jämfört med icke-diabetikerna i det övriga RIO-programmet. I rimonabantgruppen minskade HbA1c med 0,6 % jämfört med placebogruppen, som ökade med 0,1 %. Hos patienter med ungefär samma viktnedgång upp-visade HbA1c en signifikant större minskning hos rimonabantpatienterna jämfört med dem som place-bobehandlats. Denna gynnsamma effekt bedöms som mycket intressant, men för närvarande inte tillräcklig för att en specifik indikation som tilläggsbehandling vid diabetes skulle kunna godkännas.

Farmakodynamik och farmakokinetikFarmakodynamikI EC-systemet har hittills två olika cannabinoidre-ceptorer identifierats: CB1 och CB2. CB1-receptorn finns i hjärnan och i perifera vävnader, medan CB2-receptorn återfinns i immunsystemet. Rimonabant är en selektiv CB1-antagonist och har visats inhibera de farmakologiska effekterna av cannabis in vitro och in vivo. Det påverkar energibalansen samt glukos- och lipidmetabolismen. Rimonabant har låg vattenlöslig-het, men är fettlösligt och passerar blod-hjärnbarriä-ren. Kognitiva funktioner har studerats med ett flertal test, men några kognitiva effekter har ej observerats. Elektrofysiologiska effekter på CNS hos människa har påvisats, men de förändringar som sett på EEG-registreringarna har varit av ospecifik natur. FarmakokinetikAbsorption Den absoluta biotillgängligheten är inte bestämd ef-tersom rimonabant ej getts intravenöst till människa. Efter oral tillförsel tas rimonabant snabbt upp och plasmakoncentrationsmaximum ses ungefär två tim-mar efter en dos på 20 mg. Samtidigt födointag ökar Cmax med ungefär 70 % och AUC med cirka 50 %. Steady-state koncentrationer uppnåddes efter cirka två veckor hos friska normalviktiga försökspersoner.DistributionNågon distributionsvolym har inte bestämts eftersom rimonabant inte getts i.v. till människa, men djurdata tyder på extensiv distribution. Bindningen till plas-maprotein är mycket hög, 99,94 %.EliminationRimonabant elimineras huvudsakligen genom me-tabolism med efterföljande utsöndring via gallan.

Urinutsöndringen är försumbar. Terminala halv-eringstiden är ungefär tio dagar hos friska normal-viktiga personer, men förlängs hos överviktiga till 16 dagar. InteraktionRimonabant metaboliseras huvudsakligen i levern via CYP3A4 och amidohydrolas. Metaboliterna är inte farmakologiskt aktiva. Administrering av en potent hämmare som ketokonazol åstadkommer en för-dubbling av AUC för rimonabant.

SäkerhetsvärderingI de åtta kliniska studier som ingick i utvecklingspro-grammet för rimonabant inkluderades drygt 13 000 patienter. Ungefär 1 100 patienter exponerades för 20 mg rimonabant under en tid av minst ett år. Av de deltagande patienterna var den stora majoriteten (95,4 %) under 65 år och andelen kvinnor var i ge-nomsnitt 62 %.

De vanligaste biverkningar som föranledde be-handlingsavbrott var illamående, yrsel, depressiva till-stånd, uppmärksamhetsstörningar, sömnstörningar, ångest och ängslan, humörsvängningar och irritabili-tet. Biverkningsprofilen dominerades således av gast-rointestinala besvär och psykiska biverkningar. Andra CNS-biverkningar förekom också.

Tabell IV och V visar procentuell andel patienter med permanent behandlingsavbrott pga. biverkning-ar huvudsakligen av psykiskt slag eller från CNS.

Några av de biverkningar som klassificerades som svåra och som förekom oftare hos rimonabantbe-handlade patienter var följande:– 6 fall av allvarliga depressioner vs 2 i placebo-

gruppen– 12 fall av kardiella besvär vs 4 i placebogruppen.

Psykiska symtom var således en vanlig orsak till permanent behandlingsavbrott och då skall noteras att patienter med pågående, respektive anamnes på genomgången, allvarlig depression inte inkluderades i studierna. Svårighetsgraden av depression var emel-lertid lika mellan grupperna och det fanns inte hel-ler några tecken på ökat självdestruktivt beteende/ suicidalitet.

Litteratur1. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, et al. RIO-North

America Study Group. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a rand-omized controlled trial. JAMA 2006;295(7):761–75.

2. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, et al. RIO-Europe Study Group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk fac-tors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365(9468):1389–97.

3. Despres JP, Golay A, Sjostrom L; Rimonabant in Obesity-Li-pids Study Group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia.

N Engl J Med 2005;353(20):2121–34. 4. Av företaget insänd dokumentation.


Monografier

ProQuad (vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund och varicella [levande])ATC-kod: J07BDPulver och vätska för injektionsvätska, suspension.Sanofi Pasteur MSD SNC

SammanfattningProQuad är ett kombinationsvaccin innehållande levande försvagade mässling- påssjuke- röda hund- (MPR) samt varicellavirus. Kombinationen är ny, men de individuella komponenterna är desamma som i andra godkända vacciner från samma tillverkare (MMRII och Varivax). Dosen av varicellavaccin är dock cirka sju gånger högre än den i Varivax eftersom immunsvaret mot varicellavirus blev lägre när varicellakomponenten gavs tillsammans med MMRII. Vaccinationsschemat för ProQuad skiljer sig från dem som rekommende-ras för MMRII och Varivax. ProQuad ges till barn ≥ 12 månader följt av en boosterdos av ProQuad eller monovalent varicellavaccin en till tre månader senare eftersom immunsvaret mot varicellakomponenten bedömdes vara suboptimalt efter endast en dos.

Skyddseffekten av ProQuad har utvärderats med hjälp av serologiska korrelat för skydd som fastställts för de tidigare godkända vaccinerna. ProQuad har utvärderats på över 5000 barn 12–23 månader gamla samt 399 barn fyra till sex år gamla. Immunsvaren mot mässling, påssjuka och röda hund efter en dos Pro-Quad är likvärdiga med dem som ses efter vaccination med MMRII (> 95 % serumkonversion). Andelen försökspersoner som uppnått en skyddande antikroppsnivå mot varicellakomponenten var 81–94 % efter en dos ProQuad, och 99–100 % efter andra dosen. De geometriska medeltitrarna mot varicella steg cirka 40-faldigt efter en andra dos.

Feber och mässlingliknande utslag var de enda vaccinrelaterade systemiska biverkningarna som rappor-terades i en signifikant högre frekvens hos individer som fått ProQuad än hos dem som fått separata injek-tioner av MMRII och Varivax samtidigt. Den enda vaccinrelaterade lokala biverkningen vid injektionsstället som var mer frekvent hos dem som fått ProQuad än hos dem som fått MMRII och Varivax samtidigt var hudutslag.

ProQuad bör ej ges samtidigt med andra vacciner.ProQuad marknadsförs inte i Sverige för närvarande (september 2006).

Godkännandedatum: 2006-04-06 (central procedur).

Läkemedelsverkets värderingProQuad är ett nytt, och hittills det enda, kombinationsvaccin, som samtidigt skyddar mot mässling, pås-sjuka, röda hund (MPR) och varicella. Skyddseffekten av samtliga ingående komponenter är likvärdig med tidigare godkända MPR- och varicellavacciner. Varicellavaccin ingår för närvarande inte i barnvaccinations-programmet i Sverige. Fördelen av att kunna vaccinera mot de fyra infektionerna samtidigt motverkas i viss mån av att två injektioner med en till tre månaders intervall måste ges.

Verksam beståndsdelEfter beredning innehåller en dos (0,5 mL):

*50 % tissue culture infectious dose** plaque-forming units(1) Framställt i kycklingembryocellkultur.(2) Framställt i humana diploida lungfibroblaster (WI-38).(3) Framställt i humana diploida (MRC-5) celler.

Levande försvagat mässlingvirus1, stam Enders Edmonston inte mindre än 3,00 log10 TCID50*

Levande försvagat påssjukevirus1, stam Jeryl LynnTM (B nivå ) inte mindre än 4,30 log10 TCID50

Levande försvagat rubellavirus2, stam Wistar RA 27/3 inte mindre än 3,00 log10 TCID50

Levande försvagat varicellavirus3, stam Oka/Merck inte mindre än 3,99 log10 PFU**


Monografier

IndikationerProQuad är indicerat för samtidig vaccinering mot mässling, påssjuka, röda hund och varicella av indivi-der från 12 månaders ålder.

DoseringDoseringIndivider från 12 månaders ålder bör erhålla två doser av ProQuad eller en singeldos av ProQuad följt av en andra dos av ett monovalent varicellavaccin för att uppnå optimalt skydd mot varicella. Åtminstone en månad måste gå mellan första och andra dosen av alla levande försvagade virala vacciner. Det är att föredra att den andra dosen ges inom tre månader efter den första dosen.AdministreringssättVaccinet ska injiceras subkutant i överarmen, eller i övre framsidan/utsidan av låret.

KlinikBakgrundProQuad är ett kombinationsvaccin innehållande levande försvagade mässling- påssjuke- röda hund- samt varicellavirus. Kombinationen är ny, men de in-dividuella komponenterna är desamma som i andra godkända vacciner från samma tillverkare (MMRII och Varivax). Dosen av Oka/Merck varicellavaccin i ProQuad är dock cirka sju gånger högre än den i Varivax. I kliniska prövningar med en försöksformu-lering med samma mängd varicellavirus som i Varivax visades att antikroppssvaret mot varicella blev lägre än när vaccinerna gavs som separata injektioner, vilket tyder på interferens mellan komponenterna i kombinationsvaccinet. Man genomförde därför en doseringsprövning där den nuvarande kompositio-nen fastställdes. Vaccinationsschemat med ProQuad skiljer sig från dem som rekommenderas för MMRII och Varivax (Tabell I). Klinisk effektEffektdata för Proquad har inte insamlats utan bygger på tidigare genomförda studier av levande varicellavac-cin (Oka/Merck) (Varivax) och det mässling-, pås-sjuke- och rubellavaccin som tillverkas av Merck & Co., Inc. (MMRII).

Tidigare effektstudier av MPR-komponentenEn hög skyddseffekt av mässling- påssjuke- och ru-bellakomponenterna i ProQuad har fastställts i en se-rie dubbelblinda kontrollerade fältstudier med mot-svarande monovalenta vacciner. I dessa tidiga studier kunde man också fastställa serologiska korrelat (sero-konversion) till skyddseffekt mot mässling, påssjuka och röda hund. Det kombinerade MPR-vaccinet (MMRII) och de monovalenta vaccinerna gav upphov till skyddande antikroppssvar i samma utsträckning.

Mer än 400 miljoner doser av MMRII har admi-nistrerats över hela världen (1978–2003). Utbredd användning av ett 2-dos-vaccinationsprogram i USA och i länder som Finland och Sverige har medfört >99 % reduktion av incidensen för var och en av de tre målsjukdomarna. Tidigare effektstudier av varicellakomponentenEffekten av Varivax visades i en dubbelblind, placebo-kontrollerad randomiserad studie med 956 deltagare. Skyddseffekten mot varicella var 100 % under första året och 95 % under andra året.

I en studie jämförande en dos (N=1114) med två doser (N=1102) av Varivax var den uppskattade vac-cineffektiviteten mot alla svårighetsgrader av varicella-sjukdom under den tioåriga observationsperioden; 94 % för en dos och 98 % för två doser (p<0,001) (5). Under samma period var den kumulativa förekom-sten av varicella efter en dos 7,3 % och efter två doser 2,2 %. De flesta fall av varicella som rapporterades efter en eller två doser vaccin var lindriga.

Serokonversion definierad som uppkomst av de-tekterbara antikroppar har inte visats korrelera till skydd. Däremot har en titer på ≥ 5 gpELISA enheter (gpELISA är en känslig immunanalys som inte finns kommersiellt tillgänglig) sex veckor efter vaccination visats korrelera med kliniskt skydd.

Varicellavaccination ingår i barnvaccinationspro-grammet i USA sedan 1995 och har där bidragit till en substantiell reduktion av varicellaincidensen. Från och med juli 2006 rekommenderas två doser varicella-vaccin i USA eftersom man sett genombrottsfall hos barn som endast fått en vaccindos. Den andra dosen ges vid fyra till sex års ålder, samtidigt med MPR-vac-cination. Med två doser ökas också skyddsdurationen av vaccinationen.

Vaccin Rekommenderat vaccinationsschemaMPR1 1:a dos: 18 mån

2:a dos: 12 år (nytt förslag 6–7 år)Varicellavaccin2 1 dos ≥ 9–12 månProQuad2 1:a dos: ≥ 12 mån

2:a dos: 1–3 mån senare (eller en dos varicellavaccin som andra dos)

Tabell I. Översikt över barnvaccinationsschema med MPR-vaccin, varicellavaccin samt ProQuad.

1Socialstyrelsens allmänna råd (SOSFS1996:1, senaste ändring 2005).2Godkänd dosering, rekommendation från Socialstyrelsen saknas ännu.


Monografier

Immunogenicitetsstudier med ProQuad Immunogenicitet studerades hos 5 833 barn mel-lan 12 och 23 månaders ålder som deltog i fyra ran-domiserade kliniska prövningar i USA och Kanada (009,011,012 och 013) (Tabell II).

Immunsvaret efter en dos av ProQuad jämfördes med immunsvaret efter en dos av Varivax och MMRII givna samtidigt men i separata injektioner.

En mycket hög andel individer uppvisade skyddan-de antikroppsnivåer mot mässling, påssjuka och röda hund efter vaccination med ProQuad (Tabell III). Serokonversionsfrekvensen var jämförbar med den man såg efter vaccination med MMRII och Varivax givna samtidigt men i separata injektioner.

Andelen försökspersoner som serokonverterade mot varicella var också liknande för ProQuad jämfört med separat administrering av MMRII och Varivax (Tabell IV).Immunsvar efter en andra dos ProQuadI två kliniska prövningar, 009 och 011, (1,2) fick 1 035 försökspersoner en andra dos ProQuad om-kring tre månader efter den första dosen (Tabell IV). De geometriska medeltitrarna (GMT) efter den andra dosen ProQuad fördubblades för mässling, påssjuka och röda hund, och 38–45 gånger för varicella. Detta visar att en andra dos ProQuad ger upphov till ett boostersvar mot varicella. Svaren mot MPR-kompo-nenterna visar däremot att en andra dos tre månader efter den första dosen inte ger ett typiskt boostersvar, utan snarare utgör en kompletterande vaccination för att täcka in eventuella non-responders. I de flesta län-

Tabell II. Sammanfattning av kliniska prövningar med ProQuad.

Studienr Vaccingrupp N Syfte009 ProQuad 303 Jämföra immunogenicitet av ProQuad med

separata injektioner av MMRII och VarivaxMMRII+Varivax 153

011 ProQuad 103,48 PFU 336 Dosbestämning av varicellakomponenten.

ProQuad 103,97 PFU 343ProQuad 104,258 PFU 346MMRII+Varivax 370

012 ProQuad 1 950 Jämföra immunsvar av tre olika tillverknings-batcher och MMRII-Varivax.

ProQuad 2 924ProQuad 3 918MMRII+Varivax: 965

013 ProQuad+DTPa+Hib-HepB 884 Undersöka om ProQuad kan administreras samtidigt med andra barnvacciner.

ProQuad med DTPa+Hib-HepB 6 v senare

453

MMRII+Varivax med DTPa+Hib-HepB 6 v senare:

442

der i Europa rekommenderas en andra dos MPR-vac-cin först 4–12 år efter primärvaccination.

Man har också visat i en klinisk studie på 4–6-åriga barn att ProQuad kan ges som boosterdos efter primär vaccination med MMRII och Varivax. Antikroppssva-ren mot samtliga komponenter efter boostervaccina-tion med ProQuad var jämförbara med antikroppssva-ren efter boostervaccination med MMRII och Varivax givna samtidigt (3).Varaktighet av immunsvarErfarenheter med MMRII-vaccinet visar att anti-kroppar mot mässling-, påssjuke- och röda hundvirus fortfarande är påvisbara hos de flesta individer 11 till 13 år efter primärvaccination. I kliniska studier med friska försökspersoner som fick en dos Varivax fanns påvisbara varicellaantikroppar hos de flesta barn upp till tio år efter vaccination. Längre tids uppföljning finns ännu inte tillgänglig. Trots att antikroppar mot varicella uppmätts under lång tid finns det dock data som tyder på att skyddseffekten inte är lika långva-rig. Exempelvis finns ett utbrott beskrivet i en skola i USA där vaccinationstäckningen uppgick till 96 %. När utbrottet ägde rum hade det gått 59 månader (median) sedan vaccination (6). I USA rekommen-deras sedan 2006 två varicellavaccindoser, den andra ges samtidigt med den andra MPR-dosen, vid fyra till sex års ålder.Samtidig vaccination med andra vaccinerI en klinisk studie (013) gavs ProQuad samtidigt med ett kombinationsvaccin mot Haemophilus influenzae b konjugat-vaccin (Hib) och hepatit B (hepB), samt


Monografier

Tabell III. Andel som serokonverterat mot mässling, påssjuka och röda hund efter vaccination med ProQuad eller separata injektioner av MMRII och Varivax i fyra kliniska studier med barn 12–23 månader gamla.

ProQuad MMRII+VarivaxStudie nr4

Mässling1

95 % (CI)Påssjuka2 95 % (CI)

Röda hund3 95 % (CI)

Mässling1 95 % (CI)

Påssjuka2 95 % (CI)

Röda hund3 95 % (CI)

009 96 (93; 98)1 99 (97; 100) 95 (92; 97) 100 (98; 100) 99 (95; 100) 93 (88; 96)

011 99 (97; 100) 99 (98; 100) 99 (97; 100) 100 (98; 100) 100 (98; 100) 99 (97; 100)

012 98 (97; 98) 96 (95; 97) 99 (98; 99) 99 (98; 99) 98 (97; 99) 99 (98; 100)

013 99 (97: 100) 95 (93; 97) 99 (98; 100) 98 (94; 100) 99 (95; 100) 100 (98; 100)

1 Definieras som andel försökspersoner med ej detekterbara titrar mot mässling före vaccination som har postvaccinations-titrar > 21,3 ELISA Ab units (=207,8 mIU/mL)2 Definieras som andel försökspersoner med ej detekterbara titrar mot påssjuka före vaccination som har detekterbara anti-kroppsnivåer efter vaccination.3 Definieras som andel försökspersoner med ej detekterbara titrar mot rubella före vaccination som har postvaccinationstitrar > 12,8 ELISA Ab units (=10 IU/mL)4 För antal försökspersoner i studierna se Tabell II.

ProQuad Post dos 1

ProQuad Post dos 2

MMRII+Varivax Post dos 1

Studie nr

Serokonver-sion1 (95 % CI)

GMT (95 % CI)

serokonversion1 (95 % CI)

GMT (95 % CI)

serokonver-sion1 (95 % CI)

GMT (95 % CI)

009 91 (87;94) N=250

13 (12;14) 99 (97;100) N=239

588 (494;700) 92 (86;96) N=128

13 (12;15)

0112 81 (76;85) N=313

10 (9;12) 100 (99;100) N=303

381 (336;432) 93 (90;96) N=320

16 (15;18)

012 94 (92;94)N=2331

18 (17;19) - - 95 (93;96)N=813

18 (17;19)

0133 91 (88;94)N=757

15 (14;17) - - 94 (88;97)N=139

16 (14;18)

Tabell IV. Jämförelse av antikroppssvar hos barn 12–23 månader gamla mot varicella efter vaccination med en eller två doser ProQuad eller 1 dos MMRII+Varivax i fyra studier.

1 definierat som procentuell andel försökspersoner med >5 gpELISA U/mL efter vaccination2 Resultat av mellandos-grupp varicella-innehåll: 3,97PFU/0,5 mL (log10)3Resultat från grupper som ej fick annat vaccin samtidigt.

ett kombinationsvaccin mot difteri, tetanus och acel-lulärt pertussis (DTPa) (4). I studien deltog 1915 barn randomiserade till tre grupper som fick:1. ProQuad och de båda kombinationsvaccinerna

samtidigt på olika injektionsställen eller 2. ProQuad följt av de båda kombinationsvaccinerna

sex veckor senare eller 3. MMRII följt av de båda kombinationsvaccinerna

sex veckor senare (endast biverkningsuppföljning). Antikroppssvaren mot mässling, påssjuka, röda

hund, varicella, difteri, tetanus, pertussis filamentöst hemagglutin (FHA) och pertussistoxin (PT) jämför-des mellan grupp 1 och 2. En statistisk jämförelse

(non-inferiority) av resultaten visade inte någon skill-nad i immunsvaren mot ProQuad-komponenterna, vare sig beträffande serokonversionsgrad eller geo-metriska medeltitrar. Däremot var antikroppssvaren mot pertussis FHA och PT lägre i den grupp som fick ProQuad och kombinationsvaccinerna samtidigt. Även antikroppssvaren mot hepatit B var något lägre i gruppen som fick vaccinerna samtidigt jämfört med separata injektioner med sex veckors intervall. Baserat på dessa resultat rekommenderas inte samtidig admi-nistrering av ProQuad med några andra vacciner.

SäkerhetsvärderingProQuad har, i kliniska prövningar, administrerats till 5446 barn från 12 till 23 månaders ålder och 399


Monografier

barn fyra till sex år gamla. Säkerheten för ProQuad jämfördes med säkerheten för Varivax och MMRII givna samtidigt men på olika injektionsställen. Bar-nen i dessa studier följdes i upp till 42 dagar efter vaccination.

De enda vaccinrelaterade systemiska biverkning-arna rapporterade i en signifikant högre frekvens hos individer som fått ProQuad än hos dem som fått Varivax och MMRII givna samtidigt men på olika injektionsställen var feber (≥ 38,9°C) (37,2 % res-pektive 31,5 % ) och mässlingliknande utslag (3,2 % respektive 2,2 %). Hudutslag var den enda vaccinre-laterade lokala biverkningen vid injektionsstället som uppträdde mer frekvent hos dem som fått ProQuad än hos dem som fått Varivax och MMRII givna sam-tidigt men på olika injektionsställen (2,4 % respektive 1,6 %).

Efter en andra dos ProQuad var frekvensen av bi-verkningar generellt liknande eller lägre än den som setts vid första dosen.

Fall av herpes zoster i kliniska studierI en klinisk prövning med 2108 försökspersoner i åldrarna 12–23 månader som vaccinerades med en dos ProQuad rapporterades två fall av herpes zoster. Inget av fallen var allvarligt och inga följdsymtom rapporterades. Data från varicellavaccinerade indivi-der följda upp till nio år efter primärvaccinering an-tyder ingen ökning av frekvensen herpes zoster jäm-fört med historiska data. Den långsiktiga effekten av varicellavaccination på incidensen av herpes zoster är dock okänd. Det finns för närvarande inga data på långtidsuppföljning tillgängliga för ProQuad.

Transmission av vaccinvirusUtsöndring av små mängder levande försvagat rubella-virus från näsa eller svalg förekommer hos merparten mottagliga individer 7–28 dagar efter vaccination. Det finns inga dokumenterade bevis för att sådant virus har spridits vidare till mottagliga personer.

Det finns inga rapporter om överföring av vaccin-stammarna av mässlingvirus eller påssjukevirus från vaccinerade till mottagliga kontakter.

Erfarenheter efter godkännandet av levande vari-cellavaccin (Oka/Merck) tyder på att överföring av va-ricellavaccinvirus i sällsynta fall kan förekomma mellan friska vaccinerade som utvecklat ett varicellaliknande utslag och kontakter mottagliga för varicella.ProQuad är kontraindikerat i bl.a. följande fall: (för komplett lista se prouktresumé)• Tidigare överkänslighet mot något varicella- eller

MPR-vaccin, något hjälpämne eller neomycin• Pågående immunsuppressiv behandling (inklusive

kortikosteroider i högdos)• Humoral eller cellulär (primär eller förvärvad)

immundefekt• Aktiv obehandlad tuberkulos• Vaccinationen bör skjutas upp vid sjukdomstill-

stånd med feber > 38,5ºC• Graviditet

Referenser1. (009) Shinefeld H et al. Evaluation of a quadrivalent measles,

mumpts, rubella and varicella vaccine in healthy children. Pe-diatr Infect Dis 2005;24:665–9.

2. (011) Shinefeld H et al. Dose-response study of a quadriva-lent meales, mumpts, rubella and varicella vaccine in healthy children. Pediatr Infect Dis 2005;24:670–5.

3. (014) Reisinger K S et al. A combination measles, mumps, rubella and varicella vaccine (ProQuad) given to 4to 6-year-old healthy children vaccinated previously with MMRII and Varivax. Pediatrics. 2006;11:265–72.

4. (013) Shinefeld H et al. Safety and immunogenicity of a me-asles, mumpts, rubella and varicella vaccine given with com-bined Haemophilus influenzae type b conjugate/hepatitis B vaccines and combined ditheria-tetanus-acellular pertussis vaccines. Pediatr Infect Dis J 2006;25:287–92.

5. Kuter B et al. Ten year follow-up of healthy children who re-ceived one or two injections of varicella vaccine. Pediatr Infect Dis J 2004;23:132–7.

6. Lopez A S et al. One dose of Varicella vaccine does not pre-vent school outbreaks: Is it time for a second dose?. Pediatrics 2006;117:1070–7.


Monografier

Tysabri (natalizumab)ATC-kod: L04AA23Koncentrat till infusionsvätska, lösningElan Pharma International Ltd

SammanfattningNatalizumab är ett nytt läkemedel som godkänts för behandling av vissa patientgrupper med skovvis förlö-pande multipel skleros (MS). Natalizumab är en monoklonal antikropp som binder till adhesionsmolekylen α4β1-integrin på ytan av mononukleära leukocyter. Därigenom hämmas passagen av aktiverade lymfocyter genom blodhjärnbarriären och den inflammatoriska aktiviteten i hjärnvävnaden vid MS dämpas. I två kon-trollerade fas III-studier med en behandlingstid på två år gavs natalizumab antingen som monoterapi eller i kombination med interferon beta-1a. I monoterapistudien sågs en kraftig reduktion av skovfrekvensen. Efter två års behandling var den årliga skovfrekvensen 0,235 i den aktiva gruppen mot 0,733 i placebogruppen. Andelen patienter som utvecklat progredierande funktionsnedsättning efter två år var 29 % i placebogruppen jämfört med 17 % i den aktiva gruppen. I den andra studien jämfördes tillägg av natalizumab till interferon beta-1a (Avonex) med enbart interferon beta-1a hos patienter som under behandling med interferon beta-1a haft minst ett skov under året före behandlingsstart. Efter två års behandling var den årliga skovfrekvensen 0,75 för interferon beta-1a i monoterapi jämfört med 0,34 för kombinationsbehandlingen. Andelen patien-ter som utvecklat progredierande funktionsnedsättning efter två år var 29 % för interferon beta-1a i mono-terapi jämfört med 23 % vid kombinationsbehandling. Vanliga biverkningar för natalizumab är huvudvärk, trötthet, illamående och överkänslighetsraktioner. Tre fall av en allvarlig virusinfektion i hjärnan, progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), har rapporterats hos patienter som behandlats med natalizumab i kom-bination med beta-interferon eller immunosuppresiv behandling. Patienter som behandlas med natalizumab skall därför kontrolleras regelbundet med avseende på neurologiska symtom som skulle kunna tyda på PML. Andra opportunistiska infektioner av den typ som ses hos immunosupprimerade patienter har också rappor-terats. Samtidig användning av natalizumab med immunosuppressiva läkemedel, anti-neoplastiska läkeme-del, beta-interferoner eller glatirameracetat är kontraindicerad.

Godkännandedatum: 2006-06-27 (central procedur).

Läkemedelsverkets värderingNatalizumab utgör en ny behandlingsprincip vid MS och ses som ett värdefullt tillskott till befintliga be-handlingsalternativ. Jämförande studier saknas men tillgängliga data talar för att effekten på skovfrekvens och handikapputveckling är större än för betainterferoner. På grund av risken för PML och andra opportunistiska infektioner är behandlingen förbehållen patienter med svåra former av skovvis förlöpande MS.

Verksam beståndsdel Natalizumab är en rekombinant, humaniserad anti-kropp riktad mot α4-integrin. Antikroppen produceras i en murin cellinje genom rekombinant-DNA teknik.

Natalizumab är en fullängds IgG4-antikropp som består av två tunga kedjor och två lätta kedjor för-ankrade till varandra via fyra intermolekylära disulfid-bindningar. Precis som för övriga IgG4-antikroppar visar även Natalizumab en lägre bindningsgrad till Fc-receptorer och saknar förmågan att binda komplement in vitro. Molekylvikten hos den glykosylerade moleky-len är 149 kDa. Varje tung kedja har en potentiell gly-kosyleringsplats. Dess strukturkarakteristika är också gemensam för alla IgG antikroppar.

Natalizumab blockerar växelverkan mellan α4β1 (VLA-4) eller α4β7 på leukocyter till deras motsvaran-de receptorer (VCAM och MadCAM) och fungerar därigenom som en selektiv adhesionsmolekylhämmare (SAM).

Tysabri är ett koncentrat till infusionsvätska, lösning.

IndikationerTysabri är indicerat som sjukdomsmodifierande be-handling i monoterapi vid mycket aktiv skovvis för-löpande multipel skleros (MS), för följande patient-grupper:− Patienter med hög sjukdomsaktivitet trots be-

handling med betainterferon eller− Patienter med snabb utveckling av svår skovvis

förlöpande multipel skleros.

DoseringVuxnaTysabri 300 mg administreras som intravenös infu-sion en gång var fjärde vecka.ÄldreTysabri rekommenderas ej till patienter över 65 år, eftersom det saknas data för denna patientgrupp.Barn och ungdomarTysabri är kontraindicerat till barn och ungdomar.


Monografier

KlinikBakgrundMultipel skleros (MS) är en kronisk sjukdom av okänd etiologi som drabbar myelinet i det centrala nervsystemet. De fokala patologiska förändringarna i främst vit substans kännetecknas av inflammation, demyelinisering, sekundär axonförlust och glios. Au-toimmuna mekanismer anses vara involverade i pato-genesen vid MS. Det kliniska förloppet vid tidig MS kännetecknas vanligen av skov (exacerbationer) och remissioner. Efterhand inträder hos flertalet drabba-de en långsamt progredierande sjukdomsbild, sekun-där progressiv MS. Under den senaste tioårsperioden har behandling med immunmodulerande medel som beta-interferoner och glatirameracetat introducerats. Behandling med betainterferoner har visats reducera sjukdomsaktivitet mätt med MRT och minskar skov-frekvensen med 20–30 %, medan effekten på längre sikt vad gäller handikapputveckling är mer osäker (1,2). Glatirameracetat har en med betainterferoner jämförbar effekt på skovfrekvens. Klinisk effektTvå pivotala fas III-studier med beteckningarna C-1801 (AFFIRM-studien) och C-1802 (SENTI-NEL-studien) har utförts. I den första studien gavs natalizumab som monoterapi, och i den andra som kombinationsterapi med interferon beta-1a (Avo-nex). Båda studierna använde två uppsättningar av effektvariabler, den ena för utvärdering efter ett år och den andra för utvärdering efter två år. Primär ef-fektvariabel efter ett år var skovfrekvens, och efter två år ett mått på handikapputveckling, andelen patienter med en ökning av resultatet för standardskalan Ex-panded Disability Status Scale (EDSS) med >1 från baslinjevärdet. I studierna inkluderades patienter i åldrarna 18–50 år (C-1801) respektive 18–55 år (C-1802) med skovvis förlöpande MS enligt McDonald-kriterierna. I båda studierna tillfördes natalizumab 300 mg som intravenös infusion var fjärde vecka.Natalizumab i monoterapi, studie C-1801 (AFFIRM-studien)I studien C-1801 (3) randomiserades patienterna i förhållandet 2:1 till natalizumab (n=627) eller pla-cebo (n=315). För att inkluderas skulle patienterna ha haft minst ett kliniskt skov under året som före-gick studiestart. För årlig skovfrekvens sågs en påtag-lig effekt av natalizumab. Den årliga skovfrekvensen minskade från i genomsnitt 1,5 under året före be-handlingsstart till efter två års behandling 0,235 i den aktiva gruppen mot 0,733 i placebogruppen. Ande-len skovfria patienter efter två år var 41 % i placebo-gruppen mot 67 % i den aktiva gruppen. Behandling med natalizumab medförde även en kraftig minsk-ning av antalet lesioner påvisade med magnetkamera. Utvärdering av effekt efter två år visade att andelen patienter som utvecklat progredierande funktions-nedsättning utgjorde 29 % i placebogruppen jämfört med 17 % i natalizumabgruppen.

I en subgrupp av patienter med snabbt utvecklande skovvis förlöpande MS (patienter med två eller flera skov och en eller flera konstrastladdande lesioner) var den årliga skovfrekvensen 0,282 i den aktiva grup-pen (n=148) och 1,455 i placebogruppen (n=61) (p<0,001), Hazard-kvoten för utvecklande av funk-tionsnedsättning var 0,36 (95% CI: 0,17; 0,76), p=0,008. I en subgrupp av patienter med låg sjuk-domsaktivitet vid baslinjen kunde däremot inte nå-gon effekt på utvecklande av funktionsnedsättning visas.Kombinationsterapi med Avonex, studie C-1802 (SENTINEL-studien)I denna studie (4) inkluderades patienter som haft minst ett skov under behandling med interferon beta 1a (Avonex) under året som föregick studiestart. I studien jämfördes tillägg av placebo (n=582) eller natalizumab (n=589) till Avonex. Andelen patienter som utvecklat progredierande funktionsnedsättning efter två år var 29 % för interferon beta-1a i monote-rapi jämfört med 23 % vid kombinationsbehandling. Efter två års behandling var den årliga skovfrekvensen 0,75 för interferon beta-1a i monoterapi jämfört med 0,34 för kombinationsbehandlingen. I denna studie gavs alltså natalizumab i kombination med interferon beta-1a. Som framgår nedan under säkerhetsvärde-ring beslöts dock vid godkännandet att kontraindi-cera denna kombination.

I både studie C-1801 och C-1802 utvecklade 6 % av patienterna kvarstående antikroppar och hos dessa sågs en klart minskad effekt av natalizumab.

Farmakodynamik och farmakokinetikNatalizumab är en monoklonal antikropp som bin-der till α4-subenheten på humana integriner, vilka ut-trycks på ytan av mononukleära leukocyter. Genom att bindas till α4β1-integrin blockeras interaktionen med den s.k. ”vascular cell adhesion molecule1” (VCAM1) på endotelceller i CNS, och på så sätt försvårar natalizumab migration av mononukleära leukocyter genom endotelet in i den inflammerade parenkymvävnaden. Den inflammatoriska aktiviteten vid MS dämpas därmed. En ytterligare verknings-mekanism för natalizumab kan vara att läkemedlet undertrycker pågående inflammatoriska reaktioner i angripen vävnad.

För ytterligare information om farmakodynamik samt farmakokinetik se produktresumé.

SäkerhetsvärderingDen totala exponeringen för natalizumab vid stu-dier av MS och Crohns sjukdom beräknas uppgå till 4 500 personår. Av de 1 617 patienter med MS som behandlats med natalizumab har 1 123 följts under minst ett år, och 1 062 har följts under minst två år (7). Majoriteten av patienter som behandlats för MS har erhållit en fix dos på 300 mg intravenöst en gång i månaden.


Monografier

Biverkningar som bedömdes vara relaterade till na-talizumab och som förekom med minst 1,5 % högre incidens hos natalizumabbehandlade patienter än för placebo var huvudvärk, yrsel, illamående, kräkningar, nasofaryngit, urinvägsinfektion, urtikaria, artralgi, smärtor i extremiteterna, stelhet och feber. Över-känslighetsreaktioner var den vanligaste orsaken till studieavbrott för natalizumabbehandlade patienter. Akuta överkänslighetsreaktioner sågs hos cirka 4 % av patienter som fick natalizumab i monoterapi. Vanli-gen utgjordes dessa av urticaria enbart eller med as-socierade symtom, och majoriteten uppkom inom de första sju infusionerna. I de placebokontrollerade studierna sågs anafylaktiska reaktioner hos 0,4 % för natalizumab mot 0,2 % för placebo.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats hos två patienter med skovvis uppträ-dande MS som båda behandlats med en kombination av natalizumab och betainterferon i mer än två år (5). Ett tredje fall av PML påvisades hos en patient som behandlats för Crohns sjukdom och som också fått annan immunosuppressiv behandling (6). PML är en ofta fatal reinfektion av CNS med JC-virus, ett po-lyomavirus. Cirka 85 % av en frisk population bär på viruset utan att det ger några symtom. Vid immunos-uppression kan dock infektionen aktiveras. Patienter som behandlas med natalizumab ska kontrolleras regelbundet med avseende på neurologiska symtom eller statusfynd som skulle kunna tyda på PML. En systematisk uppföljning av patienter som behandlas med natalizumab i Sverige planeras ske inom ramen för det nationella kvalitetsregistret för MS. Vid miss-tanke på PML eller om tveksamhet föreligger ska be-handling med natalizumab avbrytas och ytterligare utredning övervägas.

Även andra opportunistiska infektioner som cytome-galvirusinfektion, pneumocystis carinii-penumoni och bronkopulmonell aspergillos har rapporterats vid an-vändning av natalizumab. Vid misstanke om opportu-nistisk infektion ska tillförseln av natalizumab avbrytas till dess att man genom ytterligare undersökningar kan utesluta sådana infektioner. Samtidig användning av natalizumab och immunosuppressiva läkemedel, an-tineoplastiska läkemedel, beta-interferoner eller glati-rameracetat är kontraindicerad eftersom det kan öka risken för infektioner, inklusive PML och opportunis-tiska infektioner.

Referenser1. Behandling av multipel skleros. Information från Läkemedels-

verket 2000(11)1.2. Noseworthy JH, Hartung H-P. Multiple sclerosis and related

conditions. Neurological Therapeutics - Principles and Prac-tice (Ed. JH Noseworthy), pp 1224-1252, Informa Health-care, 2006.

3. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. Engl J Med 2006;354:899-910.

4. Ruddik RA, Stuart WH, Calabresi PA et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med, 2006;354(9):91.

5. Kleinschmidt-DeMasters BK, Tyler KL. Progressive multifo-cal leukoencepahlopathy complicating treatment with natali-zumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis. N Engl J Med 2005;353:369–74.

6. Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R et al. Progressive mul-tifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2005;353:362–8.

7. Av företaget inlämnad ej publicerad dokumentation.


Läkemedelsförmånsnämnden

Läkemedelsförmånsnämnden, LFN, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

För dessa sidor ansvarar LFN:Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se

Begränsad subvention för Exubera

LFN har beslutat att diabetesläkemedlet Exubera ska ingå i läkemedelsförmånerna. Subventionen begränsas dock till vissa patientgrupper.

Exubera är ett snabbverkande insulin som tillförs via inhalator. Det är det första godkända insulinet som kan tillföras på annat sätt än genom en injektion. Be-handling med Exubera är dock betydligt dyrare än behandling med andra snabbverkande insuliner och insulinanaloger. Den blodsockersänkande effekten verkar samtidigt vara jämförbar med de injicerbara insulinerna.

Det finns en stor osäkerhet i den hälsoekonomiska bedömningen som visar att nyttovinsterna för att slippa injektioner måste vara betydande för att Exu-bera ska vara kostnadseffektiv.

De patienter som har den största nyttan av be-handlingen kan förväntas vara sådana diabetespatien-ter som har betydande svårigheter att injicera insulin och på grund av detta inte uppnår tillfredsställande blodsockerkontroll. LFN har därför beslutat att be-gränsa subventionen.

Exubera ingår i läkemedelsförmånerna endast vid behandling av vuxna patienter med diabetes som inte kunnat uppnå tillfredsställande blod-sockerkontroll på grund av dokumenterade svå-righeter med injektion av insulin. Detta gäller för behandling av:

• vuxna patienter med typ 2-diabetes, som först också ska ha provat tablettbehandling med en kombination av minst två diabeteslä-kemedel utan tillfredsställande effekt

• vuxna patienter med typ 1-diabetes, som till-lägg till långtids- eller medellångtidsverkan-de insulin som ges under huden, för vilka de potentiella fördelarna med tillägg av inhaler-bart insulin överväger eventuella risker.

Läkemedelsföretaget Pfizer ska tydligt informera om begränsningarna i sin marknadsföring och i all annan information om läkemedlet.

Osäkerheten i det hälsoekonomiska underlaget innebär att LFN beslutat att tidsbegränsa subventio-nen till och med februari 2009. Sedan måste företa-get lämna in en ny ansökan om subvention. Vid den tidpunkten bör det finnas mer data kring läkemedlet att ta ställning till.

LFN har också beviljat subvention för den inhala-tor som behövs för att ta läkemedlet.



Tre experter till smärtgenomgångLFN har utsett medicinska experter till genomgången av gruppen smärtstillande och inflammationsdäm-pande läkemedel, som är en del av den stora genom-gång där subventionen för drygt 2 000 läkemedel ska prövas på nytt.

De experter som anlitas är specialister i allmänme-dicin eller på de aktuella sjukdomsområdena och är utsedda efter förslag från bland annat Läkemedels-verket, Läkaresällskapet, Läkarförbundet och Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU).

Inom området för smärtstillande och inflamma-tionsdämpande läkemedel har LFN utsett:• Peter Rosenberg, familjeläkare vid Södertulls

Hälsocentral i Gävle, medlem av Läkemedels-kommittén i Gävleborg.

• Ola Nived, docent vid Avdelningen för reuma-tologi/Institutionen för medicinsk vetenskap på Universitetssjukhuset i Lund.

• Carl-Olav Stiller, biträdande överläkare och do-cent vid Avdelningen för Klinisk farmakologi på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna. Enga-gerad inom Stockholms läns landsting som se-kreterare i Nordvästra Stockholms Läkemedels-kommitté, chefredaktör för ”kloka-listan” och medlem i expertgruppen för analgetika.

LFN ska, enligt de nya regler som trädde i kraft i oktober 2002, pröva subventionen av drygt 2 000 läkemedel som i dag är subventionerade och ingår i läkemedelsförmånerna enligt det gamla regelverket. Syftet med arbetet är att få ut så mycket hälsa som möjligt för varje skattekrona som går till läkemedel. I genomgången av läkemedelssortimentet kommer läkemedlen att granskas sjukdomsområde för sjuk-domsområde. Varje läkemedel prövas var för sig med resultatet att läkemedlet behåller eller förlorar sin subvention.

Genomgången började i slutet av 2003 med läke-medel mot migrän samt läkemedel mot sjukdomar orsakade av magsyra. Resultatet av dessa grupper pre-senterades i februari 2005 respektive januari 2006.

För närvarande pågår det granskning av läkemedel mot högt blodtryck, depression, diabetes, höga blod-fetter, astma, kol och hosta samt smärtstillande och inflammationsdämpande läkemedel.

Tre nya medlemmar till LFN:s brukarrådLäkemedelsförmånsnämndens brukarråd får tre nya medlemmar i höst. Rådet kompletteras med Margareta Nilsson, ordförande i Diabetesförbundet, Kerstin Wåhleman, förste vice ordförande i Bröst-cancerföreningarnas Riksorganisation och Gunnar Degerman, omvärldsanalytiker på Sveriges Pensio-närsförbund.

LFN:s brukarråd ska bidra med kunskaper och erfarenheter från dem som använder läkemedel och förbättra de beslutsunderlag som LFN tar fram inför beslut om subvention av ett läkemedel. Brukarrådet består av sex ledamöter som är hämtade från handi-kapp- och pensionärsorganisationerna.

– Att vara ledamot i LFN:s brukarråd ser jag som ett angeläget uppdrag. I brukarrådet har jag en stor möjlighet påverka beslut som är viktiga för de patien-ter som behöver läkemedel, säger Margareta Nilsson, ordförande i Diabetesförbundet och nybliven leda-mot i LFN:s brukarråd.

Övriga medlemmar i brukarrådet är Lars Ettarp, för-bundsordförande Svenska Psoriasisförbundet, Anna Lindström, suppleant i Astma- och Allergiförbundets styrelse och Håkan Walander, socialpolitiskt sakkun-nig inom PRO. LFN:s generaldirektör Ann-Christin Tauberman är sammankallande för brukarrådet. Vid rådets möten deltar också Axel Edling, ordförande i LFN:s beslutande nämnd.

– Tack vare brukarrådet får vi som myndighet till-fälle att föra en dialog och diskussion med patien-terna i arbetet med att besluta om subvention av lä-kemedel, säger Ann-Christin Tauberman.

Utöver de fasta ledamöterna i brukarrådet kallas vid behov även ytterligare berörda patientorganisa-tioner in till rådets möten.



Snabbguide till LFN:s beslutBeviljas generell subvention

Adartrel – Läkemedel som används för behandling av så kallade myrkrypningar i benen (restless legs).

Cellufluid – Ögondroppar som används vid be-handling av torra ögon, som beror på störningar i tårproduktionen.

Ganfort – Ganfort används vid behandling av ögonsjukdomen grön starr (glaukom).

Beviljas begränsad subventionExubera – Inhalerbart insulin som beviljas be-

gränsad subvention (se artikel ovan). LFN har också beviljat subvention för den inhalator som behövs för att ta läkemedlet.

Preotact – Läkemedlet är godkänt för behandling av benskörhet hos kvinnor som passerat klimakteriet och har hög risk för frakturer. Preotact ingår i läke-medelsförmånerna för som mest 18 månaders be-handling och enbart vid behandling av begränsade grupper av kvinnor med postmenopausal osteoporos, det vill säga låg bentäthet som konstaterats vid mät-ning i ländrygg och/eller höft. Hela begränsnings-texten för Preotact hittar du på www.lfn.se.

Remodulin – Läkemedel som är avsett för be-handling av primär pulmonell arteriell hypertention (PAH). Remodulin ingår i läkemedelsförmånerna endast vid behandling av patienter som tidigare be-handlats med Revatio (sildenafil), Tracleer (bosen-tan) och Ventavis (iloprost) men där dessa läkemedel inte haft önskad effekt.

De nya läkemedelsförmånerna– ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter.

• Generell subvention innebär att ett lä kemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.

• Begränsad subvention innebär att ett läke- medel bara är subventionerat för ett visst användningsområde.


Fosavance Alendronsyra, kolekalciferolGabapentin Merck NM GabapentinIbuprofen Banner Pharmacaps IbuprofenIndocyaningrön Pulsion IndocyaningrönInegy/Vytorin Ezetimib + simvastatinKepivance PaliferminLitiumklorid Lidico LitiumkloridMedicinsk Oxygen AGA OxygenMekostest AllergitestMiranova/Miranova 28 Levonorgestrel, etinylöstradiolMixamin Glucos AminosyrorNixema AllergitestNoxafil/ Posconazole SP PoskonazolOctanate Koagulationsfaktor VIIIOrfadin NitisinonPrialt ZiconotidProtaminsulfat Leo Pharma ProtaminsulfatPurimune Immunoglobulin, humantQuintanrix Vaccin mot difteri, kikhosta, hepatit B, stelkrampRemicade Infliximab (ny indikation)Revatio SildenafilRingerfundin ElektrolyterRitalin MetylfenidatSerdolect SertindolStriant TestosteronTamiflu Oseltamivir (Ny indik: Barn från 1 år)Tarceva ErlotinibTetraspan PolyhydroxyetylstärkelseTrileptal Oxkarbazepin (Ny indik: Barn från 1 månad)Truvada Emtricitabin + tenofovirVacciflu InfluensavaccinVasovist GadofosvesetVivaglobin Immunoglobulin, humantXolair OmalizumabXyrem HydroxismörsyraZimycan MikonazolZonegran ZonisamidZotrix Ondansetron

Godkända till och med den 1 mars 2006Preparat SubstansAural LamotriginCliovellan/Cliovelle Noretisteron + estrogenCombigan Timolol + brimonidinCubicin DaptomycinExubera Insulin Gabapentin Sandoz GabapentinGlypressin TerlipressinIonsys FentanylKiovig Humant immunglobulinMacugen PegaptanibMetadon Alternova MetadonNaglazyme GalsulfaseNeupro RotigotinNiontix Nitrous oxidOliClinomel N8-800 Lösning för parenteral nutritionPlasmalyte ElektrolyterPlasmalyte Glucos Elektrolyter + kolhydraterRotarix Vaccin mot rotavirusValeriana Lichtwer ValerianaYttriga Yttrium

Godkända 2004Preparat SubstansAbilify AripiprazolAdvate Octocog alfaAlimta PemetrexedAngiox BivalirudinApidra Insulin glulisinAriclaim/Yentreve DuloxetinBCG-vaccin SSI Vaccin mot tuberkulosBonviva/Ibandronic acid Roche IbandronatBoostrix Polio Vaccin mot difteri-hepatit B-tetanusCymbalta/Xeristar DuloxetinDocenz/Afluria Vaccin mot influensaDukoral Vaccin mot koleraDuodopa/DopaJel Levodopa + karbidopaEmselex DarifenacinErbitux Cetuximab Faslodex FulvestrantFlector DiklofenakFosrenol LantankarbonatFSME-IMMUN Vaccin mot fästingburen encefalitGelofusine Gelatinpeptid-polymeriseratHydrokortison Nycomed HydrokortisonInspra EplerenonInvivac Vaccin mot influensaKentera OxybutyninKivexa Abacavir+lamivudinLevemir Insulin detemirLyrica PregabalinLysodren MitotanMelagatran AstraZeneca MelagatranMenopur MenotropinMimpara/Parareg CinacalcetMucoangin AmbroxolMyfortic MykofenolsyraNebido TestosteronNiaspan NikotinsyraNovastan ArgatrobanOlux KlobetasolOcplex Antihemofilifaktorer B (faktor IX)Osseor/Protelos StrontiumranelatPamifos PamidronatPhotoBarrr PorfimernatriumRabipur Vaccin mot rabiesRaptiva EfalizumabReyataz AtazanavirSalofalk MesalazinTachosil Fibrinogen, trombinTelzir FosamprenavirkalciumTestim TestosteronTostrex TestosteronVarivax Vaccin mot varicellaVelcade BortezomibVesicare SolifenacinViATIM Vaccin mot tyfus-hepatit AViroflu Vaccin mot influensaXagrid AnagrelidXyzal LevocetirizinZevalin Monoklonala antikroppar

Godkända 2005Preparat SubstansAclasta ZoledronsyraAftasol AmlexanoxAloxi PalonosetronAlvesco/Amavio/Freathe CiklesonidAptivus TipranavirAvastin BevacizumabAzilect RasagilinBifril Comp/Zofenil Comp Hydroklortiazid + zofenoprilCorlentor/Procoralan IvabradinCoverex PerindoprilDormiplant ValerianaDoloproct FluokortolonDonacom GlukosaminDoxazosin Copyfarm DoxazosinDuac Klindamycin + bensoylperoxid, Eligard LeuprorelinFDG Mallinckrodt FludeoxyglukosFendrix Vaccin mot hepatit B

Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människaLäkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras

som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS

Posttidning BLÄKEMEDELSVERKETBOX 26751 03 UPPSALA

OBS! Alla preparat marknadsförs inte i Sverige.Hur rapporterar man?Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild blankett. Enklast kan rapportering ske genom att:• blanketthuvudet på blanketten ifylles• biverkningens art (diagnos) ifylles• kopia medsändes på epikris + annan relevant information.

Adresskällor: LV:s adressregister samt Cegedim ABHAR DU ÄNDRAT ADRESS?Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den gamla adressen och skicka den tillsammans med din nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskrif-ten, Box 26, 751 03 Uppsala

Documents

Information från Läkemedelsverket nr 5, 2006...ter öppnat vägen för utveckling av ny terapi, t.ex. de nya biologiska läkemedlen. Den inﬂammatoriska pro- ... Guttat psoriasis