INHIBICIÓN DE BRAF EN MELANOMA METASTÁSICO. EXPERIENCIA DE LA EFICACIA Y TOXICIDAD EN ANDALUCÍA. !AUTORES Miguel A. Berciano-Guerrero1, Luis de la Cruz2, Javier Valdivia3, Jerónimo Jiménez4, José M. Jurado5, Victoria E. Castellón6, Pilar Sancho7, María Rodríguez8, Álvaro Montesa1, Lorenzo Alonso9. !Grupo de trabajo de Melanoma. Sociedad Andaluza de Oncología Médica (SAOM). !1.Hospital Regional Universitario de Málaga. 2.Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. 3.Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada 4.Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba 5.Hospital Universitario San Cecilio. Granada. 6.Complejo Hospitalario Torrecárdenas. Almería 7.Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla 8.Hospital Universitario de Valme. Sevilla. 9.Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga

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Introducción• Andalucía

• 1100 km playa (30% playas azules de España) • 8.440.300 hab (2013) [17.9% pobl. española]

• 17.3% territorio español • Turismo extranjero —› Población no censada

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Introducción

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Introducción• Andalucía

• 1100 km playa (30% playas azules de España) • 8.440.300 hab (2013) [17.9% pobl. española] • 17.3% territorio español • Turismo extranjero —› Población no censada

• Melanoma • Málaga (s.pública) ≈ 200 melanomas/año (≈6% España)

• 50 Melanoma Metastásico/año

• 40-50% mutaciones BRAFV600E • Terapias iBRAF +/- iMEK

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Objetivos

• El objetivo de nuestro estudio fue analizar retrospectivamente la experiencia clínica con iBRAF (con/sin iMEK) en MM BRAF V600E mutado, en los principales hospitales andaluces, determinando:

• tiempo a la progresión (TTP), • supervivencia global (OS), • tasa de respuesta • toxicidad. !

• Objetivos Secundarios: • Beneficio clínico subjetivo con iBRAF, definido como la sensación

subjetiva de mejoría clínica percibida por el oncólogo antes de conocer la primera respuesta radiológica al tratamiento.

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Metodología

• Entre julio 2012 y abril 2014 se trataron con iBRAF en hospitales andaluces los pacientes resumidos en la tabla siguiente. !

• Los datos se recogieron de las historias clínicas de forma retrospectiva, con análisis con programa estadístico Stata 11.0, considerando significación estadística p<0.05.

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Pacientes

Características de pacientes Población (n=77)

Edad al diagnóstico de MM (media y rango) -Mayores de 75 años

53.7 (22-85) 8 (10.5%)

Hombres Mujeres

54 (70.1%) 23 (29.9%)

Estado General (ECOG) 0 1 2

!55 (72.4%) 16 (18.4%) 7 (9.2%)

Tratamientos

Adyuvancia previa (interferón) 34 (44.2%)

Número de líneas del inhibidor de BRAF Primera Segunda Sucesivas

46 (68.7%) 15 (22.4%) 6 (8.9%)

Inhibición de BRAF Vemurafenib Dabrafenib

!46 (59.7%) 31 (40.3%)

Reducción de dosis de iBRAF 14 (20.6%)

Inhibición dual (BRAF-MEK) 27 (35%)

Reducción de dosis de iMEK 0 (0%)

Características tumorales (n=77)

Tratamiento quirúrgico de: Tumor primario Metástasis

!62 (81.6%) 14 (18.4%)

Localización de tumor primario Miembros Tronco y Cabeza Mucosas Desconocidos

!35 (50.7%) 24 (34.8%) 3 (4.3%) 7 (10.1%)

Estadificación M1a M1b M1c

!24 (32%) 14 (18.7%) 37 (49.3%)

Localización de metástasis SNC

!13 (16.9%)

Estatus

Progresión a iBRAF 38 (49.4%)

Vivos 47 (61%)

14%4%5%

17%

27%

32%MálagaSevillaGranadaCórdobaAlmeríaOtras provincias

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Resultados: Población Global

Mediana 14.4 meses (IC 95% 5.4-23.3)

Tiempo a la Progresión Supervivencia global

Mediana 28.4 meses (IC 95% 20.9-35.9)

Tasas de respuesta N porcentaje (IC95%) Respuesta Completa (RC) Respuesta Parcial (RP) Estabilización Enfermedad (EE) Progresión (PRO) Respuesta Objetiva (RC-RP) ! Beneficio Clínico

13 30 9 5

43 !59

22.8% (11.6-34) 52.6% (39.2-66) 15.8% (6-25.6) 8.8% (1.2-16.3)

75.4% !84.3% (71.2-94.0)

Medianas de supervivencias meses (IC95%) TTP - No M1c - M1c OS

14.4 (5.4-23.3) 22.2 (10.5-33.9)

7.43 (6.1-8.8) 28.4 (20.9-35.9)

9%16%

53%

23% RCRPEEPRO

81.2% respuestas objetivas

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Resultados: Subgrupos

(* Cálculos realizados por LogRank, sólo incluidos aquellos con p≤0.1)

OS: por estadificación

p=0.057

M1c

No M1c

OS: por estado general

p<0.001

PS 0PS 1

PS 2

OS: por cirugía t. primario

p=0.083

No cirugíaCirugía

OS: por adyuvancia

p=0.029

No IFN

IFN

OS: por metastasectomía

p=0.066

No cirugía

Cirugía

OS: por línea tratamiento

p=0.012

Primera líneaSucesivas

OS: por respuesta

p<0.001

No respuesta

Estabilización Enfermedad

Respuesta Parcial

Respuesta Completa

OS: por tiempo diagnóstico de MM - inicio iBRAF

p=0.001

Menos de un año

Más de un año

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Otros resultados de eficacia

• No diferencias estadísticamente significativas entre: • Beneficio clínico • Monoterapia vs Combinación • Dabrafenib vs Vemurafenib

Mejor respuesta N TTPm (IC 95%) OS (IC95%)Progresión de enfermedad 5 4.2 (1.0-7.4) 7.4 (3.9-10.9)

Enfermedad Estable 9 6.8 (6.6-7.0) 14.9 (5.6-24.3)Respuesta Parcial 29 16.3 (7.8-24.8) 28.4 (19.3-37.5)

Respuesta Completa 13 34.4 (27.5-42.4) NATOTAL 56 18.4 (8.1-26.3) 32.4 (20.6-NA)

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Resultados: SeguridadN (%) Grados 1 y 2 Grado 3 Grado 4 TOTAL

Cutáneos 13 (16.9%) 2 (2.6%) 3 (3.9%) 19 (24.7%)Pirexia 7 (9.1%) 6 (7.8%) 0 13 (16.9%)Diarrea 4 (5.2%) 1 (1.3%) 0 5 (6.5%)

Artralgias !

5 (6.5%) 0 0 5 (6.5%)Astenia 4 (5.2%) 0 1 (1.3%) 5 (6.5%)

Oculares 2 (2.6%) 2 (2.6%) 0 4 (5.2%)Emesis 2 (2.6%) 0 0 2 (2.6%)Cefalea 1 (1.3%) 0 0 1 (1.3%)

Hemograma 1 (1.3%) 0 0 1 (1.3%)Alt. visceral 0 0 0 0

TOTAL 29 (37.7%) 11 (14.3%) 4 (5.2%) 44 (57.1%)

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Resultados: SeguridadN (%) Grados 1 y 2 Grado 3 Grado 4 TOTAL

Cutáneos 13 (16.9%) 2 (2.6%) 3 (3.9%) 19 (24.7%)Pirexia 7 (9.1%) 6 (7.8%) 0 13 (16.9%)Diarrea 4 (5.2%) 1 (1.3%) 0 5 (6.5%)

Artralgias !

5 (6.5%) 0 0 5 (6.5%)Astenia 4 (5.2%) 0 1 (1.3%) 5 (6.5%)

Oculares 2 (2.6%) 2 (2.6%) 0 4 (5.2%)Emesis 2 (2.6%) 0 0 2 (2.6%)Cefalea 1 (1.3%) 0 0 1 (1.3%)

Hemograma 1 (1.3%) 0 0 1 (1.3%)Alt. visceral 0 0 0 0

TOTAL 29 (37.7%) 11 (14.3%) 4 (5.2%) 44 (57.1%)

VEMURAFENIB

DABRAFENIB

COMBINACIÓN

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Conclusiones

• Este estudio confirma las elevadas tasas de respuesta encontradas previamente con iBRAF con o sin iMEK. !

• El ECOG, la enfermedad visceral y la mejor respuesta son un factor pronóstico. !

• Tanto la inhibición en monoterapia como dual fueron bien toleradas.