Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular ● Antibióticos β-lactámicos Aspectos estructurales β-lactámicos Clásicos Cefalosporinas (1949) (1929/1942)

Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

● Antibióticos β-lactámicos

Aspectos estructurales

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

Penicilinas

N

CO2H

HH

O

HN S

R'

Cefalosporinas

R

O

β-lactámicos Clásicos

Cefalosporinas

NO

S7

2

1

3

45

6

8

azetidinona dihidrotiazina

núcleo cefem

(1949)

(1929/1942)

Antibióticos β-lactámicos

Cefalosporinas

SEGUNDA GENERACIÓN

N

S

O

HN

CO2H

SO CEFAMANDOL NAFATO

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFUROXIMANO NH2

O

OCH3

O

O

O

H

N N

NN

H3C

CEFAMICINAS........


Cefalosporinas

SEGUNDA GENERACIÓN

-lactamasa

Cefamicinas

N

CO2H

HOMe

O

NH

S

O

O

NH2

O

H

O2C

NH3

Cefamicina C

● Estabilidad frente a β-lactamasas● Estabilidad frente a estearasas

N

CO2H

HOMe

O

HN S

O

O

NH2

Cefoxitina

OSN

S

O

NH

CO2H

O

NO NH2

O

OCH3

O Cefuroxima


Cefalosporinas

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFOTAXIMANO CH3

O

OCH3

NS

H2N

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFTAZIDIMANNO

NS

H2N

CH3C

H3CCO2H

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFOPERAZONEHNSC

O

N

N

CH2CH3

O

O

HO

N N

NN

CH3

NO

NH S

CO2H

N

N

S

O

H2N

N

O

H3C

H3C CO2HCeftazidima

TERCERA GENERACIÓN

● Estabilidad frente a β-lactamasas● Actividad Gram (-)● Estabilidad frente a estearasas [Activ. Gram (-)]● Actividad antipseudomonas

Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generación, pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación. Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes.


Cefalosporinas

CUARTA GENERACIÓN

N

CO2H

HH

O

NH

SCC

O

NOCH3

NS

H2N

N

CefepimaCH3

N

S

O

NH

CO2H

O

NNOCH3

NS

H2N

Cefpirome

Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas Clase 2b


carbapenems

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

Penicilinas

N

CO2H

HH

O

HN S

R'

Cefalosporinas

R

O

β-lactámicos Clásicos


carbapenems

● No tiene átomo de azufre en posición 1

● Doble enlace entre C-2 y C-3

● No tiene los dos metilos en posición 2

● No tiene la cadena acilamino en posición 6

● Configuración C-6/C-5 trans

Características estructurales:

N

CO2

HH

O

S

HO

Me

HNH3

tienamicina

1

2

3

6

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R1

2

3

6

Penicilinas

NO

núcleo carbapenem

N

S

Onúcleo penem

N

S

Onúcleo penam

2

1

3

6

(descubierto en 1976)


carbapenems

● Amplio espectro de actividad Gram (+) y Gram (-), incluida pseudomonas.

● Resistencia a β-lactamasas

Problema: Degradación en riñón a productos tóxicos por dehidropeptidasa

N

CO2H

HH

O

S

HO

Me

H

imipenem

HN NH

H

S

NH

O

CO2H

CO2HH

NH2

CH3

H3C H

cilastatina

Inhibidor de la dehidropeptidasa

Administración: Imipenem-Cilastatina 1:1

NO

NH S

CO2H

N

N

S

O

H2N

N

O

H3C

H3C CO2HCeftazidima

● No tiene átomo de azufre en posición 1

● Doble enlace entre C-2 y C-3

● No tiene los dos metilos en posición 2

● No tiene la cadena acilamino en posición 6

● Configuración C-6/C-5 trans

Características estructurales:


carbapenems

N

CO2H

HH

O

S

HO

Me

H

imipenem

HN NH

H

S

NH

O

CO2H

CO2HH

NH2

CH3

H3C H

cilastatina

Resistente a dehidropeptidasa

N

CO2H

HH

O

S

HO

Me

H

Meropenem

CH3

NH

ON

CH3

CH3

Imipenem-Cilastatina 1:1

1-metil


monobactamas

N

NH

ON

OH

HO

OH

CO2

H3N

H CO2H

OH

Nocardicina A N

NH

CH3

O SO3

Aztreonam

N

SN

H3N

O

H3C CO2HCH3

H HO

● Estabilidad frente a β-lactamasas● Actividad Gram (-)● Actividad antipseudomonas (especialmente pseudomona aeruginosa)● Reconocimiento de la enzima PBP

NO

NH S

CO2H

N

N

S

O

H2N

N

O

H3C

H3C CO2HCeftazidima


Resistencia Bacteriana debida a β-lactamasas

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

OH

-lactamasa

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

O

Complejo acil-enzima(transitorio)

HN

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

OHH

OH

-lactamasa

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

OMe

MeO

Meticilina

-lactamasa

● β-lactámicos resistentes a β-lactamasas:

● Inhibidores de β-lactamasas:

N

O

O

HH

CO2-

H

H

OH

Ácido Clavulánico

azetidinona oxazolidina

Inhibidores de β-lactamasas

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFOTAXIMA

NO CH3

O

OCH3

NS

H2N

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFTAZIDIMA

NNO

NS

H2N

CH3C

H3CCO2H

N

CO2H

HH

O

S

HO

Me

H

imipenem

HN NH

H

N

O

O

HH

CO2-

H

H

OH

Ácido Clavulánico


N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

NH2

AmoxicilinaHO


N

O

O

HH

CO2-

H

H

OH

-lactamasa

(Enz-CH2OH)

HN

O

O

HH

CO2-

H

H

OH

O

CH2-Enz

Enz-CH2OH

+

productos

N

O

O

HH

CO2-

H

H

OH

O

CH2-Enz

Enz-CH2OH

+

productos

N

N

O

HH

CO2-

H

H

OH

O

CH2 Enz

Enz-NH2

(grupo amino [lisina] de la misma enzima)

Enz-NH2

HN

O

O

H

CO2-

H

H

OH

O

CH2-Enz

NHO

HH

O

CH2 Enz

1

2

3

4

5Figura 126

Mecanismo propuesto para la inactivación de -lactamasas por el Ácido Clavulánico

Ácido Clavulánico

(grupo amino [lisina] de la misma enzima)


N

S

O

HH

CH3

H CH3

O O

CO2HH

Ácido Penicilánico Sulfona (Sulbactama)

N

S

O

HH

CH3

H CH3

O O

CO2-H

CH2

Enz

OH

N

S

-O

HH

CH3

H CH3

O O

CO2-H

CH2

Enz

O

N

-O2S

O

HH

CH3

HCH3

CO2-H

CH2

Enz

O

-O2C N

-O2S

HH

CH3

HCH3

CO2-H

CH2

Enz

OH

+

HN

-O2S

O

H

CH3

CH3

CO2-H

CH2

Enz

O

H+

H3N

-O2S

CH3

CH3

CO2-HCO2

-

H

H

H+

O

k4 k-4

k3k2

k5

H2O

malono-semialdehído

sulfinato de penicilamina

N

O

HH

CH2

Enz

O

HN

O

CH2

Enz

O

Enz-NH2(grupo amino [lisina] de la misma enzima)

Sulbactama

AB C

D

E

Mecanismo propuesto para la inactivación de -lactamasas por Sulbactama

Figura 128


Tazonam: Piperacilina-tazobactama

N

S

O

HH

CO2H

CH3

H

H

Ácido 2-triazolilmetil penicilánico sulfona

(tazobactama)

H2C N

NNO O

N

S

O

HH

C

CH3

CH3

HN

H

O

NH2H

Sultamicilina

N

S

O

HH

CH3

H CH3

O O

C H

O OO O

Ampicilina


Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular


Glicopéptidos


Glicopéptidos

vancosaminaD-glucosa

6 4 2

7

5

aa3

aa1

VANCOMICINA


Glicopéptidos

A2-1

A2-2

A2-3

A2-4

A2-5

R=

TEICOPLANINAS

D-manosa

D-manosa

N-acetil-glucosamina


Glicopéptidos


Glicopéptidos


Glicopéptidos


Glicopéptidos


Glicopéptidos

amida

éster


Glicopéptidos


VRE=Vancomycin-Resistant Enterococcus

Glicopéptidos

(Semisintético)

(Semisintético)(anti VRE)


Glicopéptidos

H

(Semisintético)

(Natural) VRE=Vancomycin-Resistant

Enterococcus (anti VRE)


Glicopéptidos

Biosíntesis de la pared celular

Etapa I

Biosíntesis de la pared celular

Etapa I

Documents

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