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Inhibidores Tirosin- Quinasa frente a EGFR Montse Sanchez-Cespedes Cancer Epigenetics & Biology Program-PEBC Bellvitge Biomedical Research Institute-IDIBELL [email protected]

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Inhibidores Tirosin-Quinasa frente a

EGFR Montse Sanchez-Cespedes

Cancer Epigenetics & Biology Program-PEBC Bellvitge Biomedical Research Institute-IDIBELL

[email protected]

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(Global Cancer, Facts & Figures 2011, American Cancer Society, www.cancer.org)

Primera causa de fallecimiento debida a cáncer:

o Ausencia de terapias plenamente efectivas + difícil diagnóstico

temprano

o Tasa de supervivencia a 5 años: 5-15%

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SMALL CELL LUNG CANCER (SCLC)

20% OF THE LUNG TUMORS

Highly associated with smoking habit

Non resectable

HISTOGENESIS OF LUNG CARCINOMAS

SQUAMOUS CELL CARCINOMA (SCC)

80% OF THE LUNG TUMORS

NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)

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Subtypes:

Acinar AC

Papillary AC

Bronchiloalveolar carcinoma (BAC)

Solid AC with mucin

AC mixed subtype

ADENOCARCINOMA (AC)

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TP53

CDKN2A

RB

KRAS

NRAS

MYCN

MYCL

MYC

Green=oncogenes

Red: Tumor suppressor genes

PTEN

YEAR 2000

YEAR 2000

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TP53

CDKN2A

LKB1 BRG1

PTEN

RB

APC

SMAD4

NRAS

PIK3CA

ERBB2

EGFR

BRAF

CMET

MYCN

MYCL

MYC

ALK

NF1

NF2

CTNNB1

ATM

Green:Oncogenes

Red:Tumor suppressor genes

Grey: to be confirmed

YEAR 2012

KRAS

PIK3R1

PARD3

EPHA3

LRP1B

PTPRD

NTRK3

KIT/

PDGFRA

RET

ROS

KEAP1

PARD3B

ARID1A

ARID2

FGFR1

RBM10

U2AF1

MLL2

MLL4

MLL3

CREBBP

SLIT2

DDR2

EPHA7

EP300

MAX

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RB MAX CREBBP EP300

EGFR, ERBB2 ALK,ROS,RET KRAS,NRAS

LKB1

TP53 MYC

CDKN2A BRG1

PIK3CA

PTEN

SCLC

SCC

AC

Others*

-ATM

-BRAF

-CMET

-CTNNB1

-NF1/2

-SMAD4

Actualizado de Sanchez-Cespedes. Clin Tras Oncol.2009

PARD3

FGFR1

DDR2

KEAP1

GENES ALTERADOS EN CANCER DE PULMON

SEGUN LA HISTOPATOLOGIA

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ACTUALIZACION DE LA GENETICA /BIOLOGIA DEL EGFR EN EL CÁNCER DE PULMÓN

ALTERACIONES GENETICAS DE EGFR COMO MARCADOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (RESISTENCIA INTRINSECA O PRIMARIA)

FACTORES DETERMINANTES DE LA RESISTENCIA SECUNDARIA O ADQUIRIDA A INHIBIDORES DE EGFR.

OTROS RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA COMO DIANAS TERAPEUTICAS EN EL CÁNCER DE PULMON

PUNTOS A TRATAR:

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ACTUALIZACION DE LA GENETICA /BIOLOGIA DEL EGFR EN EL CÁNCER DE PULMÓN

ALTERACIONES GENETICAS DE EGFR COMO MARCADOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (RESISTENCIA INTRINSECA O PRIMARIA)

FACTORES DETERMINANTES DE LA RESISTENCIA SECUNDARIA O ADQUIRIDA A INHIBIDORES DE EGFR.

OTROS RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA COMO DIANAS TERAPEUTICAS EN EL CÁNCER DE PULMON

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EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR

(EGFR) INDEPENDENCE OF MITOGENIC STIMULI

Adapted from Vogelstein and Kinzler, Nat Med, 2004

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EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR (EGFR) MUTATIONS IN NSCLC

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Pao, W. et al. J Clin Oncol; 23:2556-2568 2005

PROFILE OF EGFR MUTACIONS IN LUNG CANCER

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Exon Change

19 2235-2249del GGAATTAAGAGAAGC E746-A750del 4/86

19 2237-2251del AATTAAGAGAAGCAA E746-A750del 1/86

19 2240-2251del TAAGAGAAGCAA L747-T751del 1/86

19 2239-2247del TTAAGAGAA, 2248G>C L747-E749del, A750P 1/86

21 2573T>G L858R 4/86

Total 11/86 (13%)

Effect Frequency

Conde et al. Clin Cancer Res, 2006

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ACTUALIZACION DE LA GENETICA /BIOLOGIA DEL EGFR EN EL CÁNCER DE PULMÓN

ALTERACIONES GENETICAS DE EGFR COMO MARCADOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (RESISTENCIA INTRINSECA O PRIMARIA)

FACTORES DETERMINANTES DE LA RESISTENCIA SECUNDARIA O ADQUIRIDA A INHIBIDORES DE EGFR.

OTROS RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA COMO DIANAS TERAPEUTICAS EN EL CÁNCER DE PULMON

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Caicun Zhou , et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR

mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label,

randomised, phase 3 study The Lancet Oncology Volume 12, 735 – 742, 2011 .

Rafael Rosell , et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European

patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre,

open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology 13, 239 – 246, 2012.

RESPUESTA A ERLOTINIB: CANCER DE

PULMON CON MUTACIONES EN EGFR

Page 17: Inhibidores Tirosin- Quinasa frente a EGFR · Inhibidores Tirosin-Quinasa frente a EGFR Montse Sanchez-Cespedes Cancer Epigenetics & Biology Program-PEBC Bellvitge Biomedical Research

Niederst et al. Sci Sig 2013

RESISTENCIA INTRINSECA O PRIMARIA A

TKIs (TYROSINE KINASE INHIBITORS) DE EGFR

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EL CASO DE LA MUTACION T790M

Ma et al. J Thorac Dis. 2011; 3: 10–18.

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ADENOCARCINOMAS DE PULMON

NO FUMADORES O BAC/PAPILAR

FUMADORES O TUMORES NO BAC-NO PP

MUTACIONES

EN EGFR NO MUTACIONES

EN EGFR

ACTIVACION OTROS

RECEPTORES/VIAS

NO MUTACION T790M U OTROS

RECEPTORES MUTACION

T790M

ERLOTINIB COMBINATORIO:

ERLOTINIB +

OTROS

OTROS

INHIBIDORES

EGFR

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ACTUALIZACION DE LA GENETICA /BIOLOGIA DEL EGFR EN EL CÁNCER DE PULMÓN

ALTERACIONES GENETICAS DE EGFR COMO MARCADOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (RESISTENCIA INTRINSECA O PRIMARIA)

FACTORES DETERMINANTES DE LA RESISTENCIA SECUNDARIA O ADQUIRIDA A INHIBIDORES DE EGFR.

OTROS RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA COMO DIANAS TERAPEUTICAS EN EL CÁNCER DE PULMON

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ACQUIRED RESISTANCE

MUTATIONS

CML, chronic myelogenous leukemia

HES, hypereosinophilic syndrome

GIST, gastrointestinal stromal tumor

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EGFR RESISTANT MUTATIONS:

THE CASE OF THE T790M 2005

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EGFR RESISTANT MUTATIONS: THE CASE OF MET

AMPLIFICATION

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AFATINIB, UN INHIBIDIBOR IRREVERSIBLE

DE EGFR

Progression-free survival for afatinib

in patients with and without T790.

Jong-Mu Sun , et al. Lung Cancer 2013

Of the two patients with T790M

mutations in the originas tumor:

one patient harboring an

L858R + T790M mutation had

durable SD for 9 months,

and the other patient with a

del19 + T790M mutation

had SD for 1 month.

Waterfall plot of percent change from baseline in

measurable tumor at the time of best response Katakami N et al.

JCO 2013;31:3335-3341

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COMBINED TREATMENTS: MET INHIBIDIBORS

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ACTUALIZACION DE LA GENETICA /BIOLOGIA DEL EGFR EN EL CÁNCER DE PULMÓN

ALTERACIONES GENETICAS DE EGFR COMO MARCADOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (RESISTENCIA INTRINSECA O PRIMARIA)

FACTORES DETERMINANTES DE LA RESISTENCIA SECUNDARIA O ADQUIRIDA A INHIBIDORES DE EGFR.

OTROS RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA, COMO DIANAS TERAPEUTICAS EN EL CÁNCER DE PULMON

Page 28: Inhibidores Tirosin- Quinasa frente a EGFR · Inhibidores Tirosin-Quinasa frente a EGFR Montse Sanchez-Cespedes Cancer Epigenetics & Biology Program-PEBC Bellvitge Biomedical Research

GFR PATHWAYS ARE ALTERED IN CANCER

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DETERMINATION OF ONCOGENIC

ACTIVATION OF GROWTH FACTOR

RECEPTORS IN LUNG CANCER

-300 lung tumors (NSCLC) disposed in tissue microarrays

(TMAs)

-Gene copy No (FISH)

ERBB2, MET, KIT/PDGFRA, FGFR1, FGFR2, FGFR3, IGF1R, ALK

-IHC or qPCRs

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MET PDGFRA KIT FGFR1

Norm

al copy N

o.

Gene a

mplif

ication

Only four regions (MET, KIT/PDGFRA, FGFR1, ERBB2) of the GFR

carried gene amplification

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NC, normal copy for <4 copies; MI, minimally increased for 4-6 copies; HI, highly increased, for 7-12 copies; GA, gene amplification for >12 copies.

Pros et al. Int J cancer, 2013

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FGFR3 KIT MET IGF1R FGFR1

Immunostaining of the GFRs

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Num

ber

of

sam

ple

s

FGFR1

NC MI HI GA0

10

20

30

40150

200

250

300

350

*** (N versus S) KIT MET IGF1R

*** (N versus S)

*** (N versus M)

* (N versus S) * (N versus S)

NC MI0

50

100

150

200

250

NC MI HI GA0

5

10

15

20100

150

200

250

NC MI GA0

5

10

15

20100

150

200

250 S

M/W

N

NC MI HI GA0

2

4

6

8

10

NC MI HI GA0

2

4

6

8

10

FG

FR

1 le

vels

of

expre

ssio

n

rela

tive to I

PO

8

** *

NC MI HI GA0.0

0.5

1.0

12.0

NC MI HI GA0.0

0.5

1.0

12.0

PD

GF

RA

le

vels

of

expre

ssio

n

rela

tive to I

PO

8

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CONCLUSIONS

LUNG CANCER HAVE MUTATIONS / ALTERATIONS IN MULTIPLE ONCOGENES AND TUMOR SUPPRESSOR GENES WHICH IS THE GENETIC PROFILE OF EACH TUMOR.

THE GENETIC PROFILE OF EACH LUNG TUMOR IS CLOSELY RELATED TO THE HISTOPATHOLOGIC TYPE.

EGFR MUTATIONS ARE RELATIVELY COMMON IN NONSMOKERS PATIENTS WITH ADENOCARCINOMAS. THESE MUTATIONS CONFER SENTITIVITY TO TYROSINE KINASE INHBITORS.

SENSITIVITY/RESISTANCE INTRINSIC (PRIMARY): THE PRESENCE OF THE EGFR MUTATION IS NECESSARY BUT NOT SUFFICIENT. ALTERATIONS IN OTHER TK RECEPTORS ACTING IN PARALEL SIGNALLING MAY CONFER RESISTANCE.

ACQUIRED RESISTANCE (SECONDARY): ACQUIRED RESISTANCE TO A GIVEN DRUG. EITHER GENETIC CHANGES IN THE MOLECULE THAT IS THE TARGET OF THE DRUG: T790M, OR ALTERATIONS IN OTHER TK RECEPTORS ACTING IN PARALEL SIGNALLING.

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Collaborators

Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (Madrid) Immunohistochemistry Unit: Lydia Sanchez-Verde Cytogenetics Unit: Juan C Cigudosa Centro de Investigaciones Médicas Aplicadas (Pamplona) Luis Montuenga Ruben Pio Centro Integral Oncológico Clara Campal (Madrid) Fernando Lopez-Rios Ana Suarez-Gauthier Esther Conde Vall d’Hebron (Barcelona) Santiago Ramon y Cajal Josep Castellvi National Cancer Center Research Institute (Tokyo, Japan) Jun Yokota Takashi Kohno Département d'Anatomie et Cytologie Pathologiques (Grenoble, France) Elisabeth Brambilla Fondazione IRCCS - Istituto Nazionale Tumori (Milano, Italy) Dr. Luca Roz

Genes and Cancer Group-IDIBELL Octavio A. Romero Ester Bonastre Manuel Torres-Diz Carolina Pereira Eva Pros Patricia Cabral Rossana Gonçalves