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Inibitori delle DNA topoisomerasi. a.a.1200. a.a.660. NH 2. COOH. NLS. Y 804. PO 4. ATP. STRUTTURA DELLE DNA TOPOISOMERASI II. Regione ATPasica (omologa a GyrB). Regione catalitica (omologa a GyrA). Regione C-terminale (variabile). - PowerPoint PPT Presentation
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Inibitori delle DNA topoisomerasi
COOH
NH2
a.a.660 a.a.1200
ATPY 804
NLS
PO4
Regione ATPasica(omologa a GyrB)
Regione catalitica(omologa a GyrA)
Regione C-terminale(variabile)
STRUTTURA DELLE DNA TOPOISOMERASI II
MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLA DNA TOPOISOMERASI II
MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLA DNA TOPOISOMERASI II
ANTRACICLINE
DAUNORUBICINA
EFFETTI TOSSICI DELLE ANTRACICLINE
• mielotossicità (neutropenia, trombocitopenia)• mucosite • alopecia• cardiotossicità• gravi lesioni tessutali da stravaso
ALTRI AGENTI INTERCALANTI
Actinomicina D
EPIPODOFILLOTOSSINE
EFFETTI TOSSICI DELLE EPIPODOFILLOTOSSINE
• mielotossicità• nausea, vomito (VM26 > VP16)• alopecia• reazioni di ipersensibilità• mucosite (ad alte dosi)
ALTRI “VELENI” NON INTERCALANTI
MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II
MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II
• dei livelli di attività enzimatica• produzione di forme alterate dell’enzima
(i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA
(iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco
(iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare• shift da isoforma a isoforma
ALTRI MECCANISMI DI RESISTENZA AANTRACICLINE E EPIPODOFILLOTOSSINE
• espressione della P-gp• espressione della MRP-1• espressione di LRP• limitatamente alle antracicline: dei livelli
intracellulari di glutatione e/o dell’attivita di enzimi
glutatione-dipendenti (glutatione transferasi;
glutatione perossidasi)
MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEI DANNI INDOTTI DAI VELENI DELLA TOPO II
INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II
INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II
INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II
COOH
Y 723
NLS
STRUTTURA DELLA DNA TOPOISOMERASI I
NH2
1 197 651 696 765
Lys
Camptotheca acuminata
EFFETTI TOSSICI DELLE CAMPTOTECINE
• mielotossicità (prev. neutropenia)• nausea, vomito; diarrea (non gravi)• debolezza• alopecia• febbre• orticaria • mucosite
MECCANISMI DI RESISTENZA ALLE CAMPTOTECINE
• dei livelli di attività enzimatica• produzione di forme alterate dell’enzima
(i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA
(iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco
(iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare• dei livelli di attività della topo II• dei livelli di CPT11-converting enzyme
(solo per irinotecano)