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ibitori delle DNA topoisomer

Inibitori delle DNA topoisomerasi

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Inibitori delle DNA topoisomerasi.  a.a.1200.  a.a.660. NH 2. COOH. NLS. Y 804. PO 4. ATP. STRUTTURA DELLE DNA TOPOISOMERASI II. Regione ATPasica (omologa a GyrB). Regione catalitica (omologa a GyrA). Regione C-terminale (variabile). - PowerPoint PPT Presentation

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Inibitori delle DNA topoisomerasi

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COOH

NH2

a.a.660 a.a.1200

ATPY 804

NLS

PO4

Regione ATPasica(omologa a GyrB)

Regione catalitica(omologa a GyrA)

Regione C-terminale(variabile)

STRUTTURA DELLE DNA TOPOISOMERASI II

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MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLA DNA TOPOISOMERASI II

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MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLA DNA TOPOISOMERASI II

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ANTRACICLINE

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DAUNORUBICINA

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EFFETTI TOSSICI DELLE ANTRACICLINE

• mielotossicità (neutropenia, trombocitopenia)• mucosite • alopecia• cardiotossicità• gravi lesioni tessutali da stravaso

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ALTRI AGENTI INTERCALANTI

Actinomicina D

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EPIPODOFILLOTOSSINE

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EFFETTI TOSSICI DELLE EPIPODOFILLOTOSSINE

• mielotossicità• nausea, vomito (VM26 > VP16)• alopecia• reazioni di ipersensibilità• mucosite (ad alte dosi)

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ALTRI “VELENI” NON INTERCALANTI

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MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II

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MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II

• dei livelli di attività enzimatica• produzione di forme alterate dell’enzima

(i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA

(iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco

(iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare• shift da isoforma a isoforma

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ALTRI MECCANISMI DI RESISTENZA AANTRACICLINE E EPIPODOFILLOTOSSINE

• espressione della P-gp• espressione della MRP-1• espressione di LRP• limitatamente alle antracicline: dei livelli

intracellulari di glutatione e/o dell’attivita di enzimi

glutatione-dipendenti (glutatione transferasi;

glutatione perossidasi)

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MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEI DANNI INDOTTI DAI VELENI DELLA TOPO II

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INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II

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INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II

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INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II

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COOH

Y 723

NLS

STRUTTURA DELLA DNA TOPOISOMERASI I

NH2

1 197 651 696 765

Lys

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Camptotheca acuminata

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EFFETTI TOSSICI DELLE CAMPTOTECINE

• mielotossicità (prev. neutropenia)• nausea, vomito; diarrea (non gravi)• debolezza• alopecia• febbre• orticaria • mucosite

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MECCANISMI DI RESISTENZA ALLE CAMPTOTECINE

• dei livelli di attività enzimatica• produzione di forme alterate dell’enzima

(i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA

(iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco

(iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare• dei livelli di attività della topo II• dei livelli di CPT11-converting enzyme

(solo per irinotecano)