22
1 Pharm aC ool P harm acokinetics and Pharm acodynam ics ofM edication In Asphyxiated N ew borns D uring C ontrolled H ypotherm ia A D utch N ationalM ulticenterStudy,Subsidised by ZonM w Projectnumber:40-41500-98-9002

Inleiding/ achtergrond

  • Upload
    aimon

  • View
    95

  • Download
    0

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Inleiding/ achtergrond. Perinatale asphyxie 200 kinderen/jaar NL Therapie < 2008: reguliere IC zorg Therapie > 2008: idem + Hypothermie Koeling 3 dagen: 33.5 °C. Probleem Onbekende farmacokinetiek/ dynamiek medicatie Risico: toxiciteit –of: onderdosering?. Hypothermie en PK/PD. - PowerPoint PPT Presentation

Citation preview

Page 1: Inleiding/ achtergrond

1

PharmaCool Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication

In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia

A Dutch National Multicenter Study, Subsidised by ZonMw Projectnumber: 40-41500-98-9002

Page 2: Inleiding/ achtergrond

2

Inleiding/ achtergrond

• Perinatale asphyxie 200 kinderen/jaar NL

• Therapie < 2008: reguliere IC zorg

• Therapie > 2008: idem + Hypothermie

• Koeling 3 dagen: 33.5°C

Page 3: Inleiding/ achtergrond

3

Page 4: Inleiding/ achtergrond

4

• Probleem

– Onbekende farmacokinetiek/ dynamiek medicatie

– Risico: toxiciteit –of: onderdosering?

Page 5: Inleiding/ achtergrond

5

Hypothermie en PK/PD

Clinical Pharmacokinetics; 2010.

Page 6: Inleiding/ achtergrond

6

Noodzaak verzamelen evidence voor correcte dosis

2010 AMC/ WKZ/ VUmc

Subsidie ZonMw

Page 7: Inleiding/ achtergrond

7

Vraagstelling/ Doelstelling

• Vraagstelling

Wat is de invloed van de koeling therapie op de omzetting en effectiviteit van gebruikte medicatie?

• Doelstelling

Te komen tot een evidence based richtlijn  voor veilige en effectieve dosering van geneesmiddelen tijdens koeling therapie

Page 8: Inleiding/ achtergrond

8

Methoden

Page 9: Inleiding/ achtergrond

9

Methoden/ populatieType studie• Nederlandse multicenter (10 NICU’s) observationele cohort studie naar PKPD onder

hypothermie

Populatie• Pasgeborenen met perinatale asfyxie/ HIE + hypothermie behandeling

Lokatie studie• NICU

Inclusie• AD ≥ 36 weken, GG ≥ 1800 gram• Perinatale asfyxie + behandeld met hypothermie

Exclusie • Geen informed consent• Congenitale lever- of nierpathologie • Non invasieve afname niet mogelijk

Page 10: Inleiding/ achtergrond

10

Welke medicamenten ?

WKZ/ UMCU

• Anti-epileptica– Fenobarbital (Luminal )– Lidocaine – Clonazepam– Midazolam

• Sedativa– Midazolam

• Analgetica – Morfine

AMC/ EKZ

• Antibiotica– Penicilline – Amikacine– Gentamicine– Vancomycine– Ceftazidim

Page 11: Inleiding/ achtergrond

11

Methoden/ Data

• EDTA Bloed medicatie spiegels (via arteriele afname)– tijdens koel fase

• dag 2: 6x • dag 3: 3x

– na opwarmen • dag 4: 1x• dag 5: 6x

• Bepaling : LC-MS methode: meerdere bepalingen in 1 sample– Liquid Chromatography (scheiden van moleculen in kolom)– Mass Spectrometry: massa analyse in EM-veld.

• Online CRF • klinische , biochemische en microbiologische data

– Zwangerschapsduur, gewicht, geslacht, AS, reanimatie.– Ziekte ernst (beademing/ inotropie),comfort (NCS), neurologische status (Sarnat/

Thompson)– EEG/ aEEG : succesvolle behandeling epilepsie– Nierfunctie, leverfunctie– Kweek uitslagen (MIC waarden)– Imaging, lange termijn uitkomst (2 jaar).

• NB. Patient = eigen controle (vergelijk: koude status – opgewarmde status)

Page 12: Inleiding/ achtergrond

12

Methoden: protocol afnames• Afnames: Op vaste tijden via lijn

• EDTA (0.2 ml)/ afname

• Exacte Tijden: – afname tijd (labformulier) – gegeven dosis (metavision) – gift tijd noteren (metavision)

• Monsters verzamelen in koelkast afdeling (5°C)Na afname laatste monster alle samples verwerkings - laboratorium sturen

• Lab – Direct afdraaien samples (indien niet direct mgl: bewaren 5°C, <24 uur afdraaien), – Over pipetteren in cryovials

• Invriezen

• Versturen AMC lab (< 24 uur).

• Per case: pakket aangeleverd met– Buizen– Etiketten– cryovials

Page 13: Inleiding/ achtergrond

13

Methoden analysePD-Maat effectiviteit anti-epileptica• Adequate behandeling convulsies (op herhaald EEG): ja/ nee

PD-Maat effectiviteit sedativa• Neonatal comfort scale (Kappa 0.84, cut-off : 20, sensitivity : 100%, specificity: 77%• NCS > 20: inadequate sedatie

PD-Maat voor effectiviteit AB• Tijd (in %) van interval tussen twee giften dat AB concentratie > MIC van

microorganisme (minimale waarde = 50%)

Analyse PK/ PD data: NONMEM• nonlinear mixed- effects modelling software• Populatie farmacokinetiek , basis model

– Inter-en intra individuele variabiliteit – Random variabiliteit correctie

Page 14: Inleiding/ achtergrond

14

Methoden/ looptijd

• Nodig voor PK/PD (NONMEM –analyse): minimaal 20 cases / medicament.

• 11 medicamenten te onderzoeken N= 220

• Incidentie: 10-15 cases/ NICU/ jaar

• Te includeren max: 150 cases / jaar

• Geschat 40% niet geincludeerd inclusie: max 90 cases/ jaar

• Afname asfyxie? onbekende factor?

• Loopduur van 3 jaar

Page 15: Inleiding/ achtergrond

15

The Pharmacool National Multicentre Study

UMCU/Isala

drs Marcel van den Broek (klinisch

apotheker)

Dr Floris Groenendaal (neonatoloog)

Dr Irma van Straaten (neonatoloog)

Prof Dr Toine Egberts

Dr Karin Rademaker (klinisch apotheker)

AMC/VUMC

Dr Timo de Haan (neonatoloog)

drs Rogier de Jonge (neonatoloog)

Dr Mirjam Weissenbruch (neonatoloog)

Dr Jeroen vermeulen (kinderneuroloog)

drs Yuma Bijleveld (klinisch apotheker)

Dr Hanneke van der Lee (epidemioloog)

Prof. Dr. R. Mathot

Mw D Nuytemans (Clinical Research

Coordinator/ CRC)

Page 16: Inleiding/ achtergrond

16

Resultaten• Karakteristieken populatie/ uitkomst (survival+

LFUP)

• Verschil biochemie parameters gekoeld/ opgewarmd

• Beloop plasma spiegels medicatie in de tijd en verschillen daartussen tijdens koeling/ opwarming

• PK-PD analyse

Page 17: Inleiding/ achtergrond

17

Output/ financiering

Output• www. Kinderformularium.nl• Peer reviewed journals• Behandelprotocol neonatale asfyxie en koeling• Werkgroep Neonatale neurologie

Financiering• Toegekend door ZonMw

Page 18: Inleiding/ achtergrond

18

En nu?

Praktische uitvoering

Page 19: Inleiding/ achtergrond

19

Nieuwe patient• Inclusie check? arts

– Alle patienten met asfyxie en koeling

• Informed consent ouders? arts

– Kan op opname dag (=dag1)

– Toestemmingja

– Start studie volgende dag (=dag 2)

– Verpleegkundige pakt laagst genummerde studie doos

– geef nummer van de doos door aan de arts voor registratie vd patient (CRF)

– Noteer box nummer op alle lab formulieren voor verzenden

– Patient nummer = centrum nummer (01) gevolgd door doos nummer (bv 01.004)

– Inhoud

• Buizen / dag

• Labformulieren/ dag

• Stickers voor buizen/ dag (stickers niet op formulier plakken!)

• Verwerkings materiaal laboratorium

– (noteer in PDMS bij tab studies dat patient mee doet!)

Page 20: Inleiding/ achtergrond

20

Aandachts punten!• Opbouw sticker

– 53.01.001 – Dag (5)– derde afname (3)– AMC (01)– box nummer (001)

• Direct na afname in de koelkast– Indien niet mogelijk dan op ijs afnemen

• Noteer – altijd datum & tijd afname– afwijkingen van protocol– tijdstip verzenden naar lab

TRANSPORT• Door de week

– Afdelings assistent (alles) om 07:30 volgende ochtend DIRECT naar Lab apotheek• In weekeinde

– Na laatste afname via buizenpost naar CKCL

Page 21: Inleiding/ achtergrond

21

Page 22: Inleiding/ achtergrond

22

Vragen?