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INMUNIDAD CONTRA
MICROORGANISMOS
Dra. Liliana Rivas
Cátedra de Inmunología
Escuela de medicina
“Dr. José Ma Vargas”- UCV
CONTENIDO
1.- Sistema Inmune e Infección.
2.- Inmunidad contra bacterias intracelulares y
extracelulares:
a) Características generales
b) Mecanismos de la Inmunidad Innata y Adaptativa
d) Mecanismos de Evasión
3.- Inmunidad contra Virus:
a) Características generales
b) Mecanismos de la Inmunidad Innata y Adaptativa
d) Mecanismos de Evasión
Infección vs Colonización
• Virus
• Bacterias
• Hongos
• Helmintos
Mecanismo de daño tisular de los agentes infecciosos
1. Efecto Citopático directo.
2. Liberación de toxinas que destruyen las
células a distancia.
3. Respuesta Inmune del Huésped.
Evolución del Proceso Infeccioso
y la Respuesta Inmune
Microorganismo
Barreras epiteliales
Fagocitos
Células NK
Inmunidad Innata
Horas Días
Tiempo después de la infección
Linfocitos B
Linfocitos T
Inmunidad Adaptativa
- Células B
- Anticuerpos
- Células T
- Citocinas
INMUNIDAD INNATA
1.- Reconocimiento inicial del agente
infeccioso:
– Monocitos/macrófagos
– Neutrófilos
– Células dendríticas
2.- Respuesta inflamatoria:
– Presencia en los microorganismos de PAMPS
– Presencia en células efectoras de PRR:
• Secretados: Opsoninas (PCR, MBL)
• Endocíticos: Receptor de manosa, scavenger
• Señalizadores: TLRs, NLRs (NOD 1,2), RLRs
LOS PATOGENOS: ELEMINADOS POR LOS FAGOCITOS
Los fagocitos poseen diferentes receptores que reconocen componentes microbianos
e inducen fagocitosis: CD14 (receptor de LPS), Receptor de Manosa, Receptor de Glucano.
Pattern Recognition Receptors (PRR)
Receptores con especificidad para
estructura repetidas presentes en la
superficie de los patógenos.
El reconocimiento se debe a la presencia de
ciertos azúcares y a un patrón de
espaciamiento entre esos azúcares que sólo
está presentes en los microorganismos.
Efectos del reconocimiento mediante Receptores PAMP
La unión del patógeno al receptor induce:
1. Opsonización y Fagocitosis.
2. Activación de fagocitos (Interacción LPS/Receptores Toll)
3. Inicio de la respuesta inflamatoria:
1. Respuesta muy rápida
2. Sin necesidad de expansión clonal
3.- Activación endotelial:
Expresión de P y E-selectinas
Reclutamiento leucocitario
Producción de ICAM y VCAM
Extravasación leucocitaria
4.- Acción efectora en el foco infeccioso
Efectos del reconocimiento mediante Receptores PAMP
Son mediadores de otras funciones:
1. Quimiotaxis de células inflamatorias
2. Inducción de moléculas efectoras de la Inmunidad
Innata (respuesta fase aguda).
3. Iniciación de la respuesta inmune adaptativa.
Efectos del reconocimiento mediante Receptores PAMP
RESUMEN…..
Consecuencias de la activación por Receptores Toll-like: Síntesis de citocinas
INMUNIDAD ADAPTATIVA
1. Se inicia cuando la infección sobrepasa la
defensa innata y genera una dosis umbral
de antígeno que es transportado a los OLS
y presentado a los linfocitos T.
2. El antígeno induce una respuesta inmune
adaptativa que sólo será eficaz después de la
expansión clonal de las células antígeno específicas.
3. Este proceso de multiplicación y maduración celular
requiere varios días (96-120 h)
4. La acción coordinada de las células TCD4+, TCD8+
y B efectoras (plasmáticas) elimina la infección y
protege contra la reinfección.
Especialización de los linfocitos Th
Especialización de los linfocitos Th
Ámbitos del desarrollo de la enfermedad
EXTRACELULAR:
- Tisular Intersticial
INTRACELULAR:
- Vesicular
- Citoplasmático
El Sistema Inmune actuarán dependiendo del ámbito de
la infección y de la experiencia previa frente al agente
La respuesta frente a bacterias extracelulares o
intracelulares es diferente
RESPUESTA INMUNITARIA
Bacterias
EXTRACELULARESBacterias
INTRACELULARES
Niveles de defensa del huésped frente a la invasión por microorganismos
1.- Inmunidad Innata:
– Inflamación
– Fagocitosis
– Lisis mediada por complemento
2.- Inmunidad Adaptativa:
1.- Bacterias extracelulares
• Respuesta humoral
2.- Bacterias intracelulares
• Respuesta celular
RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES
Mecanismo de la Respuesta Inmune Innata
Mecanismos:
1. Activación del complemento por vía
alterna o de las lectinas (opsonización, lisis
celular)
2. Fagocitosis
3. Respuesta inflamatoria
Remoción de bacterias extracelulares
1.- Opsonización por complemento
– (C3b-CR1) CR3, CR4
2.- Lisis por CAM
3.- C3a, C4a, C5a (anafilotoxinas):
– Vasodilatación por liberación de mediadoresderivados de mastocitos:
• Histamina, PG, LT
– Quimiotaxis de neutrófilos y monocitos
Respuesta Adaptativa:
Producción de anticuerpos
LPS
+Y
Y
C
NEUTRALIZACIÓN
OPSONIZACIÓN Y
FAGOCITOSIS
ACTIVACIÓN
DEL C’
• Lisis
• Inflamación
• Fagocitosis
Ac
Respuesta Inmune Humoral
Neutralización de toxinas bacterianas por Anticuerpos
Endotoxinas
LPS:
–Bacterias Gram negativas
–Activación de macrófagos
–Liberación de grandes cantidades de IL-1 yTNF
–Pueden llevar al shock séptico
Exotoxinas
Toxina diftérica:
– Lesión diseminada: corazón, hígado, riñón
– Cadena de Enlace
• Unión a receptores gangliósidos
• Formación de complejos toxina-Ac y depuraciónde los complejos por el sistema mononuclear fagocítico
TAREA 1.....!
Mecanismos de evasión de Bacterias Extracelulares
Inhibición de la activación del complemento
Resistencia a la fagocitosis
Resistencia a anticuerpos
Variación antigénica
Eliminación de productos intermedios del oxígeno
PREGUNTA DE EXAMEN….!
piel
MacrófagoMastocito
bacteria
Complemento
Vaso sanguíneo
Respuesta innata frente a bacterias extracelulares
Reconocimiento
Mecanismos efectoresMuerte del patógeno
lisisfagocitosis
(favorecida por opsoninas)
Selectivo Limitado a patógenos (PAMPs) y componentes nocivos (derivados de células muertas o alteradas)
Inflamaciónmediada por moléculas vasoactivas y quimiotácticas
Monocito
Activación
Célula dendrítica inmaduraCélula NK
Neutrófilo
RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES
Mecanismo Patogénico
• Tienen la capacidad para sobrevivir y multiplicarseen el interior de los fagocitos
• Poco tóxicas, las células infectadas sobreviven
• Incubación larga y enfermedad persistente:
Facultativas: Obligadas
- M. Tuberculosis - Rickettsiae- M. Bovis - Chlamydiae- M. Leprae - C. Pneumoniae- L. Monocytogenes
Inmunidad innata frente BACTERIAS INTRACELULARES
• DC: IL-12
• NK: interferon tipo II (IFNg)
• las bacterias intracelulares inducen la
activación de células NK, ya sea
directamente o mediante la producción de
citocinas (IL-12) derivadas de macrófagos.
• Las células NK activadas secretan interferón
(IFN-γ), que es a su vez un potente activador
de los macrófagos, mejorando su capacidad
fagocítica y microbicida.
• Células NK:
Inmunidad innata frente Bacterias
Intracelulares
• Células NK:
– Activación de NK por interferón (citólisis)
– Reconocimiento de células infectadas (MHC-I)
Inmunidad innata frente Bacterias
Intracelulares
Activación de macrófagos en la respuesta TH1
Desarrollo de Granulomas
TAREA 2....!
Inhibición de la formación del fagolisosoma: bloqueo de la fusión del fagosoma con el lisosoma
(Mycobacterium avium)
Eliminación de productos intermediarios del oxigeno
(Micobacterias)
Interrupción de la membrana del fagosoma, escape al
citoplasma (Listeria monocytogenes)
Mecanismos de evasión de las Bacterias Intracelulares
VIRUS
VIRUS
Parásitos intracelulares obligados que dependen de la
célula infectada para poder llevar a cabo su
replicación.
Los virus se replican utilizando la maquinaria
metabólica de las células para la síntesis de sus ácidos
nucleicos y proteínas.
• Usan receptores de
superficie que se une a
moléculas de membrana
en la célula huésped.
La infección viral
Citopáticos
No citopáticos:
- Con alteración de la función celular.
- Sin alteración de la función celular.
Fisiopatología de las Infecciones víricas
Producen enfermedad por variosmecanismos:
1.- Interfieren con la síntesis proteíca celular:
– Muerte celular (Virus Citopáticos)
2.- Síntesis de proteínas virales.
– Infección latente (Virus NO Citopáticos) puedenreactivarse cuando huésped pierde suinmunocompetencia.
Vías de entrada
1.- Piel
2.- Mucosa
3.- Tracto respiratorio
4.- Tracto intestinal
Para su propagación necesita:
1. Hospedador susceptible (no inmunizado)
2. Replicación viral y expansión en el hospedador
3. Transmisión a nuevo hospedador
Inmunidad frente a Virus
• La respuesta INMUNE INNTA y ADAPTATIVA tiene la finalidad de:
1.- Bloquear la infección celular
2.- Eliminar las células infectadas
Inmunidad frente a Virus
• Defensa Inmune:
–Virus libre: Antes de penetrar en la célula o
al salir de ella.
– Neutralizado y fagocitado.
–Virus intracelular: Inaccesible a anticuerpos
y fagocitos: Sólo vulnerable por CTL.
Inmunidad frente a Virus
Mecanismo de la Respuesta
Inmune Innata
1.- Inhibición de la infección por los IFNs tipo 1 (Interferones a y b )
2.- Destrucción de las células infectadas por las NK
1. Resistencia transitoria de las células: Inhibereplicación viral
2. Activación de genes que expresan proteínasantivirales
3. Incremento de expresión de MHC-I y MHC-II
Inmunidad Innata
Interferones tipo I (a y b)
Interferón-α y β:
Producido por las células infectadas.
Se unen a receptor común de superficie celular.
Inducen la transcripción de diferentes genes que
inician la producción de proteínas del huésped que:
Interferones tipo I
1. Promueven un estado de resistencia a la
infección viral:
• Endoribonucleasa: Degrada RNA viral
• P1 kinasa: Inhibe la replicación viral
2. Aumenta la respuesta inmune frente a virus:
• Aumentan la expresión de moléculas dehistocompatibilidad.
• Activan a las células NK para matar célulasinfectadas por virus
Interferones tipo I
Interferones tipo I (a y b)
Activación de células NK:
Se activan frente a células infectadas por virus:
Mecanismo de activación ligado a alteraciones
en la expresión de moléculas de
histocompatibilidad en las células infectadas.
Inmunidad Innata
Inmunidad Innata
Células NK:
Activación de NK por: IFN-a e IFN-b (citólisis).
Reconocimiento de células infectadas (MHC-I).
Contienen algunas infecciones virales hasta el
desarrollo de linfocitos T citotóxicos especificas de
antígeno.
Inmunidad Innata
1.- Anticuerpos que bloquean su entrada a la célula huésped.
2.- Linfocitos T citotóxicos que destruyen las células infectadas.
Mecanismo de la Respuesta
Inmune Adaptativa
Respuesta humoral:
1.- Ac neutralizantes
• IgA secretora
• IgG
2.- Ac que inducen activación de Complementoy opsonización de partículas virales.
– Complejos Ag-Ac: HS- III – vasculitis, nefritis, artritis.
Mecanismo de la RespuestaInmune Adaptativa
Respuesta celular:
– Linfocitos CTL-CD8+
– Th1
Mecanismo de la RespuestaInmune Adaptativa
1. Frente a Partícula Viral:
Anticuerpos
Neutralizar Infección (IgG, IgM, IgA)
Aglutinación Viral (IgM)
Activación de la fagocitosis (IgG, IgM)
Mecanismo de la Respuesta
Inmune Adaptativa
Bloqueo de la infección viral por anticuerpos neutralizantes
2. Frente a la Célula Infectada:
Citotoxicidad:
Mediados por Células (CTL-CD8+)
Mediada por Anticuerpos y células (ADCC)
Mediada por anticuerpos y complemento (Vía Clásica)
Mecanismo de la RespuestaInmune Adaptativa
Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8+
Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8+
Mecanismo de la RespuestaInmune Adaptativa
Mecanismos: Varian con el tipo de virus:
La IgA es importante en la gripe.
IgG en paperas y sarampión.
Los CTL importante en todos (aunque no eliminan infección por HIV).
TAREA 3....!
Mecanismos de evasión de la respuesta Inmune Antiviral
Bloqueo de la PKR
Bloqueo de la TAP – ICP47 – HSV – presentación Ag
Expresión de moléculas MHC II (CMV-HIV)
Activación de complemento vías clásica y alterna (Vaccinia C4b – HSV C3b)
Evasión de la acción del INF tipo I
• El virus de la
hepatitis C bloquea
o inhibe la acción de
la PKR
Inhibición de la presentación antigénica
La inhibición de TAP bloquea
la distribución del Ag a MHC
clase I, evita la presentación
del Ag viral al LT CD8+.
Inhibición de la presentación antigénica
Adenovirus y CMV
disminuyen la expresión de
las MHC clase I.
CMV, sarampión y VIH
disminuyen los niveles de
MHC clase II, bloqueando la
función de los LT CD4+.
Evasión de la destrucción mediada por el complemento
El virus de la vacuna secreta un proteína que se une a
C4b inhibiendo la vía clásica.
El VHS tiene un componente glicoproteíco que se une
al C3b, inhibiendo la vía clásica y alternativa.
Mecanismos de evasión de la respuesta Inmune Antiviral
• Variación antigénica (Rinovirus, virus de la influenza, VIH)
• Inmunosupresión generalizada:
– Por infección directa de LS o MS (citotox/func. alterada)
– Paramixovirus,sarampión,VEB,CMV,VIH
– VEB BCRF1 – homólogo IL-10- Th1 IL-2, IFN-g, TNF
– Proteínas homólogas de receptores de citocinas: TNF, IL-1, IFN-g.
Variación Antigénica
El virus de la influenza.
VIH
Rinovirus
Las variaciones antigénicas ocasionan la emergencia
de nuevas cepas infecciosas
Producción de Homólogos de los receptores de citoquinas
• Poxvirus: IL-1, TNF, INF-g.
• Homólogos pueden actuar como antagonistas
competitivos
Inmunosupresión
• El virus de Epstein Barr produce una proteína
homóloga a la IL-10: BCRF1.
• El VIH produce infección de células
inmunocompetentes.
