Inmunodeficiencias II

Antonio González-Meneses LópezUnidad de Dismorfología y síndrome de Down.

Trastornos del complemento

• Déficit primario del complemento:– De C1q: padecen Lupus sin la serología

típica.– Déficit de C1r, C1r/C1s, C4, C2 y C3,

presentan enfermedades autoinmunes sin elevación de ANAs.

– En ocasiones otros déficits presentan susceptibilidad a infecciones (Neisseria).

Trastornos del complemento

• Angioedema hereditario:– Déficit de C1 inhibidor.– Autosómico

dominante.– Acción incontrolada de

C1 con acción de las cininas (derivada de C2) vasoactivas (calicreina y bradicinina).

– Edema de la zona donde se desencadena la respuesta inflamatoria.

– La inflamación glótica puede ser mortal.

• Tratamiento:– Soporte.

– Corticoides.

– Concetrados de C1 inhibidor o inhibidores del mismo (Ecallantide)

Trastornos del complemento• Secundarios:

– Glomerulonefritis membranoproliferativas crónicas.

• Proteína (factor nefrítico) que favorece la vía alternativa. Tipo IgG. Consumo de C3.

– Lupus eritematoso sistémico.• Consumo de C3

– Nefritis postinfecciosa aguda.– Neonatos, malnutrición, anorexia nerviosa.– Anemia falciforme.

• Diagnóstico:– Infecciones sugestivas de inmunodeficiencia.

• Glomerulonefritis, lupus, enfermedades autoinmunes.

– Determinación de CH50.• Actividad hemolítica total del complemento.

• Explora la vía clásica.

– Determinación de C1inhibidor, C2 y C4 en angioedema hereditario.

– Lisis de hematíes de conejo: explora la vía alternativa.

Trastornos del complemento

Sistema fagocítico

• Neutrófilos, monocitos, basófilos y eosinófilos.• Fagocitar agentes externos para su destrucción.

Neutrófilos

Fagocitosis

Sistema fagocítico mononuclear

• Imprescindible en la respuesta defensiva tanto innata como adaptativa.

• Monocitos, macrófagos y células dendríticas .

• Papel en la eliminación de tejidos primitivos en el desarrollo embrionario y fetal.

Localizaciones de los macrófagos

• Hígado (células de Kupffer).• Pulmón (intersticales y alveolares).• Tejido conjuntivo.• Serosas (pleurales y peritoneales).• Hueso (osteoclastos).• Encéfalo (células microgliales reactivas).• Bazo, ganglios linfáticos, médula ósea.• Pared intestinal.• Leche materna.• Placenta.• Granulomas (células gigantes multinucleadas).

Funciones macrófagos

• Presentación antígenos a linfocitos.

• Fagocitosis.

• Modulación inmunitaria:– Liberación de citoquinas.

• Fusión en la zona de inflamación:– Células gigantes multinucleadas.

Activación macrofagica

• Clásica.– Linfocitos T coop.

• Th1.

– Interferón gamma.– TNF alfa.

• Bacterias.

• Alternativa.– Linfocitos T coop.

• Th2.

– IL 4 y 13.

• Alergias, parásitos y respuesta a anticuerpos.

Macrófagos activados, aumento de:

• Actividad microbicida• Tumoricida.• Quimiotaxis.• Fagocitosis.• Pinocitosis.• Transporte y

metabolismo de glucosa.• Metabolismo oxidativo de

fagocitosis.

• Generación de ONX• Presentación antígeno.• Secreción de:

– Componentes complemento.

– Enzimas de lisado.– Activador del

plasminógeno.– Interleucinas y TNF.– Interferón.– Factores angiogénicos.

Trastornos de la función del fagocito

• Degranulación.– Chédiak-Higashi.– Déf. Gránulos específicos.

• Adhesión.– Def adhesión leucocitaria 1

y 2.

• Motilidad celular aumentada.– Fiebre mediterránea

familiar.

• Función esplénica.– Anesplesia congénita o

funcional.

• Motilidad celular reducida.– Defectos señales

quimiotácticas.– Defectos intrínsecos del

neutrófilo.– Inmunocomplejos.– HiperIgE.

• Actividad microbicida.– E. Granulomatosa crónica.– Déficit G6P

deshidrogenasa.

Chédiak-Higashi

• Anomalía de la degranulación.• Autosómico recesiva.• Alteración de la coalescencia de los gránulos

lisosómicos.• Alteración de la quimiotaxis, degranlulación y

actividad bactericida con alteracion plaquetaria y función de los NK.

• Infecciones recurrentes, piel clara con pelo plateado, trombopenia, neuropatía.

• Linfomas asociados con hepato-esplenomegalia.

Enfermedad granulomatosa crónica

• Incapacidad para digerir microorganismos productores de catalasa.– S aureus, Aspergillus, Candida albicans,

Salmonella.– Los ingieren, no los destruyen.– Herencia AR o ligada a X.

• Neumonías recidivantes, linfadenitis, abcesos de repetición, osteomielitis múltiples…

• Diagnóstico.– Detección de granulomas recidivantes.– Nitroazul de tetrazoilo. (cambio a azul que no ocurre).– Citometría de flujo.

• Tratamiento:– Trasplante de médula ósea (cura)– Interferón gamma. (mejora)– Itraconazol. (hongos)– TMP-SMX (Pneumocistis).

Enfermedad granulomatosa crónica

SINDROME HIPER IgE.( S.de JOB)

Poco frecuente. Herencia AD con penetrancia variable (casos esporádicos).

Parece que existen Parece que existen alteraciones en el linfocito Talteraciones en el linfocito T, así como , así como déficit en déficit en

la quimiotaxis de los neutrófilosla quimiotaxis de los neutrófilos..

Las manifestaciones clínicas son:Las manifestaciones clínicas son: abscesos cutáneos "fríos" recurrentes,abscesos cutáneos "fríos" recurrentes, dermatitis eccematosa crónica,dermatitis eccematosa crónica, candidiasis mucocutánea,candidiasis mucocutánea, neumonías por Staphilococcus con formación posterior de neumonías por Staphilococcus con formación posterior de

neumatoceles y sobreinfección por hongos, neumatoceles y sobreinfección por hongos, Además: facies tosca, retraso en la dentición, escoliosis, Además: facies tosca, retraso en la dentición, escoliosis,

hiperlaxitud de articulaciones y fracturas de repeticiónhiperlaxitud de articulaciones y fracturas de repetición.. En las pruebas diagnosticas destaca la En las pruebas diagnosticas destaca la eosinofiliaeosinofilia y y elevación de IgEelevación de IgE

en sangre periférica (> 2.500 Ul/mL).en sangre periférica (> 2.500 Ul/mL).

Administración de INF gamma. Administración de INF gamma.

Neutropenia

• Recuento normal de neutrófilos descendido (<1500 /mcL).– Déficit de formación en la Médula ósea.– Consumo incrementado.

• Sepsis.

• Médula ósea: reserva de neutrófilos x10.• Factor estimulante de colonias de neutrófilos

y granulocitos.• La neutropenia grave y crónica expone al

paciente a infecciones bacterianas graves.– Neutrófilos < 500/ mcL

Causas y tipos de neutropenia

• Transitoria:– Infección viral

• más frecuentes

– Bacteriana• Sepsis de inicio.• TBC, brucella,

salmonella…

– Nutricional (déficit de Cu, vit B y folato).

– Inducida por fármacos.• Fenoticinas, aines,

antitiroideos.• Quimioterápicos.

• Crónica benigna:– Neutropenia

autoinmune de la infancia.

• Más frecuente de las crónicas benignas.

• Estancamiento de Neu inmaduros en la MO.

• Puede no dar clínica.• Si precisan,

inmunoglobulinas o factores estimulantes.

• Agranulomatosis infantil congénita. Enfermedad de Kostmann.• Neutropenia grave neonatal AR.• Admon. de factores estimulantes de colonias.

• Neutropenia cíclica.– Fluctuaciones neutropénicas 18-21 días.– Fiebre recurrente, úlceras mucosas, infecciones periodontales…

• Glucogenosis tipo 1b.– Neutropenia, hepatomegalia, acúmulo glucógeno.

• Shwachman-Diamond. (AR)– Insuficiencia pancreática y medular (neutropenia).– Talla baja asociada.– Alto riesgo de leucemia.

• Asociada a alteraciones metabólicas:– Glicinemia.– Acidemias orgánicas: metilmalónica e isovalérica.

Neutropenias congénitas

Diagnóstico de las neutropenias.

ESTUDIO SERIADO FROTIS PERIFERICY MEDULA OSEA

BIOPSIA MEDULA OSEA

PRUEBA DE ESTIMULACION GRANULOCITARIA

(adrenalina, pyrexal, eticolanolona, hidrocortisona)

ANTICUERPOS ANTILEUCOCITARIOS.

ESTUDIO INMUNITARIO HUMORAL / CELULAR

STEM-CELL O CELULA MADRE. Valoración "in vitro":

Unidades formadoras de colonias (UFC)

Factor estimulante de colonias (FEC)

• VIDA MEDIA NEUTROFILOS– Marcaje celular con

isotopos.

• NIVELES SERICOS AC.FOLICO, VIT B12 Y COBRE

• ESTUDIO FUNCION PANCREATICA

• DESCARTAR COLAGENOSIS

Tratamiento neutropenias.

• Identificar la causa y tratarla si es posible.

• Tratamiento enérgico de las infecciones.

• Factores estimulantes de colonias.

Síndrome de Inmunodeficiencia humana.

• Es la última consecuencia de una infección adquirida un tiempo atrás por el VIH.

Caracteristicas generales

• Convertida en enf. crónica, con favorable pronóstico vital, que plantean nuevos retos y dificultades.

• Se estima 42 millones de personas infectadas VIH-1 en el mundo, 3 millones niños (2002). 1% acceso a avances preventivos y terapéuticos.

• Problemas clínicos/psicosociales, exigen abordaje multidisciplinar.

• D. certeza en 3 primeros meses por PCR (muy sensible y específica).

• Clasificación clínica e inmunológica (Centers for Disease Control (CDC)). Fundamental considerar la edad en la interpretación del grado de inmunosupresión

• 3 Pilares terapéuticos:– la prevención de infecciones, – el tratamiento antirretroviral y– la prevención y tratamiento de complicaciones.

Transmisión VIH infancia

• Prenatal:– Placenta.

• Intraparto.– Sangre y secreciones vaginales.

• Postnatal.– Lactancia materna, hemoderivados, transplantes.

• Adolescente.– Drogadicción, vía sexual, tatuaje, acupuntura…

Transmisión vertical VIH

• Casi todos los niños adquieren la infección desde sus madres:

• Gestación.• Parto.• Posnatalmente.

• El riesgo de TV natural en nuestro medio, es del 18-20% sin terapia preventiva.

• Con terapia preventiva es del 0.8% en España.

Med Clin Barc 2006; 127(4): 121-5.

Factores que modifican la Transmisión Vertical del VIH (I)

• Factores Maternos– Estadio clínico-

inmunológico– Carga viral– Presencia de anti-gp-

120

• Factores Placentarios– Infecciones

concomitantes– Uso de drogas,

tabaco, etc

Factores que modifican la Transmisión Vertical del VIH (II)

• Factores Fetales– Edad Gestacional (se postula VIH atacaría al Timo y

sistema inmune inmaduro, favoreciendo infecciones graves precoces)

• Factores Obstétricos– Procedimientos invasivos– Rotura prematura de membranas (+ de 4 horas)– Tipo de Parto. ¿Cesárea Electiva?

• Factores Neonatales– Lactancia Materna (contraindicada en Occidente).

Intervenciones para disminuir la tasa de TV del VIH (I)

• Prevenir la infección en los adultos (mujeres).

• Test VIH antenatal universal.• Tto Antiretroviral:

– ZDV – TARGA

• ¿Farmacodinamia, farmacocinética en embarazo?

• ¿Efectos tóxicos en la madre, feto y RN?

Test VIH Antenatal Universal• Parte de otros test

antenatales • Identificar madre infectada• Acceso voluntario y

confidencial• Derecho a tomar

decisiones– Tratamiento– Continuación/interrupción

gestación• Ofrecer el test a la pareja

En el niño mayor de 18 meses se utiliza de primera elección en el diagnostico precoz por su rapidez y bajo coste la técnica de ELISA

En el niño mayor de 18 meses se utiliza de primera elección en el diagnostico precoz por su rapidez y bajo coste la técnica de ELISA

Primeros signos clínicosPrimeros signos clínicos 6 meses ( rango 1-20 meses).6 meses ( rango 1-20 meses).

40% enfermedad 1º año.40% enfermedad 1º año.

85% a los 5 años.85% a los 5 años.

Hay P.I. más largo.Hay P.I. más largo.

Primeros signos clínicosPrimeros signos clínicos 6 meses ( rango 1-20 meses).6 meses ( rango 1-20 meses).

40% enfermedad 1º año.40% enfermedad 1º año.

85% a los 5 años.85% a los 5 años.

Hay P.I. más largo.Hay P.I. más largo.

Los niños infectados con hemoderivados P.I. medio 3,6 años (adultos 8a.)Los niños infectados con hemoderivados P.I. medio 3,6 años (adultos 8a.)Los niños infectados con hemoderivados P.I. medio 3,6 años (adultos 8a.)Los niños infectados con hemoderivados P.I. medio 3,6 años (adultos 8a.)

( 15% )( 15% )

Tratamiento antirretroviral• La denominada terapia antirretroviral de gran

actividad (TARGA):

– Utilización de varios medicamentos de gran potencia, de forma conjunta.

– Generalmente, 3 o más fármacos y suelen pertenecer a 2 y, en ocasiones, a las 3 familias básicas frente al VIH:

• los inhibidores de retrotranscriptasa análogos de nucleósidos (ITIAN),

• los inhibidores de retrotranscriptasa no análogos de nucleósidos (ITINN) y

• los inhibidores de proteasa (IP).

– Habitualmente, se administran en 2 tomas diarias, aunque algunos fármacos pueden utilizarse una vez al día.

Complicaciones asociadas al TARGA:

• Hiperlipidemias y hiperinsulinemia, sobre todo regímenes que incluyen IP.

• Los ITIAN pueden producir toxicidad mitocondrial, con cuadros sintomáticos muy infrecuentes, aunque pueden ser muy graves.

• • Alteraciones en redistribución grasa corporal: “síndromes de

lipodistrofia”: pérdida de grasa periférica y acumulación de grasa central.

• Pérdida de masa ósea: impide mineralización apropiada y predisposición a fracturas patológicas y osteoporosis futura

• La necrosis avascular de cadera más frecuente que en la población general,.

•Recuento de linfocitos CD4 y cuantificación de la viremia plasmática orienta la estrategia terapéutica.

•Con el estudio inmunológico, se establece el grado de inmunodeficiencia y el riesgo de aparición de infecciones oportunistas y de su profilaxis.

• La carga viral determinará el riesgo de progresión

Prevención de infecciones

• completar calendario vacunal, incluyendo antineumocócica conjugada y varicela.

• Profilaxis de infecciones oportunistas.

• 1º año vida o linfocitos CD4 < 15%, profilaxis neumonía Pneumocystis carinii con cotrimoxazol.