Innate Immunity （固有免疫，天然免疫，先天免疫）

免疫学系 马驰 Tel ： 65296474

免疫系统的进化软骨鱼纲中的弓鲛（ Hybodus ）

主要内容：一、固有免疫概论二、固有免疫应答的主要成分和作用机制三、固有免疫应答中的识别机制

一、固有免疫概论

抗感染免疫时相

固有免疫和适应性免疫的特点比较

1.固有免疫是抗感染的起始应答，很多病原体是在这一阶段被消灭和清除的。

2.固有免疫和适应性免疫之间存在联系，固有免疫可以启动适应性免疫，许多固有免疫的效应细胞也是适应性免疫的效应细胞。

3.固有免疫影响适应性免疫应答的类型。

固有免疫与适应性免疫的关系

( 佐剂 )

Stimulation of adaptive immunity by innate immune responses

二、固有免疫应答的主要成分和作用机制1. 固有免疫屏障 --皮肤粘膜屏障2. 可溶性的杀菌分子3. 固有免疫细胞

Components of Innate Immunity

1. 皮肤粘膜屏障

抗感染免疫反应过程

2. 可溶性的杀菌分子(1)补体的作用

补体的活化途径

(2)其它直接或间接杀菌的分子• 溶菌酶• 抗菌肽（ defensins ， cryptdins ）• 细胞因子和炎性介质 固有免疫应答释放出大量的细胞因子和炎性介质 , 如 IL-1 ， IL-6 ， IL-8 ， IL-

12 ， TNF-a, 有毒的氧自由基，过氧化物 ， NO ， 前 列 腺 素 ， leukotriene (LTB4)….它们对杀菌起直接或间接作用

Roles of cytokines in innate immunity to microbes

Important cytokines secreted by macrophages in response to bacterial products.

The cytokines have a wide spectrum of biological activities that help to coordinate the body’s responses to infection.

The acute-phase response produces molecules that bind pathogens but not host cells.

(1)吞噬细胞：中性粒细胞和单核巨噬细胞 功能：• 吞噬消灭病原体，使感染难以进行• 释放细胞因子和炎性介质（直接或间接起作用）• 作为抗原递呈细胞，引起获得性免疫反应• 获得性免疫反应中的辅助效应细胞

3. 固有免疫细胞

中性粒细胞： 占白细胞总数的 35－ 70％ 在骨髓中生成，每天进入血液的中性粒细胞

为 1011 ，感染时可达 1012

寿命短

单核 / 巨噬细胞：占白细胞总数的 2.5－ 11％外周血：单核细胞组织器官：巨噬细胞寿命较长

Content of human neutrophil granules Azurophilic granules:

Membrane: CD63, CD68

Matrix: Acid b-glycerophosphatase, Acid mucopolysaccharide, a1-antitrypsin, a-mannosidase, Azurocidin, Bactericidal Permeability Increasing Protein （ B/PI ） , b-glycerophosphatase, b-glucuronidase, Cathepsins, Cationic proteins, Defensins, Elastase, Heparin Binding Protein, Lysozyme, Myeloperoxidase, N-Acetyl-b-glucosaminidase, Proteinase-3, Sialidase, Ubiquitin-protein

Specific granules:

Membrane: CD15 antigens, CD66, CD67, CR3, Cytochrome-b245, Cytochrome-b558, Fibronectin-R, fMLP-R, G-protein a-subunit, Laminin-R, NB 1 antigen, 19 kD-protein, 155 kD-protein, Rap 1, Rap 2, Thrombospondin-R, TNF-R, Vitronectin-R

Matrix: b2-microglobulin, Collagenase, Gelatinase, Heparanase, Histaminase, Lactoferrin, Lysozyme, Plasminogen activator, Sialidase, Vitamin B12-binding protein

血液中的白细胞往感染处的迁移过程：

Adhesion molecules involved in leukocyte interactions.

吞噬细胞吞噬病原微生物的过程：

杀菌机制：氧依赖性 - ROIs ， RNIs

氧非依赖性 杀菌机制：氧依赖性 - ROIs ， RNIs

氧非依赖性

氧依赖性 - ROIs ：氧化爆发或者呼吸爆发（ respiratory burst ）

NADPH oxidase 2O2 +NADPH 2O2

－ + NADP+ + H+  

2O2－ + 2 H+ H2O2 + O2  

O2 － + H2O2 O2 + OH － + •OH  

myeloperoxidase H2O2 + Cl － + H+ HOCl + H2O  

氧化爆发的主要产物：具有杀菌作用

（瓜氨酸）

氧依赖性 - RNIs ： NO

氧非依赖性：细胞内的酸性 pH 环境、 Lysozyme 、 defensin 以及细胞分泌的 TNF-α 导致靶细胞破坏。

吞噬细胞杀菌机制

吞噬细胞功能

中性粒细胞 巨噬细胞吞噬微生物 ＋ ＋氧依赖型杀菌 ＋ ＋氧非依赖型杀菌 ＋ ＋释放炎性介质（白三烯） ＋ ＋释放细胞因子 ＋ ＋＋抗原提呈细胞 － ＋辅助效应细胞 ＋ ＋

NK 细胞属于淋巴细胞，占外周血淋巴细胞的 5 － 15 ％，肝脏中的淋巴细胞的 45 ％是NK 细胞。 含量并不多：占白细胞的 2%

(2) NK 细胞：

NK 细胞表达活化型和抑制型两种受体；KIR （ Killer-cell immunoglobulin-like receptor ）免疫球蛋白家族受体KLR(Killer-cell lectin-like receptor ）凝集素样受体

活化型 NK 细胞受体胞浆部分与能够转导活化信号的CD3 ， FcRI ，DAP12 或 DAP10 相连。胞浆内短的受体往往与带有 ITAM （活化基序）的信号转导分子相连胞浆内长的受体往往带有 ITIM （抑制基序），转导抑制信号

NK细胞活化机制（ missing self 假说）：

The ligands of NKG2D in Human and Mouse.

NK细胞活化机制（“压力诱导” 假说）：

NK 细胞活化机制

NK 细胞杀伤机制：

NK 细胞功能

(3) B-1 细胞、 T 细胞、 NKT 细胞 （ innate-like lymphocytes, ILLs ）

•出现在发育的早期阶段•在周围组织中自我更新（骨髓只产生 B － 2 细胞）• VDJ 多样性少，产生很少的体细胞突变（特异性低）• CD5 和 mIgM （几乎不表达 mIgD ）• 抗体亲和力低， IgM>>IgG• 可以与不同的配体反应（多反应性）• 与许多细菌多糖结合很好• 没有免疫记忆• 主要在天然免疫反应中起作用

B-1 细胞：

B-1 cells might be important in the response to carbohydrate antigens such as bacterial polysaccharides.

T 细胞：• 在发育早期出现• 在周围组织中自我更新• 是粘膜和上皮组织中的主要淋巴细胞• 抗原受体缺乏多样性• 不是 MHC 限制性的，不需要 MHC 提呈抗原肽• 识别热休克蛋白，一些脂类抗原，某些病毒蛋白• 具有抗感染和杀伤肿瘤的作用

Ligands for V1 and V2 T cells

D Kabelitz ， D Wesch and W He.

Cancer Research, 2007; 67:5-8.

三、固有免疫应答中的识别机制 在固有免疫应答中细胞是怎样识别“自我”、“非我”以及“改变了的自我”的呢 ？ 在固有免疫应答中细胞是怎样识别“自我”、“非我”以及“改变了的自我”的呢 ？

病原相关分子模式 (Pathogen associated molecular patterns, PAMP) ：多数病原微生物存在着一些保守的分子结构，常常是多糖和脂类，如革兰氏阴性菌的脂多糖（ LPS ），革兰氏阳性菌的肽聚糖和脂磷壁酸，细菌和真菌表面的甘露糖，细菌的 CpG 序列，病毒双链 RNA….

天然免疫细胞表达能够识别 PAMP 的受体，称作模式识别受体（ pattern recognition receptor ， PRR ） Scavenger receptor （清道夫受体） Lectins （凝集素类的受体） Toll-like Receptors （ TLR ）

固有免疫识别的特点：1.固有免疫识别的是哺乳动物细胞上不表达的，微生物病原体的特殊结构，不发生自身免疫反应。2.固有免疫识别的多是微生物病原体生存的必须成分。3.固有免疫的识别受体是种系基因编码的，只具备有限的多样性。

固有免疫和适应性免疫的识别特异性比较

固有免疫和适应性免疫的识别特异性比较

Molecular Patterns of Microbes and Pattern Recognition Receptors of Innate Immunity

Mannose-binding Lectin recognizes bacterial surfaces by their particular spacing of carbohydrate residues.

Toll-like receptor (TLR) 的发现： 果蝇的 Toll 受体胞浆的功能域与 IL-1 受体很相像 (Toll/IL-1 receptor (TIR) domain) ，显然具有重要的免疫功能。 1996 年， Bruno Lemaitre 发现 Toll 突变后果蝇很容易受霉菌感染。 Cell 86:973-83.

C3H/HeJ 鼠常染色体的基因 (Lps) 发生了突变。 Lps 编码 TLR4 。

TLR4 突变引起 C3H/HeJ 小鼠对 LPS 的无反应性，而对其它微生物来源的分子酵母多糖，细菌脂肽和糖肽仍然具有反应性，说明 TLR4 是特异地针对 LPS 的。

Signalling pathways activated by TLRs in vertebrates and in Drosophila

TNF-α ， IL-1 ，IL-12 ， E—selectin ， nitric oxide synthase

Toll signalling pathways

Toll signalling pathways

Role of TLRs in the control of adaptive immunity.

重点：• 固有免疫与适应性免疫的关系？• 固有免疫应答的主要成分？ 吞噬细胞的杀伤机制， NK细胞的抗原识别• 模式识别及其特点？

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