Innovationen in der Krebstherapie CAR-T-Zellen auf der ... · NEGATIVE Bindung SELEKTION an ... Zeitliche Begrenzung der T-Zell-Effektorphase. TCR CTLA4 TH1 3-5 Tage IL12R ... Donor

Innovationen in der KrebstherapieCAR-T-Zellen auf der Überholspur

wie living drugs die Krebstherapie nachhaltig verbessern können


Einführung in die Immunologie

LT-HSC

ST-HSC

HB

EP

MPP

EMP LMPP

MLPGMPEoBP

MEP

MP EP

MK

EryPtl

EoP BMZP

EoG

BP MZP

BG MZ

DPMoP

NP

NG

Mo

MøDZ

TPBP

B1

FOB

B2γδT αβT

CD4 CD8 DP

TK

NKTTREGTH1TH2TH17

TH22

NK

LTi

ILC2ILC1

innate lymphoid cells (3. Immunsystem)

TH9

Hemangioblast

Endothel precursor

αLP-EILP

CHILP ILCP

ILC3

adaptives Immunsystem (2. Immunsystem)

angeborenes Immunsystem (1. Immunsystem)

CO2/O2BG

MBZ

Normwerte peripheres Blut

4-5 x 106/µl Erythrozyten 1,5-4 x 105/µl Thrombozyten

4,5 x 103/µl Granulozyten/Monozyten 2,5 x 103/µl B/T-Zellen

Das neue Hämatopoese Schema

mobil - kernhaltig

mobil - kernhaltig

Gewebe-resident - kernhaltig

mobilkernhaltig

mobil - kernlos

LT-HSC

ST-HSC

HB

EP

MPP

EMP LMPP

MLPGMPEoBP

MEP

MP EP

MK

EryPtl

EoP BMZP

EoG

BP MZP

BG MZ

DPMoP

NP

NG

Mo

MøDZ

TPBP

B1

FOB

B2γδT αβT

CD4 CD8 DP

TK

NKTTREGTH1TH2TH17

TH22

NK

LTi

ILC2ILC1

innate lymphoid cells (3. Immunsystem)

TH9

Hemangioblast

Endothel precursor

αLP-EILP

CHILP ILCP

ILC3

adaptives Immunsystem (2. Immunsystem)

angeborenes Immunsystem (1. Immunsystem)

CO2/O2BG

MBZ

Normwerte peripheres Blut

4-5 x 106/µl Erythrozyten 1,5-4 x 105/µl Thrombozyten

4,5 x 103/µl Granulozyten/Monozyten 2,5 x 103/µl B/T-Zellen

Das neue Hämatopoese Schema

Angeborene und adaptive Immunabwehr

* 800 verschiedene Defensine und Komplementsystem

• angeboren • teilweise induzierbar • unspezifisch • kein Gedächtnis

• nur in Vertebraten • induzierbar • spezifisch • Gedächtnis • selbst <--> nicht-selbst

*

Angeborene Immunität

Freßzellen, NK Bakterizide Proteine * Pro-Inflamm. Zytokine

Adaptive Immunität

Spez. Immunzellen Antikörper Zytokine, Interferone

Humorale Komponente

3 zentrale BarrierenImmunologische Barrieren im Körper

Fettsäuren, pH-Wert Hautflora

Haarfollikel

Cilien Mucus

Magensäure bakterielle Darmflora

2/3 der täglichen Immunreaktionen *

(mit IgA2)

1,73 m2 80-100 m2 400-500 m2



Haarfollikel

Cilien Mucus



(mit IgA2)

1,73 m2 80-100 m2 400-500 m2

Zytotoxische Reaktionen NK oder T

angeborenes Immunsystem

Phagozytose, Inflammation Defensine im GI-Trakt Komplementsystems

adaptives Immunsystem

Antikörper



Haarfollikel

Cilien Mucus



(mit IgA2)

1,73 m2 80-100 m2 400-500 m2

Zytotoxische Reaktionen NK oder T

angeborenes Immunsystem

Phagozytose, Inflammation Defensine im GI-Trakt Komplementsystems

adaptives Immunsystem

Antikörper

Thymosin

unreife T-Vorläufer

Zellen

Thymus-LobuliCortex

Medulla

Kapsel

T-Zellen bilden sich im KM und reifen im Thymus

„Organ der Kindheit“ regrediert mit der Pubertät und ist im jungen

Erwachsenalter als Restthymus auf dem Herzen als Fettkörper sichtbar (1% Restaktivität)

Im Thymus werden alle T-Zellen „ausgebildet“ Dies geschieht - bestmöglichst - durch Selektion an körpereigenen Antigenen, um autolog-reaktive

T-Zellen zu eliminieren

„Baby-T-Zellen“

100%

1%

1%

99%

T-Zellen bilden sich im KM und reifen im Thymus

präTZR

TZR

POSITIVE SELEKTION für MHCI/II

BindungNEGATIVE SELEKTION

an körpereigenen

Antigenen über MHCI/II

Behandlung von Tumoren

Konventionelle und immunologische Therapieverfahren

3 Säulen der etablierten Behandlung in

den letzten Dekaden



den letzten Dekaden

therap. Antikörper Checkpoint Inhibitoren

onkolytische Viren NK/CIK CAR-T

Die 3 Säulen werden durch Immuntherapien

komplementiert

NK

TK



den letzten Dekaden

funktioniert für schnell wachsende Tumoren

funktioniert auch für langsam wachsende Tumoren

therap. Antikörper Checkpoint Inhibitoren

onkolytische Viren NK/CIK CAR-T

Die 3 Säulen werden durch Immuntherapien

komplementiert

NK

TK

Problemstellung

Unser adaptives Immunsystem lernt normalerweise ganz präzise, Körper-fremde von Körper-eigenen Eiweissen zu unterscheiden

Eine T-Zell Reaktivität gegen eigene Körperzellen (autolog reaktiv) wird durch die Thymus-Passage im Prinzip ausgeschlossen

Die wenigen, autolog reaktiven T-Zellen werden normalerweise durch spezifische Toleranzmechanismen (Anergie), sowie den

regulatorischen T-Zellen (TGFß, IL10) kontrolliert

T-Zellen können normalerweise nur durch Viren, intrazelluläre Bakterien oder somatische Mutationen aktiviert werden

Unser adaptives Immunsystem lernt normalerweise ganz präzise, Körper-fremde von Körper-eigenen Eiweissen zu unterscheiden

Eine T-Zell Reaktivität gegen eigene Körperzellen (autolog reaktiv) wird durch die Thymus-Passage im Prinzip ausgeschlossen

Die wenigen, autolog reaktiven T-Zellen werden normalerweise durch spezifische Toleranzmechanismen (Anergie), sowie den

regulatorischen T-Zellen (TGFß, IL10) kontrolliert

T-Zellen können normalerweise nur durch Viren, intrazelluläre Bakterien oder somatische Mutationen aktiviert werden

Problem: Tumorzellen sind unseren normalen Zellen sehr ähnlich; deshalb tendieren T-Zellen dazu, diese Zellen NICHT zu töten.

Zudem nutzen Tumorzellen einen instrinsischen und regulatorischen Mechanismus, um T-Zellen in ihrer Aktivität zu supprimieren

(CTLA4::CD86 oder PD-1::PD-1L)

Problemstellung

Zeitliche Begrenzung der T-Zell-Effektorphase

APC

CD40

MHCII

CD86

Phagocytose

IL12

MassiveProliferation

EffektorFunktionen

TCR

CD28

TH1IL12R

CD40L

IFN

IL-2 autokriner

Loop

TCR

CTLA4

TH1IL12R3-5 Tage

TCR

CD28

TH1IL12R

CD40L

IFN

IL-2 autokriner

Loop

SH2 PP2A

IL-2 autokriner

Loop

IFN

CD40L


TCR

CTLA4

TH1IL12R3-5 Tage

physiologische T-Zell- Inaktivierung

sorgt dafür dass alle Immunreaktionen zeitnah

terminiert werden

TCR

CD28

TH1IL12R

CD40L

IFN

IL-2 autokriner

Loop

SH2 PP2A


TCR

CTLA4

TH1IL12R3-5 Tage



terminiert werden

TCR

CD28

TH1IL12R

CD40L

IFN

IL-2 autokriner

Loop

SH2 PP2A

Checkpoint Inhibitoren verhindern die Bindung von

CD86 an CTLA4, bzw. von PD-1L an PD-1 (Tumoren)


TCR

CTLA4

TH1IL12R3-5 Tage



terminiert werden

TCR

CD28

TH1IL12R

CD40L

IFN

IL-2 autokriner

Loop

SH2 PP2A

Checkpoint Inhibitoren verhindern die Bindung von

CD86 an CTLA4, bzw. von PD-1L an PD-1 (Tumoren)

=> Daraus resultiert eine konstitutive Aktivierung von T-Zellen… …das hat jedoch ein hohes NW-Potential (mit bis zu tödlichen Folgen!)

…viele laufende CI-Studien vom NIH derzeit „angehalten“


Immuntumortherapien

Prinzipielle Interventionsstrategien

TIL: Tumor infiltrierende Lymphozyten ex vivo IL-2 Behandlung -> Reinfusion

DLI: Donor Lymphozyten (T-cell) Infusions für die Behandlung von

residuellen Tumorzellen

Rituximab

1986

1996

natürlichkünstlich





Rituximab

1986

1996


1997

Therapeutische Antiköper





Rituximab

1986

1996

* Vortrag vom vorletzten Jahr (2016)

Checkpoint inhibitoren*: Antikörper gegen inhibitorischen Moleküle von

Tumorzellen führen zur Reaktivierung von T-Zellen

2010


1997






Rituximab

1986

1996

* Vortrag vom vorletzten Jahr (2016)

Checkpoint inhibitoren*: Antikörper gegen inhibitorischen Moleküle von

Tumorzellen führen zur Reaktivierung von T-Zellen

2010

CAR-T-Zellen**: hier werden Antikörper (scFv) gegen Oberflächenmoleküle mit aktivierenden Rezeptoren von T-Zellen

so verknüpft, dass T-Killer-Zellen massiv aktiviert werden; T-Zellen verlieren ihre MHC-Restriktion

1989-2017


1997


Adoptive Immuntherapie

CAR-T Zellen sind „living drugs“erste prinzipielle Arbeiten zu adoptivem T-Zell Transfer: Medawar und Kollegen haben das Prinzip bereits 1954 gezeigt (Billinham et al., 1954. Proc R Soc Lond B Biol Sci 143, 58-80)

Zelig Eshhar Weizmann Institute of Science

Tel Aviv, Israel

Steven A Rosenberg National Cancer Institute

Bethesda, USA

Carl H June UPENN

Philadelphia, USA

Irv Weissmann Stanford University

San Francisco, USA

1989 erste klinische Studien mit „redirected T cells“ (Gross et al., 1989.

PNAS 86, 10024)

Zelig Eshhar ist Immunologe am Weizmann Institute of Science des Tel Aviv Sourasky Medical Center’s. Er wurde bekannt durch seine Arbeiten an Gen-modifizierten T-Zellen und konstruierte den ersten chimären Antigen Rezeptor (CAR).

Seine Arbeiten bildeten die Basis für die Entwicklung einer einzigartigen Immuntherapie mit CAR-T-Zellen. Sie impliziert die genetische Manipulation von T-Zellen durch CARs, die dann dazu benutzt werden können, um Tumorzellen selektiv abzutöten.

2013 bekam er den „CAR Pioneering award“ von der

2014 erhielt er zusammen mit Steven Rosenberg und James P. Allison den Massry Prize,und zusammen mit Carl H. June den the Pioneer Award2015 erhielt er den Israel Prize in Life Sciences

Pionier der CARs

-> erster CAR gegen HER2 & Folat-Rezeptor (FR) wurde so entwickelt

ADOPTIVE ENGINEERED T CELL TRIALS TO ACHIEVE CANCER KILLING

(FP7 Konsortium)

https://en.wikipedia.org/wiki/Steven_Rosenberg

https://en.wikipedia.org/wiki/James_P._Allison

https://en.wikipedia.org/wiki/Massry_Prize

https://en.wikipedia.org/wiki/Israel_Prize


CAR-T Zellen sind „living drugs“


Tel Aviv, Israel


Bethesda, USA

Carl H June UPENN

Philadelphia, USA


San Francisco, USA

erste prinzipielle Arbeiten zu adoptivem T-Zell Transfer: Medawar und Kollegen haben das Prinzip bereits 1954 gezeigt (Billinham et al., 1954. Proc R Soc Lond B Biol Sci 143, 58-80)

1990 Sabbatical bei Steven Rosenberg am NIH, erste CAR-T-Zellen gegen Melanome

proof-of-concept


PNAS 86, 10024)




Tel Aviv, Israel


Bethesda, USA

Carl H June UPENN

Philadelphia, USA


San Francisco, USA



proof-of-concept


PNAS 86, 10024)

lange Zeit keine Nutzung, weil es keine… …effizienten T-Zell Kultursystem gab

…effizienten T-Zell Transfektionssysteme gab

Limitierung: Engraftment, Expansion und Verweilzeit der transplantierten T-Zellen




Tel Aviv, Israel


Bethesda, USA

Carl H June UPENN

Philadelphia, USA


San Francisco, USA



proof-of-concept


PNAS 86, 10024)

lange Zeit keine Nutzung, weil es keine… …effizienten T-Zell Kultursystem gab

…effizienten T-Zell Transfektionssysteme gab

Limitierung: Engraftment, Expansion und Verweilzeit der transplantierten T-Zellen

CARs der 3./4. Generation

Klinische Studien(Song et al., 2011.

Cancer Res 71, 4617)

Was sagt der Fachmann…

Steven A. Rosenberg, MD, PhD, NCI, Center for Cancer Research

Was sagt der Fachmann…

Steven A. Rosenberg, MD, PhD, NCI, Center for Cancer Research

1. - 4. Generation von CAR’s

lacking significant anti-tumour activity:

no engraftment

improved in vivo expansion and persistence of

the transfected T cells

improved in vivo expansion and persistence of

the transfected T cells

Dose: up to 2 x 108 cells Expansion: 1.000x - 10.000x

1 cell kills up to 1.000 tumor cells

additionally express cytokines or co-stimulatory

ligands, which aim to enhance expansion and

longevity of the CAR T cells

homing can be achieved by expressing CCR4 or CXCR2

Security can be achieved by expressing inducible suicide

systems (iCasp9)

Erste Daten mit CAR-T NCI: Kershaw et al. (2006). Clin Cancer Res

Netherlands: Lamers et al. (2006). J. Clin Oncology Studien enttäuschten, weil das

„engraftment“ nicht funktionierte

* 4-1 BB = CD137

**

*

„smart T cells“

Adoptive Immuntherapie mit CAR-T-Zellen

Adoptive Immuntherapie mit CAR-T-Zellen

Kosten: 475.000 $Basel, July 12, 2017 - FDA approval of CTL019 (tisagenlecleucel), a CAR-

T cell therapy for the treatment of relapsed or refractory pediatric and

young adult patients with B-ALL

…deshalb sind Entscheidungen zu treffen:

autologe oder heterologe T-Zellen - das ist hier die Frage

autologe Zellen

Patienten-spezifisch

kostet mehr Geld

macht wenige Nebeneffekte

mean remission duration: 200 d

a.) Expression selektiver CARs (Carl June/USA)

b.) Expression universeller CARs + Adaptermolekül

(Ehninger/Dresden)

heterologe Zellen

Firmen brauchen nur einen gesunden Spender

Sortiment von MHCI und Deletion TCR notwendig

mean remission duration: 50 d

universeller Weg um verschiedene CARs einzubauen

und diese Zellen ex vivo zu expandieren

(Firmen wie z.B. Sellectis)

Infrastuktur zur Herstellung von CAR-T oder -NK Zellen muss da sein

Werbefilm Cellectis

Werbefilm Cellectis

Werbefilm Cellectis

iPS +CAR -TCR -MHC

1 person many persons all persons

healthy donor

plus iCASP9 - perfect!

in vitro Differenzierungin vitro Differenzierungpluripotente Stammzellen

Studien und Studienlage

Studien

Studienlage

Solide Tumoren

Studien vs.Veröffentlichungen

Eckdaten der StudienStudienlage

Eckdaten der StudienStudienlage

4% 96%

Resultate Anti-CD19 in hematomalignen Erkrankungen

[44] Brentjens et al (2011). Blood 118, 4817-4828 - [48] Brentjens et al (2013). Sci Transl Med 5, 177ra38 - [49] Davila et al (2014). Sci Transl Med 6, 224ra25. - [50] Park et al (2014). Blood 124:, a382. - [51] Maude et al (2014). N Engl J Med 371, 1507-1517. - [52] Lee et al (2015). Lancet 385, 517-528. - [88] Turtle et al (2014). Blood 124:, a384

ALLBehandelnde Institution

Zahl der Patienten

infundierte CAR-T Zellen pro kg KG CR PR Überleben

(OS)

MKKCC New York

(Ref 44,48-50)22 1-3 x 106 91 NA 9 Monate

UPenn Philadelphia

(Ref 51)30 1-15 x 106 90 NA NA

NCI Bethesda (Ref 52)

20 1 or 3 x 106 70 NA 80% mit 5 Monaten

Fred Hutchinson Seattle (Ref 88)

72 x 105 2 x 106 2 x 107

72 NA NA

ALL-Studien (Relapse-Patienten)

Zusammenfassung: Therapeutischer Erfolg bei diesen Hochrisiko-Patienten extrem hoch!

CR: complete remission (perfektes Ansprechen) PR: partial remission OS: Überleben(sverlängerung)


[44] Brentjens et al (2011). Blood 118, 4817-4828 - [48] Brentjens et al (2013). Sci Transl Med 5, 177ra38 - [49] Davila et al (2014). Sci Transl Med 6, 224ra25. - [50] Park et al (2014). Blood 124:, a382. - [51] Maude et al (2014). N Engl J Med 371, 1507-1517. - [52] Lee et al (2015). Lancet 385, 517-528. - [88] Turtle et al (2014). Blood 124:, a384


Zahl der Patienten


(OS)

MKKCC New York

(Ref 44,48-50)22 1-3 x 106 91 NA 9 Monate

UPenn Philadelphia

(Ref 51)30 1-15 x 106 90 NA NA


20 1 or 3 x 106 70 NA 80% mit 5 Monaten


72 x 105 2 x 106 2 x 107

72 NA NA

ALL-Studien (Relapse-Patienten)

Zusammenfassung: Therapeutischer Erfolg bei diesen Hochrisiko-Patienten extrem hoch!

CR: complete remission (perfektes Ansprechen) PR: partial remission OS: Überleben(sverlängerung)


Zahl der Patienten


(OS)

UPenn Philadelphia

(Ref 45,60,61)14 0,1-6 x 108 22 36 NA

UPenn Philadelphia

(Ref 23)24 5 x 107

5 x 108 22 17 NA


4 0,3 - 3 x 107 25 50 NA


4 1 - 5 x 106 75 25 NA

MKKCC New York

(Ref 44,48-50)10 0,4 - 1 x 107 10 10 NA

MKKCC New York (Ref 59)

7 3 - 30 x 106 14 43 NA

CLL-Studien

[44] Brentjens et al (2011). Blood 118, 4817-4828. - [45]. Kalos et al (2011). Sci Transl Med 3, 95ra73. - [58] Park et al (2012). Blood 120, a1797. - [59] Park et al (2014). J Clin Oncol 32 (Suppl.), a7020. - [60] Porter et al (2011). N Engl J Med 365, 725-733. - [61] Porter et al (2013). Blood 122, a4162. [62] Porter et al (2014). Blood 124, a1982. - [63] Kochenderfer et al (2012). Blood 119, 2709-2720. - [64] Kochenderfer et al (2015). J Clin Oncol 33, 540-549.

Zusammenfassung: Therapeutischer Erfolg bei diesen Patienten heterogen und niedrig!



Zahl der Patienten


(OS)

UPenn Philadelphia

(Ref 45,60,61)14 0,1-6 x 108 22 36 NA

UPenn Philadelphia

(Ref 23)24 5 x 107

5 x 108 22 17 NA


4 0,3 - 3 x 107 25 50 NA


4 1 - 5 x 106 75 25 NA

MKKCC New York

(Ref 44,48-50)10 0,4 - 1 x 107 10 10 NA


7 3 - 30 x 106 14 43 NA

CLL-Studien

[44] Brentjens et al (2011). Blood 118, 4817-4828. - [45]. Kalos et al (2011). Sci Transl Med 3, 95ra73. - [58] Park et al (2012). Blood 120, a1797. - [59] Park et al (2014). J Clin Oncol 32 (Suppl.), a7020. - [60] Porter et al (2011). N Engl J Med 365, 725-733. - [61] Porter et al (2013). Blood 122, a4162. [62] Porter et al (2014). Blood 124, a1982. - [63] Kochenderfer et al (2012). Blood 119, 2709-2720. - [64] Kochenderfer et al (2015). J Clin Oncol 33, 540-549.

Zusammenfassung: Therapeutischer Erfolg bei diesen Patienten heterogen und niedrig!



Zahl der Patienten


(OS)


4 0,3 - 3 x 107 0 100 NA


11 1 - 5 x 106 56 33 NA


9 1 x 106 11 56 NA


6 5 - 10 x 106 100 0 NA

UPenn Philadelphia

(Ref 66)8 4 - 9 x 106 38 13 NA


92 x 105 2 x 106 2 x 107

11 56 NA

B-NHL-Studien

[63] Kochenderfer et al (2012). Blood 119, 2709-2720. - [64] Kochenderfer et al (2015). J Clin Oncol 33, 540-549. - [65] Kochenderfer et al (2014). Blood 124, a550. - [66] Schuster et al (2014). Blood 124, a3087. - [67] Sauter et al (2014). Blood 124:, a677. - [88] Turtle et al (2014). Blood 124, a384

Zusammenfassung: Therapeutischer Erfolg bei diesen Patienten extrem heterogen



Zahl der Patienten


(OS)


4 0,3 - 3 x 107 0 100 NA


11 1 - 5 x 106 56 33 NA


9 1 x 106 11 56 NA


6 5 - 10 x 106 100 0 NA

UPenn Philadelphia

(Ref 66)8 4 - 9 x 106 38 13 NA


92 x 105 2 x 106 2 x 107

11 56 NA

B-NHL-Studien

[63] Kochenderfer et al (2012). Blood 119, 2709-2720. - [64] Kochenderfer et al (2015). J Clin Oncol 33, 540-549. - [65] Kochenderfer et al (2014). Blood 124, a550. - [66] Schuster et al (2014). Blood 124, a3087. - [67] Sauter et al (2014). Blood 124:, a677. - [88] Turtle et al (2014). Blood 124, a384

Zusammenfassung: Therapeutischer Erfolg bei diesen Patienten extrem heterogen


Ergebnisseprogressive disease

no response not evaluable

stable disease

complete response partial response

Vergleich mit anderen Studien…

Erkrankung Zahl der Patienten Behandlung CR PR Überleben

(OS)

MRD+ ALL 20 15 µg/m2 pro Tag für 4 Wochen 80 NA NA

ALL 36 5 µg/m2 und 15µg/m2 pro Tag für 4 Wochen 69 NA + 9,8 Monate

ALL 189 9 µg/m2 und 28µg/m2 pro Tag für 4 Wochen 43 NA + 6,1 Monate

B-NHL (FL, MCL, DLBCL) 35 60 µg/m2 pro Tag für 4 Wochen 37 32 NA

DLBCL 21 9/28/112 µg/m2 pro Tag für 2 Wochen 112 µg/m2 pro Tag für 8 Wochen 19 24 NA

Blinatumumab (BiTE): therapeutisch sinnvoll bei aggr. Tumor

Nivolumab (CPI): bei hämatologischen Tumoren wenig sinnvollErkrankung Zahl der

Patienten Behandlung CR PR Überleben (OS)

B-NHL 31 1/3 mg/kg Woche 1 und 4 / +2) 10 16 NA

DLBCL 11 1/3 mg/kg Woche 1 und 4 / +2) 18 18 NA

FL 10 1/3 mg/kg Woche 1 und 4 / +2) 10 30 NA

T-NHL 23 3 mg/kg Woche 1 und 4 / +2) 0 17 NA

HL 23 1/3 mg/kg Woche 1 und 4 / +2) 26 61 NA

Effizienz der verschiedenen Behandlungsmethoden bei HMT

Complete Remission

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

CAR-T

Blinatu momab

ALL NHL

Nivolu- mab NHL

MRD+

T-NHL HLFL DLBCL

ALL CLL NHL MM

relapsed or refractory

Effizienz der verschiedenen Behandlungsmethoden bei HMT

Complete Remission

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

CAR-T

Blinatu momab

ALL NHL

Nivolu- mab NHL

MRD+

T-NHL HLFL DLBCL

ALL CLL NHL MM

relapsed or refractory

Schlussfolgerung für hämatomaligne Tumoren (HMT):

CAR-T > BiTE > Checkpoint Inhibitoren CAR-T Zellen für ALL sehr effektiv; Potential für Lymphome (B-NHL, FL, DLBCL)

Potential für Checkpoint Inhibitoren: > bei soliden Tumoren und Melanomen Caveat: CD19-Herunterregulation und dadurch Rückfall (18-36% aller Patienten)

Alternative Targets

Für B-Zell-Tumoren

neben CD19 bereits in klinischer Testung: CD20, CD22

IgK (schützt B- und Plasmazellen; verhindert eine B-Zell Aplasia)

neue Targets BCMA/TNFRSF17 und NY-ESO-1 für Multiples Myelom

CD33, CD123 und CD44v6 für AML (& Stammzellen) ROR1 für CLL und t(1;19) / E2A-PBX1 ALL

EGFRvIII, GD2, IL13Ra2, HER2, Mesothelin für solide Tumoren [GD2 beim Neuroblastom - IL13Ra2 bei Gliomen

HER2 bei soliden Tumoren - GPC3 by HCC MET bei Brustkrebs - MUC16 bei Ovar CA]

…alles noch in der Erprobung mit z.T. vielen Rückschlägen (z.B. Todesfall mit CAR-T HER2 wegen schwacher HER2 Expression

in pulmonären Endothelzellen)

Nebenwirkungen

Tumor-Lyse Syndrome (auch nach mehreren Wochen) oder

Cytokine-Release Syndrome (CRS): -> Gabe von Steroiden + Etanercept/Tocilizumab (anti-TNF/anti-IL6R)

langanhaltende B-Zell Aplasie (CD19, CD20 oder CD22) -> wird durch die Gabe an Fremd-IgG kompensiert

-> soll in Zellen der 4. Generation durch die zusätzliche Expression von iCASP9 (± ABT-199 -> anti-BCL2) gelöst werden

(bei Bedarf können die CAR-T-Zellen so abgetötet werden)

-> CAR-T Zellen gegen CD33 sind myeloablativ; ausserdem wird PD-1L von den AML Zellen hochreguliert, sodass T-Zellen gehemmt werden; PD-1L Checkpoint-Inhibitoren müssten dann co-appliziert werden.

Solide Tumoren sind das eigentliche Problem. Sie sind nicht die besten Zielstrukturen, wegen der hohen zellulären Heterogenität innerhalb

eines Tumors. CAR-T- oder CAR-NK-Zellen könnten in Zukunft aber für residuelle Tumorzellen oder Tumorstammzellen (TSCs) wichtig werden.

NK

CD8 T

MHC-restringiert spüren mutierte oder infizierte Zellen auf

Aktionen sind zeitlich limitiert (CTLA4, PD-1L)

NICHT MHC-restringiert reagieren aber bevorzugt auf bakterielle Signale NK

KEINE MHC-Restriktion

finden hoch-spezifisch Tumor-Zellen

(Affinität ~ „Killing“)

Aktionen sind zeitlich NICHT limitiert

Memory-Effekt

Nicht MHC-restringiert

finden hoch-spezifisch Tumor-Zellen

(Affinität ~ „Killing“)

machen kein GVHD

agieren besonders gegen ruhende TSC’s

+ CAR- CAR

CD8 T

[ ]

± TZR ± MHC

variabel

variabel

universell

universell

autolog heterolog

autolog heterolog

Zukunftsprojekte mit CAR-T- und CAR-NK-Zellen

Georg-Speyer-Haus, Frankfurt/Main

LAK, DLI „living drugs“

Zusammenfassung

CAR’s haben ein grosses therapeutisches Potential

funktionieren besonders gut bei B-Zell-Tumoren, mittelmässig bei soliden Tumoren, und gar nicht bei T- Zell Tumoren; derzeit bereits in der Klinik: CD33 bei AML

CAR-Zellen sollten NICHT zur ablativen Therapie verwendet werden (besser mit CT/Rx), sondern gezielt zur Unterdrückung von Rückfällen und zum Aufspüren dormanter Tumorstammzellen; alternativ: „Brückentherapie“ zur Vorbereitung einer SZTP

am besten geeignet für die genetische Manipulation sind Gedächtnis T-Zellen (CD62L+): sie zeigen den besten Langzeit-Effekt!

Bei den soliden Tumoren stehen Neuro- und Glioblastome im Vordergrund; EGFRvIII (nur auf Tumorzellen wie GBM exprimiert) oder IL13Ra2 befinden sich in der Evaluationsphase

Safety Issues: neue Generationen von CAR-T- Zellen enthalten einen „Ausschaltknopf“; ausserdem sollen in Zukunft Kombinationen aus CAR’s und Checkpoint Inhibitoren (AML) getestet werden

! Vielen Dank für’s Zuhören ! Gerne beantworte ich Ihre Fragen…


wie living drugs die Krebstherapie nachhaltig verbessern können


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