1

Institutionen för klinisk vetenskap,intervention och teknik

(CLINTEC)

Forskning vidÖron-, Näs- och Halskliniken

Karolinska Universitetssjukhuset

2

3

Innehållsförteckning

Registrering publikationer 5.

Kontaktpersoner 6.

Medlemmar FoU-rådet 7.

Core facilities 8.

Forskningssammanfattningar, seniora forskare 13.

Enhetens doktorander 61.

Projektsammanfattningar, doktorander 62.

Förslag till nya projekt 97.

4

5

Enhetens ekonomi står och faller med att vi rapporterar invåra publikationer. Detta gäller både KI-anknutna och de somhar en ren SLL-anställning.

Registrering av publikationer

KI: https://bibliometrics.ki.se/verify/users/loginKräver KI-login

SLL: http://inuti.karolinska.se/templates/DivisionStart____106590.aspxKräver Stockholms läns landstings eTjänstekort

6

Kontaktpersoner

CLINTEC ledningen

Prefekt

Li Tsaili.tsai@ki.se08-585 87191

Adminstrativ chefRolf Tranarolf.trana@ki.se08-524 87741

Studierektor forskarutbildn.Mats Blennow08-585 81428Mats.blennow@ki.se

Enhetsledning

Enhetschef / Professor/ Stf prefektLars Olaf Cardelllars-olaf.cardell@ki.se08-5858 1453

Stf enhetschefStenHellströmSten.hellfstrom@ki.se073-626 1861

Stf enhetschefMalou HultcrantzMalou.hultcrantz@karolinska.se08-517 75653

Institutionssekretare, LADOK-administratörAgneta Wittlockagneta.wittlock@ki.se

08-585 87353

7

Medlemmar i FoU rådet

Lars Olaf Cardell, ordförande

Malou Hultcrantz

Sten Hellström

Jan-Erik Juto

Richard Kuylenstierna

Pär Stjärne

Mats Ulfendahl

Elin Marsk

Dan Bagger-Sjöbäck, adjungerad

Agneta Wittlock, ständig sekr.

8

Core facilities

ForskningssköterskorI samband med att kliniken organiserades om och sektionerades som en följd av klinik-sammanslagningen för snart 18 månader sedan togs beslut om att skapa tre, delvisintegrerade forskningsmottagningar, en på varje enhet. Målet är att ha 1.5 sjukskötersketjänstfördelade på två sköterskor, på var enhet. Dvs totalt 6 sköterskor på 4.5 tjänster. I en förstaetapp håller vi på att skapa 1 + 1 + 0.5 tjänster, något som skall vara uppnått under 2010.Tanken är att denna resurs skall kunna utnyttjas för kliniska projekt som drivs av klinikensforskare. Prioritering sker efter ansökan. På sikt skall denna organisation även utgöra en starkfaktor för att nå en ökad professionell samverkan med läkemedelsindustrin.

BiobankerKliniken har även en klart uttalad målsättning att bygga upp en välfungerande biobanks-verksamhet som en del i våra dagliga operationsrutiner. En välfungerande sådan verksamhetfinns sedan länge rörande cancer på Solna enheten. En utbyggande är planerad till hösten2010. Tanken är också att få igång likartad verksamhet på klinikens övriga operations-avdelningar.

Ny patientmottagning på G:VVi har nyligen tilldelas nya lokaler för patientverksamhet på G:V. Tanken är att där till höstenbörja med forskningsintegrerade mottagningar. Till att börja med inom rhinologi med tonviktpå allergen-specifik immunoterapi men på sikt kommer vi att kunna betjäna även öriga

sektioners behov.

ÖNH-klinikens forskningslaboratorium / GV

Vid ÖNH-klinikens forskningslaboratorium, kanske mer känt som GV eller Hörsellab, bedrivsexperimentell forskning kring främst hörselorganets och dess förbindelser med centralanervsystemet. De idag knappt 20 personer som är verksamma på heltid vid laboratoriet ärfördelade på fyra forskargrupper;• Docent Anders Fridberger – forskning kring hörselorganets mekanik och rörelsemönster

samt kliniska studier rörande preventionsbehandling vid otokirurgi. Avanceradbildbehandling.

• Fil. dr. Anna Magnusson – forskning kring det neurofysiologiska underlaget fördetektionen av ljudets spektrala och temporala egenskaper på hjärnstamsnivå. Forskningkring balanssinnet.

• Docent Petri Olivius – forskning kring möjligheter att behandla och ersätta den skadadehörselnerven (se vidare Petri Olivius presentation!).

• Professor Mats Ulfendahl – forskning bl.a. kring uppkostmekanismer vid toxiska ochbullerinducerade hörselskador och strategier för nya behandlingsmetoder, exempelvisläkemedelsbehandling och stamcellsteknologi. Grundläggande forskning det kringhumana hörselorganets utveckling. Studier kring hörselorganets rörelsemönster.

9

Därutöver är ett flertal kliniker verksamma vid laboratoriet, främst som doktorander. ÖNH-klinikens forskningslaboratorium är utrustat för undersökningar omfattande såväl traditionellhistologi och elektronmikroskopi som stereologi och konfokalmikroskopi. Det finns lab förcellkultur, molekylärbiologi (Western-blot, RT-PCR, qPCR), elektrofysiologi (patch-clamp),mikroskopi, experimentell kirurgi, hörselmätningar (hjärnstamsaudiometri,distortionsprodukter), bullerexponering etc. Vid laboratoriet finns en unik uppställning förlaserinterferometri, som medger undersökningar av hörselorganets vibrationsmönster pånanometernivån.

Publikationer 2008-2010 (urval)• Palmgren B, Jin Z, Ma H, Jiao Y, Olivius P (2010) Beta-Bungarotoxin application to the

round window: An in vivo deafferentation model of the inner ear. Hear Res [Epub aheadof print].

• Saber A, Strand SP, Ulfendahl M (2010) Use of the biodegradable polymer chitosan as avehicle for applying drugs to the inner ear. Eur J Pharm Sci 39:110-115.

• Fransson A, Järlebark LE, Ulfendahl M (2009) In vivo infusion of UTP and uridine to thedeafened guinea pig inner ear: effects on response thresholds and neural survival. JNeurosci Res 87:1712-1717.

• Glavaski-Joksimovic A, Thonabulsombat C, Wendt M, Eriksson M, Ma H, Olivius P (2009)Morphological differentiation of tau-green fluorescent protein embryonic stem cells intoneurons after co-culture with auditory brain stem slices. Neuroscience 162:472-481.

• Hassfurth B, Magnusson AK, Grothe B, Koch U (2009) Sensory deprivation regulates thedevelopment of the hyperpolarization-activated current in auditory brainstem neurons.Eur J Neurosci 30:1227-1238.

• Hu Z, Ulfendahl M, Prieskorn DM, Olivius P, Miller JM (2009) Functional evaluation of acell replacement therapy in the inner ear. Otol Neurotol 30:551-558.

• Jacob S, Johansson C, Ulfendahl M, Fridberger A (2009) A digital heterodyne laserinterferometer for studying cochlear mechanics. J Neurosci Methods 179:271-277.

• He W, Fridberger A, Porsov E, Grosh K, Ren T (2008) Reverse wave propagation in thecochlea. Proc Natl Acad Sci U S A 105:2729-2733

• Magnusson AK, Park T, Pecka M, Grothe B, and Koch U (2008) Retrograde GABA signalingadjusts sound localization by balancing excitation and inhibition in the brainstem, Neuron,59:125-137.

• Murai N, Kirkegaard M, Järlebark L, Risling M, Suneson A, Ulfendahl M. (2008) Activationof JNK in the inner ear following impulse noise exposure. J Neurotrauma 25:72-77.

10

Molekylärbiologi in House

Vår cancer- och luftvägsforskning bygger på ett flertal olika metoder. Vi utför bland annatimmunohistokemi för att detektera proteinuttryck. Detta görs både på vävnadssnitt (fig. 1) ochsnitt av framrenade celler.

Fig. 1. Vävnadssnitt från en tungbas cancer färgadesmed antikroppar mot den nod-lika receptorn Naip (brun

färg) och med kärnfärgen haematoxylin (blå färg).

Flödescytometri är en annan väldigt användbar immunkemisk metod som vi använder för attdetektera receptoruttryck, aktiveringsmarkörer, cytokiner, detektera olika cellpopulationer, samtför att undersöka apoptos och proliferation. Undersökningarna kan göras på både helblod(fig. 2) och odlade celler.

Fig.2 Flödesanalys där 3 olika grupper av leukocyter har identifierats. Med utgångspunkt fråndessa kan man sedan med hjälpa av antikroppsinfärgning påvisa olika subpopulationer och

karakterisera deras marköruttryck (här: CD98; T cells aktiveringsmarkör).

ELISA nyttjas för att påvisa utsöndring av bland annat cytokiner/chemokiner, antimikrobiellapeptider och lösliga receptorer. Realtids PCR utförs för att undersöka uttryck på mRNA nivå.Förutom att analysera cellernas proliferations förmåga med hjälp av flödescytometri användervi oss även av tymidin inkorporation för att undersöka denna parameter. Vi har även utvecklattvå metoder för att mäta cell migration. Den ena är applicerbar på adherenta celler (fig. 3)medan den andra brukas för leukocyter.

Fig. 3 Migration av ostimulerade adherenta epitelceller.

Ovan beskrivna metoder kan även användas för att studera odlade celler. Vi har tillgång till ettflertal olika cellinjer samt leukocyter framrenade från blod och tonsiller. Dessutom har vi utvecklaten metod för att isolera primära humana näsepitelceller.

11

Djurmodeller

Susanna Kumlien Georén

Vi använder experimentella modeller för fysiologiska och farmakologiska studier av allergiskoch icke allergisk luftvägsinflammation. Det är främst in vivo och in vitro modeller i mus, menäven marsvin. Djurmodellerna visar många av de kliniska symptom som är typiska för astmahos människor, som tex. eosinofil lunginflammation, hyperreaktivitet i luftvägarna (AHR) motmetacholine (Mch), ökat allergen-specifikt IgE och mukus produktion

LuftvägsfarmakologiVi har stor erfarenhet av studier av isolerade kärl och bronkial segment från både djur ochmänniska. I ”organkultur” kan olika sjukdomslika scenarier skaps i kontrolleradlaboratoriemiljö. Vävnaderna ”spänns upp” i bad och karakteriseras sedan farmkoligsikt föreoch efter olika former av terapeutisk intervention.

LuftvägsfysiologiFlexiVent® systemet är en mekanisk ventilation, där resistans och compliance kan mätas ilungan med hjälp av en datorstyrd pistong-pump. Mekaniken i lungan mäts med en ”forcedoscillation teknik” (FOT) och uppskattningen av resistansen (R) och compliance (C) i lungankan erhållas med en anpassning till modellen från respektive impedans spektrum. FOTkontrollerar oscillations frekvens, tidal volym, medel lungvolym samt registrerar historik överlungvolymen. Detta gör att den dynamiska lungmekaniken kan karakteriseras väl. FOTproducerar ett medelvärde som reflekterar förhållandena i både luftvägar och lungvävnad isin helhet.

12

Djuren sövs, tracheostomeras och ventileras mekaniskt med FlexiVent® ventilatorn (Scireq,Montreal, PQ, Canada). När väl ventilationen startat, utförs en bilateral thoracotomi för attjämna ut det pleurala trycket mot atmosfärsiska, samt ta bort eventuellt lungmekanika bidragfrån bröstkorgen. Den totala lungresistansen i vid i.v. injektioner av ökande dosermetacholine (MCh) registreras kontinuerligt.Efter avslutat mätning tas bronkoalveolärt lavage, blod och vävnader för vidare analyser.

Precision Cut Lung Slices (PCLS)Farmakologiska och fysiologiska studier utförs även på Precision Cut Lung Tissue (PCLS). PCLSen in vitro modell man kan studera förhållandena i mycket perifera luftvägar. Man användersig av mycket tunna skivor av lungvävnad, där både luftvägar och blodkärl finns med påsamma skiva. Skivorna kan hålls levande i medium i upp till 4 dagar . Under denna tid har defortfarande fungerande cilier och mukustransport. Effekten a farmakologisk interventionregistreras genom mätning av luftväg s och/eller blodkärlsarean före och efter behandling.

13

Forskningssammanfattningar, seniora forskare

Bergenius, Johan 14.Berninger, Erik 15.Brantberg, Krister 17.Cardell, Lars Olaf 19.Duan, Maoli 24.Ehnhage, Anders 26.Friberg, Danielle 27.Hellström, Sten 28.Hertegård, Stellan 29.Hessén Söderman, Anne-Charlotte 31.Hultcrantz, Malou 32.Idrizbegovic, Esma 35.Juto, Jan-Erik 36.Kuylenstierna, Richard 37.Laurell, Göran 41.Lindestad, Per-Åke 42.Munck-Wikland, Eva 43.Månsson, Anne 45.Möller, Riitta 47.Nerfeldt, Pia 48.Olivius, Petri 49.Olsson, Petter 51.Rosenhall, Ulf 52.Simonoska, Rusana 54.Stjärne, Pär 55.Uhlén, Inger 56.von Unge, Magnus 57.Zhang, Yaping 58.

14

Johan Bergenius Överläkare, docentHörsel- och balansklinikenTel. 08-5177 3851johan.bergenius@karolinska.se

Persisterande positionell nystagmus hos patienter med perifera yrsel-sjukdomar. Kliniska symptom och patofysiogi

Se Tatjama Tomanovic

Publikationer1. Bergenius J, Tomanovic T. Persistent geotropic nystagmus a different kind of cupular

pathology and its localizing signs. Acta Oto-Laryngologica, 2006; 126: 698-7042. Bergenius J, Tomanovic T. Can the nystagmus pattern in patients with a ”light cupula” in

the lateral semicircular canal be reproduced during the stage of positional alcoholnystagmus I in hemilabyrintectomized subjects. Manuscript.

Handleder följande doktoranderTatjana Tomanovic, huvudhandledareCarina Faag, bihandledare

15

Erik Berninger Civ. ing, Med. Dr.Hörsel- och balansklinikenTel. 08-585 81551, 073-699 4101erik.berninger@karolinska.se

Spädbarns hörsel - tidig diagnostik och intervention

Hörselscreening på nyfödda barn leder till tidig diagnostik och intervention. Anpassning avhörapparater på spädbarn, redan vid någon månads ålder, liksom tidig anpassning avcochleära implantat ger en tydlig förbättring av barnens kommunikativa förmåga senare ilivet. Tidig anpassning av hörapparater är emellertid en komplicerad process. Kunskap omhörselns naturalförlopp under det första levnadshalvåret saknas, nuvarande objektivamätmetoder är alltför ospecifika och tidskrävande. I kliniska och experientella studier söker viutveckla snabba, reliabla och valida akustiska och neurofysiologiska metoder för detaljeradtopisk diagnostik och beskrivning av hörseldynamiskt omfång. Identifiering av biomarkörer förtidigt debuterande hörselnedsättning samt utvärdering av förfinade algoritmer i cochleäraimplantat är exempel på frågeställningar med klinisk relevans. Tvillingstudier används för attstudera den stora och kliniskt besvärande inter-individuella variabiliteten i innerörats mikro-mekaniska egenskaper vid födseln.

Publikationer1. Asp, F., Eskilsson, G. & Berninger, E. 2010. Horizontal sound localization and effect of

auditory experience in young children with bilateral cochlear implants. in submission.2. Berninger, E. 2007. Characteristics of normal newborn transient-evoked otoacoustic

emissions: Ear asymmetries and sex effects. Int J Audiol, 46, 661-9.3. Berninger, E. & Westling, B. 2009. Outcome of a universal newborn hearing screening

programme based on multiple transient-evoked otoacoustic emissions and clinicalbrainstem response audiometry. in submission.

4. Israelsson, K.-E., Bogo, R. & Berninger, E. 2008. Reliability in hearing threshold predictionin normal hearing and hearing impaired subjects using mixed multiple ASSR. Int J Audiol.in final review.

5. Berninger E. Characteristics of normal newborn transient-evoked otoacoustic emissions.Ear asymmetries and gender effects, 30th Midwinter Research Meeting, Association forResearch in Otolaryngology, Denver, Colorado, USA, February 11-15, 2007.

6. Berninger E. Ear asymmetries and sex differences in neonatal TEOAEs. 8th EFAS Congress,Heidelberg, Germany, June 6-9, 2007.

7. Berninger E. Newborn Hearing Screening and technologies for early Diagnosing.Symposium on Pediatric Audiology. Nordic Federation of Audiological Societies,Stockholm, September 14, 2007.

8. Berninger E. Lateral asymmetries and sex differences in neonatal TEOAEs, SoundFoundation Through Early Amplification Conference, Chicago, USA, December 6-8, 2007.

9. Berninger E, Israelsson K-E, Olofsson Å. Inter-aural analysis of normal neonatal TEOAEs,2008 Midwinter Research Meeting, Association for Research in Otolaryngology, Phoenix,Arizona, USA, February 16-21, 2008.

16

10. Asp F, Eskilsson G, Berninger E. Effect of auditory experience on directional hearing inbilaterally implanted children. 10th International Conference on Cochlear Implants andother Implantable Auditory Technologies, San Diego, Ca, USA, April 10-12, 2008.

11. Asp F, Eskilsson G, Berninger E. Horizontal Sound Localization: Effects of Age atImplantation and Auditory Experience in Young Children with Bilateral Cochlear Implants,2009 MidWinter Research Meeting, Association for Research in Otolaryngology,Baltimore, Maryland, USA, February 14-19, 2009.

12. Berninger E, Westling B. Ten-year follow-up of a universal hearing screening programme.Conference on Audiology, Jönköping, May 13-15, 2009.

13. Israelsson K-E, Bogo R, Berninger E. Objective Frequency-specific Estimation of HearingThresholds by an Electrophysiological Method (ASSR). National Conference, SwedishSociety for Medical Engineering and Medical Physics, Västerås, Sweden, September 28-29,2009.

14. Berninger E. Newborn Hearing Screening, Very Early Auditory Diagnosing andIntervention. National Conference, Swedish Society for Medical Engineering and MedicalPhysics, Västerås, Sweden, September 28-29, 2009.

15. Berninger E. Westling B. Ten-year follow-up of a universal newborn hearing screeningprogramme based on multiple transient-evoked otoacoustic emissions and clinicalbrainstem response audiometry, 2010 MidWinter Research Meeting, Association forResearch in Otolaryngology, Anaheim, California, USA, February 6-10, 2010.

Handleder följande doktorander

Filip Asp, huvudhandledare

17

Krister Brantberg Överläkare, professorHörsel- och balansklinikenTel. 08-517 75907krister.brantberg@karolinska.se

Vibration mot skallen som test av balansorganets funktion

Vetenskaplig frågeställning• Kan mätning av ”ocular VEMP” (vestibular evoked myogenic potentials från musculus

obliquus inferior) detektera och kvantifiera utriculus-skador?• Vilka stimulerings- och registrerings-parametra är optimala för denna mätningOmrådesöversikt Örats balansorgan har fem delar, tre båggångar och två hinnsäckar (sacculusoch utriculus). Båggångarna känner av huvudets vridrörelser. Hinnsäckarna känner avhuvudets linjära rörelser och tyngdkraften. För båggångarna finns det såväl braundersökningsmetoder som bra kunskap om effekten av skador (rotatorisk yrsel). Skador påhinnsäckar ger balansstörning av annan, och mindre känd, karaktär. Under de senaste 10 årenhar en välfungerande klinisk test för sacculus framtagits. Vid denna test, ”cervical VEMP”,stimuleras sacculus med ljud vilket utlöser en halsmuskelreflex som registreras med EMG.För utriculus saknas kliniskt användbar icke-perceptuell test. Baserat på såväl djurstudier somtest på människa tycks det som utriculus funktion kan kvantifieras genom stimulering medvibration mot skallen och registrering av ögonmuskelsvar med hudelektroder placerade underögonen (”ocular VEMP”).Projektbeskrivning oVEMP undersöks på friska personer och på patienter med väldokumenterade balansorgan/balansnerv sjukdomar. Stimulering med vibration med olikafrekvens/duration och med olika placering på skallen provas.Betydelse En fungerande klinisk test för utriculus är av stor betydelse för att korrekt kunnaskilja orsaken till, och därmed kunna förstå, en patients yrsel- och balansbesvär.

Publikationer1. Holmeslet B, Westin M, Brantberg K. Ocular vestibular evoked myogenic potentials: skull

taps can cause a stimulus direction dependent double-peak. (Submitted)2. Brantberg K.Vestibular evoked myogenic potentials (VEMPs): usefulness in clinical

neurotology. Semin Neurol. 2009 Nov;29(5):541-7.3. Brantberg K. Paroxysmal staccato tinnitus: a carbamazepine responsive hyperactivity

dysfunction symptom of the eighth cranial nerve. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 Feb22. [Epub ahead of print]

4. Brantberg K, Westin M, Löfqvist L, Verrecchia L, Tribukait A. Vestibular evoked myogenicpotentials in response to lateral skull taps are dependent on two different mechanisms.Clin Neurophysiol. 2009 May;120(5):974-9.

5. Brantberg K, Goplen F, Bråthen G, Nordahl SH, Arnesen H. [Should vestibular neuritis betreated with corticosteroids?]Tidsskr Nor Laegeforen. 2008 Sep 25;128(18):2062-3.

6. Brantberg K, Verrecchia L. Testing vestibular-evoked myogenic potentials with 90-dB clicksis effective in the diagnosis of superior canal dehiscence syndrome. Audiol Neurootol.2009;14(1):54-8.

18

7. Brantberg K, Löfqvist L, Westin M, Tribukait A. Skull tap induced vestibular evokedmyogenic potentials: an ipsilateral vibration response and a bilateral head accelerationresponse? Clin Neurophysiol. 2008 Oct;119(10):2363-9.

8. Brantberg K, Löfqvist L. Preserved vestibular evoked myogenic potentials (VEMP) in somepatients with walking-induced oscillopsia due to bilateral vestibulopathy. J Vestib Res.2007;17(1):33-8.

9. Brantberg K, Granath K, Schart N. Age-related changes in vestibular evoked myogenicpotentials. Audiol Neurootol. 2007;12(4):247-53.

19

Lars Olaf CardellProfessor, enhetschefEnh. för ÖNH-sjukdomar inkl hörselTel. 0768-870555lars-olaf.cardell@ki.se

Various perspectives on airway inflammation;1) Allergy, rhinitis and asthma 2) Genetic risk factors3) Head and neck cancer and 4) Salivary glands

Allergy, rhinitis and asthma:The overall goal of this research is to enhance our understanding of the innate immunesystem and its interaction with adaptive immune responses. Our interest is presently focusedon toll and NOD-like receptors (TLRs abd NLRs) and their role in allergy, rhinitis and asthma.The upper airways are relatively easy to access and offer the opportunity for allergenprovocation in conjunction with repeated sampling and measurements with a minimum ofdiscomfort and risk for the patient. In addition, several inflammatory mediators involved inallergic rhinitis have recently been characterized. This has prompted us to use allergic rhinitisas an experimental model when studying the role of the innate immunity in allergicinflammation. We have recently also been using the upper airways in order to test the safetyand therapeutic potential of TLR-related mediators which we have previously characterized indifferent model systems.We have good access to human material, collected from atopic patients with a history ofallergic rhinitis, with or without asthma. We also have access to material obtained frompatients treated with allergen-specific immunotherapy (SIT) and from healthy controlsubjects. This material range from blood and bone marrow, to nasal biopsies, skin biopsies,nasal lavage fluid (NAL) and tonsils. Samples are obtained outside and during season, allowingboth pollen-season specific studies and cross-seasonal studies. Two of our cohorts have beenfollowed and sampled during 4 and 6 years respectively. The patient material also includes abiobank presently consisting of 500 tonsills, all characterized by phadiatop-RAST and corecultures. In addition, materials are obtained from surgery and autopsies, the latter from ourcollaborators in Hungary.Patient characterization is based on history and physical examination by aid of questionnaires(includeing quality of life instruments such as sf36), symptoms registration with VAS-scales,rhinomanometry (acoustic and posterior), PNIF, NO-measurements in nose and lung),spirometry and provocation with dry air and mannitol.At our lab we perform ELISA, immunohistochemistry, in situ hybridization, Western blot andreal-time RT-PCR along with modified Boyden chamber cell migration, culture of 5 epithelialcell lines and tissue culture of primary epithelial cells and airway explants. Different cellpopulations from blood and tonsils are isolated using gradient centrifugation and magneticbeads. Some effort is spent on the use of confocal microscopy for verification of receptoractivation. Flow cytometry in used to analyze purified cells as well as blood, bone marrow andnasal lavage fluids. Cell proliferation is studied by measuring the uptake ofmethyl[3H]thymidinine.Animal work is performed using different asthma models in mice, rat and guinea pig. Our firstmodel is an in vitro model of chronic inflammation, enabling investigations of long-term

20

effects of inflammatory mediators on airway smooth muscle. This model is based on theculture of isolated tracheal/bronchial segments from mouse, in presence of differentinflammatory mediators. The second is based on common principles for sensitization; aninitial intraperitoneal OVA/Alum injection followed 2 weeks later by intranasal OVAinstallations, during 7 consecutive days. Sensitized rats exhibit several signs of local airwayinflammation, along with an augmented response to various contractile agents (see project 4for more information). Furthermore, we also work with airway resistance measurements onFlexivent ventilated, sedated mice/guinea pigs (with or without preceding allergen-senzibilisation).Our laboratory have routines for DNA microarray testing and have access to proteonomicsample evaluation using two-dimensional gel electrophoresis in combination with massspectrometry analysis.

Genetic studies:The goal of our genetic studies is to identify, validate and characterize risk factors associatedwith allergic rhinitis. Several different strategies are used to select candidate genes andpolymorphisms: 1) Since allergic rhinitis and asthma have many similarities, genes withknown risk factors for asthma are investigated also in allergic rhinitis using SNP-basedassociation analysis. 2) Previously identified allergic rhinitis-associated risk factors from theliterature are also investigated in the same way. 3) Chemokine genes are presently screenedfor their content of copy number variants (CNVs) and promoter variants that may affect thelevel of expression of these genes. The materials used in these project are: one Malmömaterial with 360 allergic rhinitis cases and 720 controls, one Chinese material fromSingapore with 1000 allergic rhinitis cases and 1000 controls and recently also children fromthe Stockholm BAMSE cohort.

Head and neck cancer:Chronic inflammation constitutes a risk factor for epithelial cancers. Pathogen-recognitionreceptors (PRRs), comprising the Toll-, Nod- and Rig-like receptors (TLR, NLR and RLR),recognize microbial structures and initiate an immune response. Despite their protective roleagainst infections, they are increasingly implicated in the pathogenesis of e.g. chronicinflammation and cancer. The overall aim is to investigate the role of innate immunity andchronic inflammation in head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) by focusing onhow PRR stimulation affects normal and tumorigenic epithelial cells. Cultured tumorigenicand normal epithelial cells are used as a model of HNSCC. HNSCC biopsies are used forimmunohistochemical and real-time PCR analyses. Blood samples are obtained from healthysubjects and HNSCC patients, and analyzed with leukocyte differentiation count.

Salivary glands: Sialoadenitis and sialolithiasis are two common disorders of the salivary glands. They can becaused by stones in the salivary glands or the in the ducts of those and may cause greatdiscomfort and need treatment. We are presently trying to find out how do the stones formand why are some people more prone to form stones in their salivary glands. We believe thatinnate immunity might play a key role in this process and are presently focusing our attentioncollecting glands and saliva from healthy and diseased persons.

21

Publikationer1. Cai, Y, Cao YX, Lu SM, Lei Y, Xu CB, Cardell LO. Infliximab alleviates airway inflammation

and hyperreactivity in asthmatic E3 rats. Br J Phrmacol 2010; cond accept Oct 222. Ekman A-K, Adner M, Cardell LO. TLR7 stimulation reduces smooth muscle contraction in

a model of asthmatic hyperresponsiveness. Resp Res 2010; submitted 1002253. Ekman A-K, Erjefält J.S, Jansson L, Cardell LO. Allergen-induced accumulation of

plasmacytoid dendritic cells in the nasal mucosa. Int Arch Allergy Immunol. (IF: 2.1).submitted.

4. Granath A, Norrby-Teglund A, Uddman R, Cardell LO. Reduced iNOS expression inadenoids from children with otitis media with effusion. Pediatr Allergy Immunol 2009;accept f 100201

5. Granath A, Norrby-Teglund A, Uddman R, Cardell LO. eranged Toll- and Nod-like receptorexpression in the middle ear mucosa in patients with chronic middle ear disease.;submitted Innate Immunity 100324

6. Månsson A, Petterson T, Cardell LO. NOD-like receptors (NLRs) and RIG-like receptors(RLRs) in human eosinophils: Activation by NOD1 and NOD2 agonists. J Leukoc Biol. condaccept 100316

7. Petterson T, Jendholm J, Månsson A, Bjartell A, Riesbeck K, Cardell LO. Effects of Nod-likereceptors in human B lymphocytes and crosstalk between Nod1/Nod2 and Toll-likereceptors,. J Leukocyte biol. cond accept 100225

8. Uddman R, Tajti J, Adner M, Malm L, Cardell LO. Peroxisome proliferator–activatedreceptor (PPARgamma) expression in cranial ganglia, effects of culture inducedinflammation. Histochemistry and Cell Biology (IF: 2.8) 2009: Cond accept 091109

9. Rydberg C, Månsson A, Tajti J, Munck Wikland E, Uddman R, Cardell LO. Nod1 receptorsfavour tumour growth in head and neck squamous cell carcinoma. Submitted Eur JImmunol 100330

10. Adner M, Zhang Y, Cardell LO. Timing is crucial for Steroid Treatment ofHyperresponsiveness in a Murine Model of Asthma. Eur J Pharmacol. (IF: 2.8) 2010:accepted

11. Bogefors J, Rydberg C, Uddman R, Fransson F, Månsson A, Benson A, Adner M, Cardell LO.Nod1, Nod2 and Nalp3 receptors, new potential targets in treatment of Allergic Rhinitis?Allergy (IF: 6.2) 2010; accepted 091201

12. Bryborn M, Halldén C, Säll T, Cardell LO. CLC- a novel susceptibility gene for allergicrhinitis. Allergy (IF: 6.2) 2010;65:220-8.

13. Ekman AK, Cardell LO. The expression and function of Nod-like receptors (NLRs) inneutrophils. Immunology (IF: 3.4) 2010: accept

14. Hellgren J, Cervin A, Nordling S, Bergman A, Cardell LO. Allergic rhinitis and the commoncold – high cost to society. Allergy (IF: 6.2) 2010: accepted

15. Månsson A, Bachar O, Adner M, Björnsson S, Cardell LO. Rush immunotherapy againstbirch pollen-induces allergic rhinitis induces leukocyte phenotype alterations. J Inv All ClinImmun, 2010;151:118-28.

16. Perez Vidakovics, Jendholm J, Mörgelin M, Månsson M, Larsson C, Cardell LO, Riesbeck K.B Cell Activation by Outer Membrane Vesicles ” A Novel Virulence Mechanism PLoSPathogens (IF: 9,1) 2010;15;6:e1000724.

17. Xy Y, Zhang Y, Cardell LO. Nicotine enhances bradykinin receptor-mediated airwaycontractions in murine airways. Resp Res (IF: 3.9) 2010;11:13.

22

18. Bachert C, Van Bruaene N, Toskala E, Zhang N, Olze H, Scadding G, Van Drunen CM,Mullol J, Cardell L, Gevaert P, Van Zele T, Claeys S, Halldén C, Kostamo K, Foerster U,Kowalski M, Bieniek K, Olszewska-Ziaber A, Nizankowska-Mogilnicka E, Szczeklik A,Swierczynska M, Arcimowicz M, Lund V, Fokkens W, Zuberbier T, Akdis C, Canonica G, VanCauwenberge P, Burney P, Bousquet J. Important research questions in allergy and relateddiseases: 3-chronic rhinosinusitis and nasal polyposis - a GALEN study. Allergy (IF: 6.2)2009;64:520-33.

19. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, Casale TB, Cruz AA, Lockey RJ, Zuberbier T CardellLO….; Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD). J Allergy ClinImmunol. (IF: 9.2) 2009;124:428-33.

20. Benson M, Mobini R, Barrenäs F, Halldén C, Torinsson-Naluai Å, Säll T, Cardell LO. Ahaplotype in the inducible T cell tyrosine kinase is a risk factor for seasonal allergicrhinitis. Allergy (IF: 6.2) 2009;64:1286-91.

21. Cardell LO, Andersson M, Cervin A, Davidsson Å, Hellgren J, Holmström M, Lundblad L,Stierna P, Stjärne P, Adner M. Genes regulating molecular and cellular functions in non-infectious non-allergic rhinitis. Allergy (IF: 6.2) Allergy. 2009;64:1301-8.

22. Ekman AK, Fransson M, Rydberg C, Adner M, Cardell LO. Nasal challenge with LPSstimulates the release of macrophage inflammatory protein 1alpha. Int Arch AllergyImmunol. (IF: 2.1) 2009;149:154-160.

23. Granath A, Uddman R, Cardell LO. Increased TLR7 expression in the adenoids amongchildren with otitis media with effusion. Acta Otolaryngol. (IF: 0.9) 2009:1-5

24. Jendholm J, Mörgelin M, Carlsson M, Leffler H, Cardell LO, Forsgren A and Riesbeck K.Superantigen and Toll-like Receptor Dependent Activation of Tonsillar B cells afterReceptor Mediated Endocytosis. J Immunol. (IF: 6.0) 2009;182:4713-20.

25. Johansson SGO, Nopp A, Öman H, Ankerst J, Cardell LO, Grönneberg R, Matsols H,Rudblad S, Strand V, Stålenheim G. The size of the disease relevant IgE antibody fractionin relation to ”total-IgE” predicts the efficacy of anti-IgE (Xolair®) treatment. Allergy. (IF:6.2) Allergy. 2009;64:1472-7.

26. Mobini R, Andersson BA, Erjefält J, Hahn-Zoric M, Langston MA, Perkins AD, Cardell LO,Benson M. A module-based analytical strategy to identify novel disease-associated genesshows an inhibitory role for interleukin 7 receptor in allergic inflammation. BMC Syst Biol.(IF: 3.7) 2009;3:19.

27. Månsson A, Bachar O, Adner M, Cardell LO. Nasal CpG oligodeoxynucleotideadministration induces a local inflammatory response in nonallergic individuals. Allergy(IF: 6.2) 2009;64:1292-300.

28. Månsson A, Cardell LO. Role of atopic status in Toll-like receptor (TLR)7- and TLR9-mediated activation of human eosinophils. J Leukoc Biol (IF: 4.6) 2009;85:719-27.

29. Månsson A, Fransson M, Adner M, Benson M, Uddman R, Björnsson S, Cardell LO. TLR3 inhuman eosinophils: functional effects and decreased expression during allergic rhinitis.Int Arch All Immun. (IF: 2.1) 2009;151:118-128

30. Nopp A, Cardell LO, Johansson SGO, Öman H. CD-sens: a biological measure ofimmunological changes stimulated by ASIT. Allergy (IF: 6.2) 2009;64:811-4.

31. Rydberg C, Månsson A, Uddman R, Riesbeck K, Cardell LO. Toll-like receptor agonistsinduce inflammation and cell death in a model of head and neck squamous cellcarcinomas. Immunology (IF: 3.4) 2009;128:e600-11.

32. Zhang Y, Xu C-B, Cardell LO. Long-term exposure to IL-1â enhances Toll-IL-1 receptor-mediated inflammatory signalling in murine airway hyperresponsiveness. Eur CytokineNetw. (IF: 3.0) 2009:20:148-56.

23

33. Barrenäs F, Andersson B, Cardell LO, Langston M, Mobini R, Perkins A, Soini J, Ståhl A,Benson M. Gender differences in inflammatory proteins and pathways in seasonal allergicrhinitis. Cytokine (IF: 2.2) 2008 ;42:325-9.

34. Bryborn M, Halldén C, Säll T, Adner M, Cardell LO. Comprehensive evaluation of geneticvariation in S100A7 suggests an association with the occurrence of allergic rhinitis. RespirRes (IF: 3.9) 2008 ;9:29.

35. Bryborn M, Månsson A, Cardell LO, Adner M. Differentiated S100A7 expression in infectedtonsils and tonsils from allergic individuals. FEMS Immunol Med Microbiol (IF: 2.0)2008;53:413-20.

36. Bousquet J, … Cardell LO, et al., Important research questions in allergy and relateddiseases: nonallergic rhinitis: a GA2LEN paper. Allergy (IF: 6.2) 2008;63:842-53.

37. Cardell LO, Uddman R, Zhang Y, Adner M. Interleukin-1beta up-regulates tumor necrosisfactor receptors in the mouse airways. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21:675-81. 008

38. Jendholm J, Samuelsson M, Cardell LO, Forsgren A, Riesbeck K. Moraxella catarrhalis-dependent tonsillar B cell activation does not lead to apoptosis but to vigorousproliferation resulting in nonspecific IgM production. J Leukoc Biol. 2008;83:1370-8.

39. Benson M, Hov DA, Clancy T, Hovig E, Rudemo M, Cardell LO. Connectivity can be used toidentify key genes in DNA microarray data: a study based on gene expression in nasalpolyps before and after treatment with glucocorticoids. Acta Otolaryngol. 2007;13:1-6

40. Benson M, Fransson M, Martinsson T, Naluai AT, Uddman R, Cardell LO. Inverse relationbetween nasal fluid Clara Cell Protein 16 levels and symptoms and signs of rhinitis inallergen-challenged patients with intermittent allergic rhinitis. Allergy. 2007;62:178-83.

41. Bachar O, Gustafsson J, Jansson L, Adner M, Cardell LO. Lipopolysaccharide administrationto the allergic nose contributes to lower airway inflammation. Clin Exp Allergy.2007;37:1773-80.

42. Fransson M, Adner M, Uddman R, Cardell LO. Lipopolysaccharide-induced down-regulation of uteroglobin in the human nose. Acta Otolaryngol. 2007;127:285-91.

43. Fransson M, Benson M, Erjefalt JS, Jansson L, Uddman R, Bjornsson S, Cardell LO, AdnerM. Expression of Toll-like receptor 9 in nose, peripheral blood and bone marrow duringsymptomatic allergic rhinitis. Respir Res. 2007;8:17.

44. Uddman R, Malm L, Cardell LO. Neurotransmitter candidates in the vomeronasal organ ofthe rat. Acta Otolaryngol. 2007;127:952-6.

45. Zhang Y, Cardell LO, Adner M. IL-1beta induces murine airway 5-HT2A receptorhyperresponsiveness via a non-transcriptional MAPK-dependent mechanism. Respir Res.2007;8:29.

46. Zhang Y, Adner M, Cardell LO. IL-1beta Induced Transcriptional Up-regulation ofBradykinin B1 and B2 Receptors in Murine Airways. Am J Respir Cell Mol Biol.2007;36:697-705.

Handleder följande doktoranderAnna Granath, huvudhandledareAnna-Karin Ekman, huvudhandledareCamilla Rydberg, huvudhandledareMagnus Starkhammar, huvudhandledareTerese Petterson, huvudhandledare

24

Maoli Duan Överläkare, docentHörsel- och balansklinikenTel. 08-517 70000maoli.duan@ki.se

Restoring Hearing With Gene/Stem Cell Therapy

Varje år föds ca 2/1000 barn med allvarlig hörselnedsättning och i Sverige förekommerhörselnedsättning av någon grad hos 10 % av befolkningen. Hörselnedsättningen orsakarnegativa konsekvenser i socialt umgänge i men innebär framför allt en begränsning iarbetslivet för den drabbade. Samhällsekonomiska kostnader relaterade till hörselnedsättningi form av minskat skatteunderlag, sjukskrivning och rehabilitering samt hörapparater ocheventuellt cochlea implantat är höga.Målsättningen är utveckla modeller som passar för att undersöka om genterapi, stamcellereller tissue engineering är användbara metoder för att bota hörselnedsättning.Vi har visat att flera virusliknande strukturer som skulle kunna användas för att introduceraden önskade genen till innerörats celler når målorganet och att nervstimulerande ämnen kanskydda örat mot skadliga effekter av läkemedel.I djurmodeller kommer gener som kodar för proteiner som saknas eller är felaktiga att tillförasinnerörats genuppsättning genom att cellerna infekteras med hjälp av virala och icke viralabärarmolekyler. Dessutom skall från vi återföra genetiskt modifierade stamceller till sjuka

inneröron för att återställa innerörats funktion

Publikationer1. Qiu J, Olivius P, Tong B, Borg E, Duan M. Ventral approach to the inner ear in the rat can

preserve cochlear function. 2007. Acta Otolaryngologica 127, 240-3.2. Meng QL, Bo Y, Zhang YY, Pang G, Zhu YY, Duan M. 2007. Anatomic study of maximum

intensity projection of the membranous labyrinth and the internal auditory meatus - MRIscan in 16 Chinese adults. Acta Otolaryngologica 127, 1150-6. .

3. Duan M, Laurell G, Qiu J, Borg E. Susceptibility to impulse noise trauma in differentspecies: guinea pig, rat and mouse. 2008. Acta Otolaryngologica 128, 277-83.

4. Laurell G., Teixeira M., Duan M.., Sterkers O., Ferrary E. Intact blood-perilymph barrier inthe rat after impulse noise trauma. 2008. Acta Otolaryngologica 128, 608-12. .

5. Lu YY, Jin Z, Tong BS, Yang JM, Liu YH, Duan M. A clinical study of microcirculatorydisturbance in Chinese patients with sudden deafness. 2008. Acta Otolaryngol.128(11):1168-72.

6. Xu M, Duan M. 2009. Ototoxicity on cochlear nucleus neurons following systemicapplication of gentamicin. Acta Otolaryngologica. 129(7):745-8.

7. Simonoska R, Stenberg AE, Duan M, Enmark E, Gustavsson JÅ, Hultcrantz M. 2009.Hearing loss in an Estrogen receptor beta knock out mouse. Journal of Endocrinology.201(3):397-406.

8. Duan M, Mi Q. Local delivery of reporter gene to the cochlea does not spread to braintissue in animal model. In press in Acta Otolaryngologica (2009).

9. Zhang Q., Zhang X., Xu M., Duan M. A Case of Meniere’s Disease in Left Ear and LermoyezSyndrome in Right Ear. In press in Acta Otolaryngologica (2009).

25

10. Zhang X, Jin Z, Zhang Q, Li R, Xu M, Anniko M, Duan M. Congenital unilateral pulmonarymalformation misdiagnosed as bronchial foreign body: a review of fourteen cases In pressin Acta Otolaryngologica (2009).

11. Stromberg AK, Duan M. Measurements of noise levels during drilling in the temporalbone. In press in Acta Otolaryngologica (2009).

12. Duan M, Anders Fridberger, Dongguang Wei, Cecila Lundberg. Efficient gene transfer tocochlear hair cells using lentiviral vectors. Submited (2009).

13. Ulfendahl M, Hu Z, Olivius P, Duan M and Wei D. A cell therapy approach to substituteneural elements in the inner ear. 2007. Physiology & Behavior. 92(1-2):75-9.

14. Jin Z, Duan M. Genetic Deafness and Gene Therapy Approaches for Treatment. 2006. Drugdiscovery today 3, 143-150.

15. Ulfendahl M, Hu Z, Olivius P, Duan M and Wei D. A cell therapy approach to substituteneural elements in the inner ear. 2007. Physiology & Behavior. 92(1-2):75-9.

16. Uhlén Inger, Duan M. Auditory neuropathy- a rare condition where CI provides improvedhearing and speech development. 2009. Journal of Otology. Vol. 4:2-6.

17. Zhang Qing, Duan Maoli. Anatomy and physiology of peripheral auditory system andcommen causes of hearing loss. 2009. Journal of Otology. Vol.4: 7-14.

18. Jin Zhe, Uhlén, Kong weijia, Duan Maoli. Cochlear homeostasis and its role in geneticdeafness. 2009. Journal of Otology. Vol.4: 7-14: 15-22.

19. Duan Maoli. Forward masking in distinguishing inner and outer hair cell damage. 2009.Journal of Otology. Vol.4: 23-25.

20. Duan Maoli. Glutamate receptor antagonist and neurotrophin can protect inner earagainst damage. 2009. Journal of Otology. Vol.4: 26-33.

21. Duan Maoli, Chen Zhiqiang. Permeability of round window membrane and its role fordrug delivery: our own findings and literature review. 2009. Journal of Otology. Vol.4: 34-43.

22. Palmgren B, Jin Z, Rosenhall U, Duan M.2008. Gene therapy for genetic hearing loss.Svenska läkartidningen 105: 2406-2410.

23. Borg E, Duan M. 2008. Presbyacusis. AudiNehet.

Handleder följande doktoranderAnna-Karin Strömberg, huvudhandledareAmanj Saber, bihandledareXinghing Yi (Kina), huvudhandledareWei Zhu (Kina), huvudhandledareJichun Wu (Kina), huvudhandledare

26

Anders Ehnhage Överläkare, Ph.D.Nacka Närsjukhus ProximaTel. 08-601 5255anders.ehnhage@ki.se

Nasal and bronchial testing as well as treatment of patients with airwayhyperresponsiveness and inflammation focusing on the united airwaysconcept

Avhandlingen försvarades 2008-10-03. Det sista delarbetet ingick i en studie som innehöllmaterial för ytterligare 4 publikationer. 3 av dessa är inskickade, varav en är accepterad. Nupågår statistisk bearbetning och sammanställning av den sista artikeln, vilken behandlar data1 år postoperativt

Publikationer1. Ehnhage A, Kölbeck KG, Juto JE, Grudemo H, Stjärne P. Swine dust exposure is a model for

rapid induction of non-allergic neutrophil inflammation in the nasal mucosa of healthyvolunteers, and the symptoms as well as the microcirculation are modified by nasallavage. Rhinology. 2007 Dec;45(4):292-8.

2. Ehnhage A, Rautiainen M, Fang AF, Sanchez SP. Pharmacokinetics of azithromycin inserum and sinus fluid after administration of extended-release and immediate-releaseformulations in patients with acute bacterial sinusitis.Int J Antimicrob Agents. 2008Jun;31(6):561-6. Epub 2008 May 5.

3. Ehnhage A, Olsson P, Kölbeck KG, Skedinger M, Dahlén B, Alenius M, Stjärne P; NAFS StudyGroup. Functional endoscopic sinus surgery improved asthma symptoms as well as PEFRand olfaction in patients with nasal polyposis. Allergy. 2009 May;64(5):762-9. Epub 2009Feb 2.

4. Ehnhage A, Kölbeck K-G, Juto J-E, Dahlén B, Stjärne P. Evaluation of nasal mucosal swellingand microcirculation throughout nasal and bronchial provocation tests with lysine-aspirinin asthmatics with nasal polyposis. Accepterat Rhinology nov. 2009

5. Olsson P, Ehnhage A, Nordin S, Stjärne P for the NAF2S2 Study Group Quality of Life isImproved by FESS in Nasal Polyposis with Asthma. Accepterat Rhinology dec 2009.

6. Nordin S, Hedén Blomqvist E, Olsson P, Stjärne P, Ehnhage A for the NAF2S2 Study Group.Effects of Smell Loss on Daily Life and Adopted Coping Strategies in Patients with NasalPolyposis with Asthma. Inskickat till ACTA jan 2010.

7. Nordin S, Olsson P, Hedén Blomqvist E, Stjärne P, Ehnhage A for the NAF2S2 Study Group.Effects of ESS and additional fluticasone propionate nasal drops on psychological well-being in nasal polyposis with asthma. Inskickat till ORL jan 2010.

27

Danielle FribergÖverläkare, Ph.D., sömnspecialistÖron-, näs- och halsklinikenTel. 08-585 81408, 0709-388880danielle.friberg@karolinska.se

Obstruktivt sömnapnésyndrom; utvärdering av uvulopalatopharyngoplastikbl.a. med RCT, epidemiologiska studier samt validering av barnsömn-formulär gentemot polysomnografi

Friberg startade 2007 ett sömnlab där vuxna och barn från 1 åå utreds nattetid medpolysomnografi (PSG) samt video-audioutrustning enligt Golden standard. Pågående projektär: a) en randomiserad studie av 64 patienter som genomgår operation mot OSAS med s.k.UPPP (svalgplastik+tonsillektomi) jämfört med expektans 6 månader, där vi feb -10 rekryterat48 patienter. De genomgår även vigilans- och blodprovstester b) 15-årsuppföljning av 50patienter som genomgått UPPP där vi har subjektiva och objektiva utfallsmått samt ävenmortalitetsanalys jämfört med dödsfallsregistret, manuskriptarbete pågår c) epidemiologiskastudier m.h.a. en databas Migmed i samarbete med professor Sundquist på CEFAM, KI.Manuskriptarbete pågår till vår tredje artikel om familjär förekomst av SAS avseende sjukhus-vårdade i hela Sverige. Två tidigare studier är publicerade i högt rankad tidsskrift Sleep. Viplanerar nu ett fjärde arbete. d) Utvärdering av ett frågeformulär som används kliniskt vidbedömning och prioritering av barnOSAS. Vi har data från över 100 barn och statistiskaberäkningar utförs f.n. Det finns ingen publicerad jämförelse mellan subjektiva och objektivaparametrar som Golden standard PSG.

Publikationer1. Sundquist J, Li X, Friberg D, Hemminki K, Sundquist K. Obstructive Sleep Apnea Syndrome

in Siblings: An 8-year Swedish Follow-up Study. Sleep 31(6): 817-823, 2008.2. Nerfeldt P, Nilsson BY, Uddén J, Rössner S, Friberg D. Weight reduction improves nocturnal

respiration in obese sleep apnoea patients - A randomized controlled pilot study. Obes ResClin Prac 2:119-24, 2008

3. Nerfeldt P, Nilsson BY, Mayor L, Uddén J, Rössner S, Friberg D. Weight reduction improvessleep, sleepiness and metabolic status in obese sleep apnoea patients. Obesity Research &Clinical Practice, 2: 251-262, 2008

4. Browaldh N, Markström A, Friberg D. Elective tracheostomy is an alternative treatment inpatients with severe OSAS and CPAP failure. Acta Otolaryngol. 8:1-6, 2008

5. Lundkvist K, Januszkiewicz A, Friberg D. Uvulopalatopharyngoplasty in 158 OSAS patientsfailing nonsurgical treatment. Acta Otolaryngol 129:1280-6, 2009

6. Friberg D, Sundquist, J, Li X, Hemminki K, Sundquist K. Sibling risk of pediatric obstructivesleep apnea syndrome and adenotonsillar hypertrophy. Sleep 1;32(8):1077-83, 2009

7. Nerfeldt P, Nilsson BY, Mayor L, Uddén J, Friberg D. A two-year weight reduction program

in obese sleep apnea patients. Resubmitted in March 2010 to J Clin Sleep Med.

8. Lundkvist K, Friberg D. Pharyngeal disturbances in OSAS patients before and one year

after UPPP. Resubmitted in March 2010 to Acta Otolaryngol.

Handleder följande doktoranderNanna Browaldh, huvudhandledareKarin Lundkvist, huvudhandledare

28

Sten HellströmProfessor, verksamhetschefHörsel- och balansklinikenTel. 073-626 1861sten.hellstrom@karolinska.se

Plasminogen och sårläkning med särskild inriktning på läkning av kroniskatrumhinneperforationer

More recently the research has been focussed on plasminogen and healing of tympanicmembrane perforations. In collaboration with professor Tor Ny, Dept of Medical Chemistry ,Umeå University, Hellström has been able to show that chronic perforations in the tympanicmembrane can be healed by topical application of plasminogen. This has opened acompletely new field of research – plasminogen in wound healing. This project is now mainlyperformed inside a company named Omniohealer, in which Karolinska Development is a biginvestor and shareholder. Another ongoing project of great clinical importance, which is leadby Hellström, concerns the permeability of the tympanic membrane. In this project thepassage over the tympanic membrane is studied in collaboration with FOI, Umeå, with theaim to develop drugs which can be topically applied onto the tympanic membrane in order tocure middle ear disease.

Publikationer1. Hellström S. Salient healing features of the tympanic membrane. In: Essentials Tissue

Healing of the Face and Neck. Eds. Hom D, Hebda P, Gosain A, Friedman C. 2009. Mc GrawHill.

2. Prestwich AH, Li J, Eriksson PO, Ny T, Berggren D, Hellström S. Lack of plasmniogen doesnot alter the early inflammatory response following a tympanic membrane perforation: astudy in plasminogen-deficient mice. Acta Otolaryngol. 2008; 128:1294-302

3. Lundberg T, Westman G, Hellström S, Sandström H. Digital imaging and telemedicine as atool for studying inflammatory conditions in the middle ear - evaluation of image qualityand agreement between examiners. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008;72:73-9

4. Hellström S, Petttersson A. Tympanostomy tube treatment in otitis media. A systematicliterature review. SBU summary and conclusions. Läkartidningen 2008; 105: 2104-06

5. Li J, Eriksson PO, Hansson A, Hellström S, Ny T. Plasmin/plasminogenb is essential for thehealing of tympanic membrane perforations. Thromb Haemost. 2007;296:512-19

Handleder följande doktoranderEva Karltorp, bihandledareAnna-Karin Strömberg, bihandledare

29

Stellan Hertegård Docent, överläkareÖron-, näs- och halsklinikenTel. 070-756 71295stellan.hertegard@ki.se

Stamcellsbehandling av heshet vid ärrskadade stämband

Ärrbildning i stämbanden kan tex uppstå efter kirurgi eller cancerterapi. Det medför oftastsvår heshet. Effektiv behandling saknas. Projektet syftar att utveckla en metod förrekonstruktion med stamceller (SC).Djurförsök: Kirurgiskt åstakoms en ärrskada på kaniner där SC injiceras. Efter avlivninganalyseras funktion (elasticitet). Detta mäts på intakta stämband med en vid KI Clintec av HLarsson utvecklad metod samt efter dissektion i en reometer. Dessutom sker analys avärrbildning, överlevnad och differentiering av SC. I ett annan försök analyseras effekten av SCbehandling vid etablerad ärrskada vilket är den i kliniken vanligaste situation.Humanstudie.I en pilotstudie planeras att behandla patienter med etablerad ärrskade medautologa SC. Humana mesenkymala SC (MSC) framställs av Prof. le Blanc vid KI. Försöken medembryonala SC (ESC) sker i samarbete med Prof. Ährlund-Richter vid KI.Resultat Djurförsök. Reologisk analys av vävnadens viskocitet efter behandling med MSCvisade signifikant bättre funktion (elasticitet) efter 1 samt 3 månader jämfört medobehandlade stämband. Histologisk analys visade överlevnad av MSC efter 1 månad samtsignifikant minskad ärrbildning i de SC behandlade djuren jämfört med de obehandlade.Preliminära data från behandling av etablerad ärrskada visar signifkant förbättrad viskocitetefter MSC behandling.Resultat av ESC behandling visade signifikant förbättrad viskocitet jämfört med obehandladärrskada. Dessutom fann vi att ESC differentierade sig till ett flertal celltyper (epitel, muskel,brosk) med korrekt lokalisation i stämbanden.Sammanfattning: Behandling med stamceller är ett lovande behandling vid ärrbildning istämband samt skador i struphvudet.

Publikationer1. Stec I., Hertegård S., Juto J-E. Laser Doppler measurements of the vocal fold blood micro

circulation. Journal of Voice. 2007 May;21(3):345-54.2. Altman KW, Schaefer SD, Gou-Pei Y, Hertegård S., Lundby DS, Blumin JH, Maroniana NC,

Heman-Ackah YD, Abitbol J, Casiano RR. The Voice and laryngeal function in stroke: Areport from the Neurolaryngology Subcommittee of the AAO-HNS. Otolaryngology –Headand Neck Surgery. 2007 Jun;136(6):873-81.

3. Cedervall J, Ährlund-Richter L, Svensson B, Forsgren K, Maurer FHJ, Vidovska D, HertegårdS. Injection of embryonic stem cells into scarred rabbit vocal folds enhances healing andimproves viscoelasticity- short term results. Laryngoscope 2007. Nov;117(11):2075-2081.

4. Laukkanen AM, Pulakka H, Alku P, Vilkman E, Hertegård S, Lindestad PA, Larsson H,Granqvist S. High-speed registration of phonation-related glottal area variation duringartificial lengthening of the vocal tract. Logopedics Phoniatrics Vocology 2007 Oct32;4:157-164

30

5. Hertegård S. Röstproblem hos professionella artister. Kapitel 26 pp 347-351 i Lärobok iLogopedi. Studentlitteratur. Lund. 2008. ISBN 978-91-44-03886-5

6. Hertegård S. Röstförbättrande kirurgi (fonokirurgi). Kapitel 19 pp 270-275 i Lärobok iLogopedi. Studentlitteratur. Lund. 2008 ISBN 978-91-44-03886-5

7. Švec JG, Sundberg J, Hertegård S. Three registers in an untrained female singer as analyzedby spectrography, stroboscopy and videokymography. Journal of Acoustical Society ofAmerica. 2008 123; 1 Jan: 347-353.

8. Larsson H, Hertegård S. Vocal fold dimensions in professional opera singers as measuredby means of laser triangulation. Journal of Voice 2008 Nov;22(6):734-9.

9. Bergqvist L, Katz-Salamon M, Hertegård S Anand K, Lagercrantz H,.Mode of deliverymodulates physiological and behavioral responses to neonatal pain. Journal ofPerinatology. 2009 Jan 29;1: 44-50.

10. Lamarche A, Ternstrom S, Hertegård S. Not just sound: Supplementing the voice rangeprofile with the singer’s own perceptions of vocal challenges. Logoped Phoniatr Vocol.2009 April 34;1:3-10.

11. Hertegård S., Larsson H., Nagubothu SR., Tolf A., Svensson B. Elasticity measurements inscarred rabbit vocal folds using air pulse stimulation. Logoped Phoniatr Vocol. 2009 May1:1-6. [Epub ahead of print]

12. Larsson H, Lindestad PÅ, Hertegård S. Air pulse elasticity measurement. A new metod fornon invasive vocal fold analysis. Folia Phoniatrica et Logopaedica. In Press.

13. Svensson B, Nagubothu RS, Cedervall J, Le Blanc K, Maurer FHJ, Ährlund-Richter L, Tolf A,Hertegård S. Injection of human mesenchymal stem cells improve healing of scarredvocal folds - An analysis using a xenograft model of rabbits. Laryngoscope. In Press

14. Nagubothu RS*, Svensson B*, Cedervall J, Maurer FHJ, Ährlund-Richter L, Tolf A,Hertegård S. Enhanced healing of scarred vocal folds after injecting human embryonicstem cells – a 3-month follow-up. In manuscript.*shared first author

15. Svensson B, Cedervall J, Le Blanc K, Ährlund-Richter L, Tolf A, Hertegård S. Effects ofimmunosuppression and human mesenchymal stem cells in healing scarred rabbit vocalfolds. A xenograft model. In manuscript

Handleder följande doktoranderBengt Svensson, huvudhandledareJessica Cedervall, bihandledare

31

Anne-Charlotte Hessén Söderman

Öron-, näs- och halsklinikenTel. 08-655 5952anne-charlotte.hessen-soderman@karolinska.se

Kvalitetsregistrets resultat som beslutsstöd vid val av operationsmetod vidtonsillkirurgiAnne-Charlotte Hessén-Söderman, Med.Dr. Joacim Stalfors, Med.Dr. Kristian Roos, DocentElisabeth Hultcrantz, Prof. Elisabeth Ericsson ssk, Med.Dr. Claes Hemlin, Med.Dr. IngemarMånsson, Docent

Bakgrund: Det nya kvalitetsregistret för tonsilloperation har varit igång sedan 090301. Uppgifter

angående operationsmetod och använd utrustning registreras nu, liksom huruvida mer än en

operationsindikation har använts. Nytt är också en postoperativ 30-dagarsenkät som föräldrarna eller

vuxna patienter får besvara via nätet. Därigenom får man besked angående det postoperativa förloppet

inklusive om sekundära blödningar förekommit. Metod: Analys av inmatade data sker på riksnivå, men

jämförande analyser kommer även att göras mellan kliniker utan att visa respektive kliniks identitet. Data

som kommer analyseras är demografiska data, indikationer, primära och sekundära komplikationer,

operationsmetod, typ av instrument för kirurgi och blodstillning, oförväntat återbesök och grad av

besvärsfrihet. Eftersom registret innehåller uppgifter från ett stort antal kliniker kommer man på kort tid

få tillräckligt stort material för analyser.Preliminära resultat: Fram till 090807, drygt fem månader efter

start, har 2341 patienter registrerats varav 2020 är opererade. 1109 har besvarat 30-dagarsenkäten och

av naturliga skäl ännu ingen 6- månadersformuläret.Det vanligaste ingreppet är Tonsillektomi (TE) 976

operationer följt av tonsillotomi (TT)+Abrasio 495 ingrepp, därefter TE+Abrasio 413 och TT 104. Primär

blödning är ungefär lika vanligt för de tre första ingreppen, 2,6%, 1,8% resp. 2,4% och enbart TT

0%.Sekundär blödning, som rapporterats av föräldrarna/patienten efter 30 dagar visar TE 9%, TE+Abrasio

2,6% , TT 2% och TT + Abrasio 0.7%.När det gäller de olika operationsteknikerna har kallt stål använts

flitigast: 1078 operationer med 2,7% primära blödningar och 6% sekundära, följt av Radiofrekvens, 684

operationer med 1,5% primära och 1,6% sekundära blödningar. Diatermisax har använts på 131 patienter

med 1,5% primära och 22% sekundärblödningar, Ultracision vid 79 operationer med 0 primär och 7,7%

sekundärblödning samt Laser vid 22 operationer med 1,5% primär och 9% sekundärblödning.Diskussion:

De olika prevalenser av postoperative blödning som resultaten visar är inte entydiga: Enbart TE görs

nästan enbart på vuxna oftast på infektionsindikation, vilket kan förklara en högre blödningsförekomst

jämfört med TE+Abrasio som istället enbart görs på barn oftast på obstruktionsindikation, då med

mindre blödning som följd. Skillnaden i blödning, både primär och sekundär mellan TE och TT är dock

klar, eftersom relativt många individer är opererade i båda grupperna och man genomgående har

signifikant lägre blödningsvärden för TT. När det gäller operationsmetod visar de ”heta” metoderna tycks

ge lägre primärblödning men betydligt högre sekundärblödningsfrekvens än kallt stål.

Radiofrekvensmetoder som arbetar vid lägre temperatur verkar ha de lägsta blödningstalen både vad

gäller primär- och sekundärblödning. En bias i de nuvarande resultaten är att enbart hälften av de

opererade har skickat in en 30-dagarsenkät. De minst nöjda, dvs. de som blött efteråt, kan tänkas vara

mer villiga att påtala detta, vilket i så fall ger för höga blödningstal. Betydelse: Data ur det nya nationella

kvalitetsregistret för tonsilloperation ger vid handen att tonsillotomi ger färre primära och sekundära

blödningar än tonsillektomi. Heta tekniker tycks ge ett större antal sekundära blödningar. Inom en snar

framtid kommer kvalitetsregistret kunna besvara dessa frågor. Analys av denna databas som innehåller

världens största material för tonsilloperation kommer ge ny och värdefull kunskap om ett av de

vanligaste kirurgiska ingreppen.

32

Malou HultcrantzAdj. professorÖron-, näs- och halsklinikenTel. 08-517 75653malou.hultcrantz@karolinska.se

Östrogen och hörsel, Facialispareser, Implantat och vävnadreaktioner

Östrogen och hörselNedsatt hörsel är en av våra stora folksjukdomar. Det finns åldersrelaterade könsskillnadermellan mäns och kvinnors hörsel och balans. Östrogen kan ha en protektiv effekt på hörseln.Hörselnedsättning är mer uttalad hos män än kvinnor fram till tiden för menopaus, vilket visatsig vara en kritisk period med triggning av snabbare hörselnedsättning hos kvinnor. Kvinnorsom under denna period subsitueras med östrogen har bättre hörsel. Under denna period ilivet kan kvinnan påverkas förutom av hörseln även av sämre socialt välbefinnande vilketstuderas. Translationell forskning sker med våra stora patientmaterial (kvinnor i menopaus,kvinnor med östrogenbrist sjukdomen Turner syndrom, kvinnor med bröstcancer behandlademed antiöstrogener) samt grundexperimentell djurforskning där östrogenets och övrigasexhormoners inverkan och interaktion på hörsel och balans undersöks med bl agenmanipulerade djurstammar (receptor knock-out möss, Turner möss, möss medvestibularispåverkan etc) med hörselmätningar, receptoranalyser, PCR tekniker mm. Sedantidigare finns beskrivet 2 östrogenreceptorer i örat (alfa och beta) hos människa och gnagare,dessa förefaller ha en betydande roll för hörseln fr a beta. Målsättningen är att fortsätta stärka sambandet mellan hörsel/balans och könshormoner.Nya grundfysiologiska data tas fram vilka kan ligga till grund för vårdprogram för bättreomhändertagande och rehabilitering. Då en av östrogenreceptorerna förefaller vara viktigareför hörseln skulle de kunna göras terapeutiskt åtkomliga och vara användbara dels undernormala situationer med sjunkande hörsel till följd av stigande ålder, dels under perioder dånivåer av könshormoner ändras i samband med fysiologiska eller patologiska tillstånd ikroppen.

Bells paresData från Skandinaviska Bells pares studiens databas 2001-07, utnyttjas för att finnaprediktiva faktorer för utläkning. 3 månader förefaller vara en ”kritisk period”. Målet är bl aatt hitta behandlingsalternativ (prospektivt studera rekonstruktion med plastikkirurgi för ickeutläkta pareser efter 3 mån) och med ”Quality of Life” studier påvisa hur patienterna mår ochdärmed förbättra deras situation. Barn med Bells pares undersöks retrospektivt.

Benförankrade implantatInplanterbara hörapparater och tandimplantat undersöks med nya kirurgiska tekniker samtimmunohistolkemiska grundstudier av slemhinna och benbildade celler för att förbättravävnadsreaktioner både kliniskt och djurexperimentellt.

Publikationer1. Hederstierna C, Collins A, Hultcrantz M, Rosenhall U. Hearing in women at menopause.

Prevalence of hearing loss, audiometric configuration and relation to hormonereplacement therapy. Acta Otorlaryngol 2007; 127; 149-55. 17364346

33

2. Priwin C, Jönsson R, Hultcrantz M, Granström G. BAHA in children and adolescents withuni-or bilateral conductive hearing loss: A study of outcome. Intl J Ped ORL 2007:71; 135-45. 17092570

3. Hultcrantz M, Sääf M. Osteogenesis imperfekta and stapes surgery. In: Otosclerosis andStapes Surgery, Arnold W, Häusler R (eds).Adv Otorhinolaryngol. Basel Karger 2007, vol 65:222-225.

4. Priwin C, Jönsson R, Magnusson L, Hultcrantz M, Granström G. Audiological evaluationand self-assessed hearing problems in subjects with single-sided congenital external earmalformations and associated conductive hearing loss. Int J Audiol. 2007 Apr;46(4):162-71. 17454228

5. Rahman A, Hultcrantz M, Dirckx J, von Unge M. Structural and functional properties of thehealed tympanic membrane: Long-term follow-up after laser myringotomy. OtologyNeurotology 2007:28;685-91. 17429337

6. Rahman A, von Unge M, Olivius P, Dirckx J, Hultcrantz M. Healing time, long-term resultand effects of stem cell treatment in acute tympanic membrane perforation. Int J PediatrOtorhinolaryngol. 2007 Jul;71(7):1129-37. 17499859

7. Stenberg A E, Sylvén L, Hedstrand H, Kämpe O, Hultcrantz M. J Absence of autoantibodiesconnected to autoimmune polyendocrine syndrome type I and II and Addison’s disease ingirls and women with Turner syndrome. J Negat Results Biomed. 2007 Dec 18;6(1):10PMID: 18088406

8. Rahman A, Olivius P, Dirckx J, von Unge M, Hultcrantz M. Stem cells and enhanced healingof chronic tympanic membrane perforation. Acta Otolaryngol (Stockholm) 2008:128;352-9.

9. Meltser I, TaheraY, Hultcrantz M, Charitidi K, Gustafsson J-Å, Canlon B. Estrogen receptorbeta protects against acoustic trauma in mice. J Clin Inv 2008; Apr;118(4):1563-70. PMID:18317592

10. Engström M, Berg T, Stjernquist-Desatnik A, Axelsson S, Pitkäranta A, Hultcrantz M,Kanerva M, Hanner P, Jonsson L. Prednisolone and Valacyklovir in Bell´s palsy: a double-blind plasebo controlled, multicenter trial. Lancet Neurology 2008; 7:993-1000.

11. Simonoska R, Stenberg A, Masseroni B, Sahlin L, Hultcrantz M. Estrogen receptors in theinner ear during different stages of pregnancy. Acta Otolaryngol 2009: 13:1-7. PMID:19214838

12. Hederstierna C, Hultcrantz M, Rosenhall U. Estrogen and hearing from a clinical point ofview; characteristics of auditory function in women with Turner syndrome. Hear Res.2008: 2009 Feb 27:1-8. PMID: 19095053

13. Evolathi A, Hultcrantz M, Collins A . Psychosocial work environment and life style asrelated to lipid profiles in perimenopausal women. Climacteric 2009: 1-15. PMID:19085562

14. Tahar Aïssa J, Hultcrantz M. Acute Tympanic Membrane Perforations and the EarlyImmunological Response in Rats. Acta Acta Otolaryngol. 2009; Feb 6:1-6. PMID: 19199128

15. Hederstierna C, Hultcrantz M, Rosenhall U. A longitudinal study of hearing in women withTurner syndrome. Acta Otolaryngol. 2009 Feb 27:1-8. PMID: 19253065

16. Simonoska R, Stenberg A, Duan M, Yakimchuk K, Fridberger A, Sahlin L, Gustafsson J-Å,Hultcrantz M. Severe progressive hearing loss and inner ear pathology in estrogenreceptor beta deficient mice. J Endocrinol 2009 201(3):397-406. PMID: 19293293

17. Berg T, Marsk E, Engström M, Hultcrantz M, Hadziosmanovic N, Jonsson L. The effect ofstudy design and analysis methods on recovery rates in Bell´s palsy. Laryngoscope 2009:Oct;119(10):2046-50. PMID: 19653268.

34

18. Hederstierna C, Hultcrantz M, Collins A, Rosenhall U. The menopause triggers hearingdecline in healthy women. Hear Res. 2010; 259(1-2):31-5. PMID: 19781610

19. Kawaguchi S, Hultcrantz M, Zhe J, Ulfendahl M, Suzuki M. Vestibular Morphology in theGerman Waltzing Guinea Pig. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2010 Apr;39(2):115-21.PMID:20211096

20. Marsk E, Hammarstedt L, Berg T, Engström M, Jonsson L, Hultcrantz M. Earlydetereoration in Bell´s palsy: Prognosis and effect of prednisolone. Submitted Otology&Neurotology 2010.

21. Simonoska R, Stenberg A, Sahlin L, Anneliese Schrott-Fischer, Hultcrantz M. Sex steroidhormone receptors in the inner ear. Submitted Hear Res 2010

22. Hultcrantz M, Pänkäläinen T, Nannmark U, Thomsen P. A histological evaluation of theintegration of human skin with a novel titanium oxide surface in subjects receiving theimplantable hearing aid. In manuscript.

Bokkapitel1. Hultcrantz M. Hearing and diseases of the middle ear. In : ”Turner syndrom during all

ages”. Eds. C Gravholdt. 2009.2. Hultcrantz M, Rahman P, Olivius P, Tahar Aissa J,Dirckx J, von unge M. Stem cells and

enhanced healing of tympanic membrane perforation. A summary. In: Recent adv in Otitismedia 2009.

3. Hultcrantz M. Komplikationer till akut otit. ÖNH handbok. Eds: J Friis-Liby, A Grooth,Libers förlag 2010.

4. Hultcrantz M. Kroniska otit. ÖNH handbok. Eds: J Friis-Liby, A Grooth, Libers förlag 2010.5. Hultcrantz M. Öronkirurgi. ÖNH handbok. Eds: J Friis-Liby, A Grooth, Libers förlag 2010.

Skrifter1. Edsander Nord Å, Harder H, , Engström B, Uhlen I, Edfeldt L, Kinnefors A, Wikström S-O,

Hultcrantz M. Förslag till gemensamt nationellt vårdprogram för patienter medhörselgångsatresier. Svensk ÖNH tidskrift, 2007: 2; 21- 5.

2. Hultcrantz M. Ett hormon som påverkar hörseln. Tema forskning, Karolinska Sjukhusetstematidning om forskning och utveckling. 2008; jan: 29.

3. Hultcrantz M. Rapport från UEMS-mötet i Norge. Svensk ÖNH tidskrift 2008;4: 14-7.4. Hultcrantz M, Diamant H. Öronspecialiteten i fransk-historisk tappning. Sv J Medicalhist.

2008:12; 69-73.5. Diamant H, Fluur E, Hultcrantz M. Kvartetten som sprängde gränser. Sv J Medicalhist.

2008:12;143-9.6. Hultcrantz M, Karltorp E, Priwin C, Smeds H, Harder H, Granström G. Kirurgisk

hörselrehabilitering hos barn. Sv ÖNH tidskrift 2009:4; 28-30.7. Groth A, Enoksson F, Hermansson A, Hultcrantz M, Stalfors J, Stenfeldt K. Har

mastoiditerna ökat i Sverige efter otitkonsensus? En nationell retrospektiv studie 1993-2007. In press 2010, Sv ÖNH tidskrift.

Handleder följande doktoranderAnnika Evolathi, bihandledareElin Marsk, huvudhandledareMåns Junger, bihandledare

35

Esma IdrizbegovicMD., PhDHörsel- och balansklinikenTel. 073-699 6286esma.idrizbegovic@karolinska.se

Auditory function in early Alzheimer´s Disease and Mild CognitiveImpairment

A consecutive group of adults (a median age of 63.2y), both men and women, who had beenreferred to the Memory Clinic, at the Karolinska in Huddinge, because of memory problems,were approached for inclusion in the study. They were diagnosed with subjective memorycomplaints (SMC), with mild cognitive impairment (MCI), or with early Alzheimer’s disease(AD). Eligible patients underwent the peripheral and central auditory testing at theDepartment of Hearing and Balance. In the first stage of the project 141 persons werestudied. All three groups had age-adequate median pure tone hearing thresholds with onlymild threshold elevations in the high frequencies, normal median speech perception scores inquiet and speech perception scores in background noise. In the dichotic digits tests, the ADgroup performed significantly poorer than both the MCI and the SMC groups, respectively.These findings strengthen earlier suggestions of central auditory processing (CAP) dysfunctionin subjects with MCI and early AD. Our intention is to study possible correlations betweenbiochemical markers of AD and hearing tests. These findings will also be compared toneuropsychological tests of the cognitive function. This part of the study will shed light on theproposed correlation between AD and central auditory dysfunction. An intended longitudinalfollow-up could give further insight as to whether CAP dysfunction may be a predictor ofupcoming cognitive decline.

Publikationer1. Guo X, Skoog I, Idrizbegovic E, Pantoni L, Simoni M, Rosenhall U. Hearing loss and cortical

atrophy in a population –based study in a population based study on non-dementedwoman. Age Ageing May 37 (3) 336-6 (2008).

2. Andersson G, Freijd A, Baguley DM, & Idrizbegovic E. Tinnitus Distress, anxiety,depression and hearing disability among cochlear implant patients with tinnitus. J AmAcad of Audiol May 20 (5): 315-9 (2009).

3. Turner J, Parrish J, Zuiderveld L, Darr S, Hughes L, Caspary D, Idrizbegovic E, and Canlon B.Effects of rearing aged mice in an enriched acoustic environment. Accepted in HearingResearch (2010).

4. Idrizbegovic E, Dahlquist M, Hederstierna C, Kämpfe Nordström C, Jelic V, Rosenhall UAuditory function in early Alzheimer’s Disease and Mild Cognitive Impairment.Manuscript (2010).

36

Jan-Erik JutoAdj. professor, överläkareÖron-, näs- och halsklinikenTel. 08-585 81414jan.juto@karolinska.se

Neurogen inflammationsmodulering, mekanismer och terapimöjlighetervid ickeallergisk perenn rinit och kronisk inflammatorisk tarmsjukdom

Neurogena mekanismer synes ha en avgörande betydelse vid kroniska ickeallergiskaickeinfektiösa inflammationstillstånd såsom vid ickeallergisk perenn rinit. Detta har setts dels iplacebokontrollerad blindad studie om 80 patienter dels i ytterligare över 200 patientfall.Likaså har pilotstudie om 9 patienter med terapiresistent antingen Mb Crohn eller Ulceröscolit visat på likartade mekanismer vid dessa inflammationstillstånd. Ny behandlingsmetodtestas med framgång på dessa patientgrupper. Analyser pågår av sympatiska och parasympati-ska nervsystemens betydelse vid dessa inflammationstillstånd.

PublikationerFörberedelser av publikationer pågår.

Handleder följande doktoranderJacob Lien, huvudhandledareZheer Taufic, huvudhandledareLina Nygren, huvudhandledareLars-Åke Bark, huvudhandledare

37

Richard KuylenstiernaÖverläkare, docent, verksamhetschefÖron-, näs- och halsklinikenTel. 08-585 81414jan.juto@karolinska.se

Andningsregistrering synkront med videomanometrisk analys av svalg-funktionen hos äldre och patienter med gastroesofageal refluxsjukdomjämfört med relevanta kontrollgrupper.

Bakgrund.Sväljsvårigheter är ett stort och många gånger bortglömt problem som ofta medföruttalade såväl fysiologiska som psykosociala handikapp. Många patienter lider av sväljnings-svårigheter utan känd bakomliggande orsak. Kända orsaker till sväljningssvårigheter är t.ex.neurovaskulära insulter och neuromuskulära sjukdomar (5). Tumörer i munhåla och svalg kanockså ge stora postoperativa sväljningssvårigheter.Idag vet vi också att sväljning och andning är intimt sammankopplade och att sväljnings- ochandnings neuronen är anatomiskt närbelägna i hjärnstammen (4). Rent anatomiskt delarandning och sväljning transportväg genom farynx varför det är av stor vikt att andning ochsväljning är väl koordinerade för att förhindra sväljningsdysfunktion och aspiration. Ett flertalstudier har visat att de flesta sväljningar sker under utandning och att vi har en andningspaus(apnéperiod) under själva sväljningen, (6,7,10-13).Det är känt att svalgfunktionen ändras med åldern, (6,7,11). Det är vanligare medsväljningsproblem hos äldre än hos yngre individer (9). Det är även känt att patienter medgastro esophageal refluxsjukdom, GERD, har en förändrad svalgfunktion med ökad risk förluftvägssjukdomar, exempelvis astma, (14,15).Vad som orsakar båda dessa gruppers ökade komplikationsrisk är idag inte klarlagt. Ennärmare kartläggning av integrationen mellan andning och sväljning är av fundamentalbetydelse för att öka förståelsen för andningens betydelse vid svalgdysfunktion. Om våraforskningsresultat visar att andningsintegrationen har avgörande betydelse för oral ochfaryngeal dysfunktion kan detta få stor betydelse för behandlingen av dessa patienter.Behandlingen, som syftar till att minska risken för komplikationer från de nedre luftvägarna,bör då i första hand fokuseras på andningen och inte som tidigare på sväljningen.Design och metoder Den vanligaste metoden att utvärdera sväljningssvårigheter ärvideogenomlysning av sväljningsakten. Detta ger en god morfologisk bild av förhållandena vidsväljningen. Med hjälp av videogenomlysning kan man också utvärdera effekten av olikaterapeutiska manövrar för att förbättra sväljningen (1).Patienter med sväljningsproblem kan med hjälp av logoped träna sin sväljförmåga genomolika sk sväljmanövrar, med god klinisk effekt hos många patienter. Exakt hur dessasväljningsmanövrar inverkar på sväljningen har ännu inte klarlagts (1).Med videomanometri av farynx kan svalgfunktionen bedömas med hjälp av tryckregistreringav farynxmuskulaturen och övre esophagussfinktern. Detta utförs simultant medvideogenomlysning varvid olika händelser i samband med sväljningen kan korreleras medobjektiva tryckvärden. Denna metod har använts under många år i såväl Sverige somutomlands men metoden används i ringa utsträckning för kliniskt bruk (2,3,16). Ett flertalstudier har även utförts vid Karolinska Universitetssjukhuset, Solna där man bl a harundersökt effekten av muskelrelaxantia på svalgfunktionen med hjälp av denna metod

(17,18).

38

Andningens integrering med sväljningen har vi studerat med hjälp av en flödesmätare(termistor) vilken är kopplad till en andningsmask och registreras parallellt medmanometrikurvan och genomlysningsbilden (8). Detta ger möjlighet att simultant medkontrastsväljningen bedöma såväl muskelaktivitet i farynx som andningsintegrering. Attsväljning alltid sker under en apné period är tidigare känt. Exakt hur denna apnéperiod infalleri förhållande till sväljningen är sannolikt av stor betydelse för en säker sväljning. Ävenandningsfasen före och efter andning torde vara av stor betydelse för att förebygga aspiration.Målsättning Målsättningen med våra studier är att kartlägga:• Den faryngeala effekten av sväljningsmanövrar med hjälp av faryngeal manometri i

kombination med videofluoroskopi.• Svalgfunktionen i förhållande till andningen hos unga friska individer i sittande respektive

liggande ställning samt utan och med påverkan av CO2.• Svalgfunktionen och andningsintegrering hos äldre friska individer för att utvärdera hur

detta skiljer sig från unga friska individer.• Svalgfunktionen och andningsintegrering hos patienter med gastroesophageal

refluxsjukdom (GERD) för att utvärdera om dessa parametrar skiljer sig från unga friskaindivider.

I första delarbetet har vi studerat tio friska försökspersoner och med hjälp av videomanometribedömt svalgfunktionen vid fyra olika sväljmanövrar, (viljemässig påverkan av sväljningen)Med hjälp av videomanometri kan man på ett objektivt sätt bedöma de olikasväljmanövrarnas effekt på sväljningsakten och även bedöma vilka delar av hypofarynx sompåverkas av sväljmanövrarna. Arbetet är publicerat i Acta Radiologica 2006, 47:7; 628-633.Arbete 2 har utförts som en metodologisk studie där vi har undersökt 32 unga friska individeroch med stor precision har relaterat kontrastbolus läge med den manometriska tryckkurvanmed hänsyn tagen till andningsintegrering i sväljningsfasen. Sväljninge och andning harstuderats med videomanometri och en flödesmätare med hög temporal upplösning.”Swallowing and respiratory pattern in young healthy individuals recorded with high temporalresolution”, är publicerat i ”Neurogastroenterology and Motility,” 2009.I detta arbete kunde vi konstatera att andningen och sväljningen var intimt sammankoppladeoch att sväljningen i så gott som samtliga fall skedde under utandning samt under enapnéperiod. Vi kunde också konstatera att den faryngeala sväljningen var väldigt konstantmedan andningen visade sig vara mer variabel och anpassningsbar.Arbete 3 är upplagt på samma sätt som arbete 2 men där har vi undersökt 26 friska äldreindivider (över 65 år). Dock har endast 6 st av dessa undersökts i sittande och liggande, övrigahar enbart undersöks i liggande.Målsättningen med detta arbete är att studera hur äldre individers sväljning och koordinationmellan andning och sväljning skiljer sig från unga individer. Detta kan vara av betydelse för attförstå och behandla sväljningssvårigheter hos äldre patienter.Detta arbete är färdiganalyserat och skrivandet av manus har påbörjats. Resultaten harpåvisat avvikande muskelfunktion i farynx hos de äldre individerna jämfört med de yngre. Ffakunde vi konstatera en sänkt faryngeal kontraktionskraft, sänkt kontraktionshastighet samtlångsammare faryngela kontraktionsvåg.Arbete 4 är också upplagd på samma sätt som arbete 2 och 3 men här undersöker vi patientermed gastroesophageal reflux sjukdom (GERD). Vi kommer att rekrytera 15-20 GERD patienteroch undersöka dessa på samma sätt som ovan men endast i sittande.Målsättningen med denna studie är att studera huruvida koordinationen mellan andning ochsväljning hos GERD patienter skiljer sig från friska individer och i så fall på vilket sätt.

39

Klinisk betydelse: Andningsmönstret i samband med sväljning är av stor betydelse föraspirationsskyddet. Detta kan få avgörande betydelse för prevention och behandling avpatienter med nedsatt luftvässkydd. Luftvägskomplikationer är vanliga i den postoperativaperioden. Denna risk kan vara än mer uttalad hos äldre individer samt hos GERD patienter.Om detta bekräftasbör de postoperativa övervakningsrutinerna förändras för dessa grupper, vilka utgör en storandel av våra patienter. Även behandlingen av patienter med sväljningsdysfunktion kankomma att förändras så att behandlingen i första hand inriktas på andningen vilken är lättareatt viljemässigt styra.Referenslista1. Bulow M., Olsson R., Ekberg O. Videomanometric analysis of supraglottic swallow,

effortful swallow and chin tuck in healthy volunteers. Dysphagia 14:67-72 (1999)2. Castell DO. Manometric evaluation of the pharynx. Dysphagia 8: 337-338, 1993.3. Castell JA, Castell DO. Modern solid state computerized manometry of the

pharyngoesophageal segment. Dysphagia 8: 270-275, 1993.4. Ertekin C, Aydogdu I. Neurophysiology of swallowing. Clin Neurophysiol 114: 2226-2244,

2003.5. Hadjikoutis S, Pickersgill TP, Dawson K, Wiles CM. Abnormal patterns of breathing during

swallowing in neurological disorders. Brain 123 (Pt 9): 1863-1873, 2000.6. Hirst L., Ford G., Gibson J., Wilson J.. Swallow-induced alterations in breathing in normal

older people. Dysphagia 17:152-161 (2002)7. Hiss S., Treole, K., Stuart, A., Effects of age, gender, bolus volume, and trial on swallowing

apnea duration and swallow/respiratory phase relationships of normal adults. Dysphagia16:128-135 (2001)

8. Hardemark A, Sundman E, Boden K, Eriksson L I, Co-ordination of spontaneousswallowing with respiratory airflow and diaphragmatic and abdominal muscle activity inadult humans, Exp Phys. Apr,94(4):459-68, 2009

9. Kikawada M., Iwamoto T., Takasaki M., Aspiration and infection in the elderly :epidemiology, diagnose and management. Drugs Aging 2005; 22(2):115-30

10. Klahn, M., Perlman, A. Temporal and durational patterns associating respiration andswallowing, Dysphagia 14:131-138 (1999)

11. Martin-Harris B, Brodsky MB, Michel Y, Ford CL, Walters B, Heffner J. Breathing andswallowing dynamics across the adult lifespan. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 131:762-770, 2005.

12. Martin-Harris B, Brodsky MB, Price CC, Michel Y, Walters B. Temporal coordination ofpharyngeal and laryngeal dynamics with breathing during swallowing: single liquidswallows. J Appl Physiol 94: 1735-1743, 2003.

13. Martin-Harris, B., Brodsky, M., Price, C., Michel, Y., Walters, B. Temporal coordination ofpharyngeal and laryngeal dynamics with breathing during swallowing: single liquidswallows, J Appl Physiology 94: 1735-1743, 2003

14. Mendell DA., Logemann JA., A retrospective analysis of the pharyngeal swallow in patientswith a clinical diagnosis of GERD compared with normal controls: a pilot study. Dysphagia2002 Summer;17(3):220-6

15. Mokhlesi, B. Clinical implications of gastroesophageal reflux disease and swallowing

dysfunction in COPD. Am J Respir Med. 2003;2(2):117-21

16. Olsson, R (1995) Silmultaneous vidoradiography and solid state intraluminal pharyngealmanometry during barium swallow; Videomanometry. Akademisk avhandling.Department of diagnostic radiology, Lund University, Malmö University Hospital

40

17. Sundman E., Witt H., Olsson R., Ekberg O., Kuylenstierna R., Eriksson KI.The inicidence and mechanisms of pharyngeal and upper esophageal dysfunction in partially

paralyzed humans: pharyngeal videoradiography and simultaneous manometry afteratracurium. Anesthesiology, 2000 Apr;92(4):977-84

18. Sundman E., Witt H., Sandin R., Kuylenstierna R. Bodén K., Ekberg O., Eriksson LI.,Pharyngeal function and airway protection during subhypnotic concentrations of Prorofol,

Isofluran and Sevofluran, Anesthesiology 2001; 95:1125-32

Publikationer1. Boden K, Cedborg AI, Eriksson LI, Hedström HW, Kuylenstierna R, Sundman E, Ekberg O.

Swallowing and respiratory pattern in young healthy individuals recorded with hightemporal resolution. Neurogastroenterol Motil. Nov 21(11):1163-e101, 2009

2. Hårdemark Cedborg AI, Sundman E, Bodén K, Hedström HW, Kuylenstierna R, Ekberg O,Eriksson LI. Co-ordination of spontaneous swallowing with respiratory airflow anddiaphragmatic and abdominal muscle activity in healthy adult humans. Exp Physiol.Apr;94(4):459-68, 2009

Handleder följande doktoranderKatarina Bodén, bihandledare

41

Göran LaurellProfessor, överläkareEnh för ÖNH, Umåe UniversitetTel. 090-785 1460goranlaurell@ent.umu.se

Publikationer1. Laurell G, Ekborn A, Viberg A, Canlon B. (2007). Effects of a single high dose of cisplatin on

the melanocytes of the stria vascularis in the guinea pig. Audiol Neurotol 12, 170-178.2. Duan M, Laurell G, Jianxin Qiu, Borg E (2008). Susceptibility to impulse noise trauma in

different species: Guinea pig, rat and mouse. Acta Otolaryngol 128, 277-283.3. Skjönsberg Å, Buscinskate V., Laurell G, Ulfendahl M. (2008) Augmented ototoxic effect of

cisplatin in heterozygotes of the German waltzing guinea pig. Audiol Neurotol 13, 97-104.4. Laurell G, Teixeira M, Duan M, Sterkers O, Ferrary O (2008). Intact blood-perilymph barrier

in the rat after impulse noise trauma. Acta Otolaryngol 128, 608-612.5. Engmér C, Laurell G,bbagger-Sjöbäck D, Rask-Andersen H (2008). Immunodefense of the

round window. Laryngoscope 118, 1057-1062.6. Videhult Pierre P., Engmer C., Wallin I., Laurell G., Ehrsson H. (2009). High concentrations

of thiosulfate in scala tympani perilymph after systemic administration in the guinea pig.Acta Otolaryngol 129, 132-137.

7. Saber A., Laurell G., Bramer T., Edsman K., Engmer C., Ulfendahl M. (2009) Middleapplication of a sodium hyaluronate gel loaded with neomycin in a guinea pig model. EarHear 30(1):81-9.

8. Hellberg V, Wallin I, Eriksson S, Hernlund E, Jerremalm E, Berndtsson M, Eksborg S, ArnérE, Shoshan H, Laurell G. (2009) Cisplatin and oxaliplatin: Importance of cochlear kineticsas a determinant for ototoxicity. J Natl Cancer Inst. 101(1):37-47.

9. Ahlberg A , al-Abany M, Alevronta E, Friesland S, Hellborg H., Mavroidis P, Lind BK, LaurellG. Oesophageal stricture in head-and neck-cancer patients after radiotherapy: Experienceof a single institution over two treatment periods. Head & Neck Epub 2009 Aug 11.

10. Rentoft M, Laurell G, Coates PJ, Sjöström B, Nylander K. (2009) Gene expression profilingof archival tongue squamous cell carcinomas provides sub-classification based on DNArepair genes. Int J Oncol. 35(6), 1321-30.

11. Tiblom Ehrsson Y, Hellström P, Brismar K, Sharp L, Langius-Eklöf A, Laurell G. Explorativestudy on the predictive value of systemic metabolic markers in head and neck cancerpatients undergoing radiotherapy. Support Care Cancer 2009 Oct. 15 (Epub ahead of print)

Handleder följande doktoranderYlva Tiblom Ehrsson, huvudhandledareCecilia Engmér, huvudhandledareAlexander Ahlberg,huvudhandledareVictoria Hellberg, huvudhandledarePernilla Videhult. bihandledare

42

Per-Åke Lindestad Överläkare, Ph.D.Öron-, näs- och halsklinikenTel. 08-585 81501per-ake.lindestad@karolinska.se

Studier av stämbandsfunktion i hälsa och sjukdom

I samarbete med med dr Hans Larsson och Prof Johan Sundberg studeras röstfunktionen isång vid olika varianter av röstbildning. Framför allt har höghastighetsfilmning av stämbandenanvänts, tillika med olika typer av akustisk analys av ljudet. Operasång, hårdrock, popsång,vocal perccussion och mongolisk strupsång annat har studerats. Uppföljning av behandlingenav neurologiska röststörningar med botulinumtoxin pågår kontinuerligt och har rapporterats i

ett antal artiklar varav en för närvarande är i publiceringsfasen.

Publikationer1. Laukkanen AM, Pulakka H, Alku P, Vilkman E, Hertegård S, Lindestad PÅ, Larsson H,

Granqvist S. High-speed registration of phonation-related glottal area variation duringartificial lengthening of the vocal tract. Logoped Phoniatr Vocol 2007;4:1-9.

2. Lindestad PÅ, Södersten M, Möller R. Can spasmodic dysphonia resolve after botoxtreatment? Submitted.

3. Sjöberg M, Lindestad PÅ, Sundberg J. Accuracy of vibratory onset during operatic singing.Manuscript.

4. Larsson H, Lindestad PÅ, Hertegård S. Air pulse compliance measurement. A new methodfor non-invasive vocal fold analysis. Folia Fon Log. In press

Handleder följande doktoranderStaffan Morén, Uppsala, bihandledare

43

Eva Munck-WiklandAdj. professor, överläkareÖron-, näs- och halsklinikenTel. 08-517 72822

eva.munck-afrosenschold-wikland@karolinska.se

Etiologiska och molekylära faktorer av betydelse för optimal behandling avpatienter med huvud-hals-cancer

Bakgrund: 1200 nya fall av huvud-hals-cancer diagnosticeras årligen i Sverige. Trots utvecklingav såväl diagnostik som behandling har överlevnaden för dessa patienter inte påverkatsnämnvärt. Behandlingen är idag standardiserad och baseras på tumörens TNM stadium ochpatientens allmäntillstånd, trots att tumörernas biologiska aggressivitet och svar påbehandling varierar kraftigt dels beroende på subsite men också mellan indivivder.Preliminära resultat: Incidensen för tonsill och tungbascancer har ökat dramatiskt i Sverige desenaste decennierna och förekomsten av HPV (Humant Papillomvirus) i dessa tumörgrupperhar ökat parallellt. HPV-postitivitet är den viktigaste, gynnsamma prognostiska faktorn förpatienter med tonsillcancer. För oral tungcancer i Stage I korrelerar Ki-67 signifikant medrecidivrisken locoregionalt . EGFR är överutryckt i samtliga oral tungcancerbiopsier vilket kangöra behandling riktad mot EGFR-receptorn intressant för denna tumörgrupp.Design och metoder: Diagnostiska tumörbiopsier undersöks site-specifikt med avseende påHPV, COX-2, EGFR, p53, p16INK4a samt genetisk instabilitet (DNA-analys) och korreleras tillsvar på onkologisk behandling, recidiv och överlevnad studeras.Patientnytta: Genom att identifiera kliniskt användbara markörer för strålkänslighet,recidivrisk och överlevnad kan behandlingen av huvud-halscancer individualiseras. Den meromfattande behandlingen ska ges till de patienter som behöver den och därmed ökaöverlevnaden samtidigt som andra patienter ska slippa onödig överbehandling och andelensvåra akuta och livslånga biverkningar minskas.

Publikationer1. Wangsa D, Heselmeyer-Haddad K, Ried P, Eriksson E, Schäffer AA, Morrison LE, Luo J, Auer

G, Munck-Wikland E, Ried T, Lundqvist EA. Fluorescence in situ hybridization markers forprediction of cervical lymph node metastases. Am J Pathol. 2009 Dec;175(6):2637-45.Epub 2009 Nov 5.PMID: 19893027 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related articles

2. Attner P, Du J, Näsman A, Hammarstedt L, Ramqvist T, Lindholm J, Marklund L, Dalianis T,Munck-Wikland E. The role of human papillomavirus in the increased incidence of base oftongue cancer. Int J Cancer. 2009 Oct 23. [Epub ahead of print]PMID: 19856308 [PubMed -as supplied by publisher]Related articles

3. Ryott M, Wangsa D, Heselmeyer-Haddad K, Lindholm J, Elmberger G, Auer G, AvallLundqvist E, Ried T, Munck-Wikland E. EGFR protein overexpression and gene copynumber increases in oral tongue squamous cell carcinoma. Eur J Cancer. 2009Jun;45(9):1700-8. Epub 2009 Mar 28.PMID: 19332367 [PubMed - indexed forMEDLINE]Related articles

4. Näsman A, Attner P, Hammarstedt L, Du J, Eriksson M, Giraud G, Ahrlund-Richter S,Marklund L, Romanitan M, Lindquist D, Ramqvist T, Lindholm J, Sparén P, Ye W, DahlstrandH, Munck-Wikland E, Dalianis T. Incidence of human papillomavirus (HPV) positive

44

tonsillar carcinoma in Stockholm, Sweden: an epidemic of viral-induced carcinoma? Int JCancer. 2009 Jul 15;125(2):362-6.PMID: 19330833 [PubMed - indexed forMEDLINE]Related articles

5. Lundström E, Hammarberg B, Munck-Wikland E. Voice handicap and health-relatedquality of life in laryngectomees: assessments with the use of VHI and EORTCquestionnaires. Folia Phoniatr Logop. 2009;61(2):83-92. Epub 2009 Mar 14.PMID:19287177 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related articles

6. Wangsa D, Ryott M, Avall-Lundqvist E, Petersson F, Elmberger G, Luo J, Ried T, Auer G,Munck-Wikland E. Ki-67 expression predicts locoregional recurrence in stage I oral tonguecarcinoma. Br J Cancer. 2008 Oct 7;99(7):1121-8. Epub 2008 Sep 2.PMID: 18766188[PubMed - indexed for MEDLINE]Related articlesFree article

7. Roblick UJ, Bader FG, Hammarstedt L, Habermann JK, Hellman U, Becker S, Sundmacker A,Gemoll T, Zimmermann K, Auer G, Munck-Wikland E. Proteomic analysis of proteinexpression in human tonsillar cancer: differentially expressed proteins characterize humantonsillar cancer. Acta Oncol. 2008;47(8):1493-501.PMID: 18759147 [PubMed - indexed forMEDLINE]Related articles

8. Lundström E, Hammarberg B, Munck-Wikland E, Edsborg N. The pharyngoesophagealsegment in laryngectomees—videoradiographic, acoustic, and voice quality perceptualdata. Logoped Phoniatr Vocol. 2008;33(3):115-25.PMID: 18608876 [PubMed - indexed forMEDLINE]Related articles

9. Lindquist D, Romanitan M, Hammarstedt L, Näsman A, Dahlstrand H, Lindholm J, OnelövL, Ramqvist T, Ye W, Munck-Wikland E, Dalianis T. Human papillomavirus is a favourableprognostic factor in tonsillar cancer and its oncogenic role is supported by the expressionof E6 and E7. Mol Oncol. 2007 Dec;1(3):350-5. Epub 2007 Sep 1.PMID: 19383307[PubMed - indexed for MEDLINE]Related articles

10.Hammarstedt L, Dahlstrand H, Lindquist D, Onelöv L, Ryott M, Luo J, Dalianis T, Ye W,Munck-Wikland E. The incidence of tonsillar cancer in Sweden is increasing. ActaOtolaryngol. 2007 Sep;127(9):988-92.PMID: 17712680 [PubMed - indexed forMEDLINE]Related articles

11.Koskinen WJ, Brøndbo K, Mellin Dahlstrand H, Luostarinen T, Hakulinen T, Leivo I, MolijnA, Quint WG, Røysland T, Munck-Wikland E, Mäkitie AA, Pyykkö I, Dillner J, Vaheri A,Aaltonen LM. Alcohol, smoking and human papillomavirus in laryngeal carcinoma: aNordic prospective multicenter study. J Cancer Res Clin Oncol. 2007 Sep;133(9):673-8.Epub 2007 May 8.PMID: 17486368 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related articles

Handleder följande doktoranderMichael Ryott, huvudhandledarePer Attner, huvudhandledareMalin Wendt, huvudhandledareMiciea-Corneliu Romanitan, bihandledareDaniel Danielsson, bihandledare

45

Anne MånssonPh.D., PostdocÖNH-lab, MalmöTel. 040-33 12 65anne.mansson@ki.se

Betydelsen av ”pathogen-recognition receptors” i allergisk rinit

De s.k. patogen-igenkännande receptorerna (pathogen-recognition receptors, PRR) består avToll-, Nod- och Rig-lika receptorer (TLR, NLR och RLR), vilka känner igen olika mikrobiellabeståndsdelar och därpå sätter igång immunförsvaret. Trots deras skyddande roll vidinfektioner har de dock visat sig vara inblandade i olika allergiska sjukdomar.Mitt forskningsprojekt består av två delprojekt som undersöker olika aspekter av PRRs iallergisk rinit (AR). I det första har vi tidigare visat att nasal applikation av CpG (TLR9-agonist)inducerar en lokal pro-inflammatorisk Th1-baserad immunrespons hos friska personer. Vi villnu undersöka förmågan av CpG att förändra den allergiska immunresponsen genom attsamtidigt ge allergen till AR-patienter. Därför genomförs nu en randomiserad, dubbelblindplacebokontrollerad crossover-studie för att undersöka detta närmare.Det andra projektet behandlar allergiska exacerbationer inducerade av luftvägsinfektioner. Enhypotes är att bakteriella och virala komponenter kan aktivera eosinofiler genom attinteragera med PRRs på deras yta. I linje med detta har vi i en tidigare studie visat att ämnensom härmar viralt RNA och DNA har förmågan att binda till TLRs och därigenom aktiveraeosinofiler. Vi har också visat att patienter med AR är mer känsliga än friska personer och attden TLR-inducerade aktiveringen förstärks i närvaro av Th2-cytokiner. Nya framkomna data

pekar på att samma aktiveringsmönster sker vid stimulering av NLR-systemet.

Publikationer1. Bryborn M, Månsson A, Cardell L-O, Adner M. Differentiated S100A7 expression in

infected tonsils and tonsils from allergic individuals. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008,Aug 53(3):413.

2. Månsson A, Cardell LO. Role of atopic status in Toll-like receptor (TLR)7- and TLR9-mediated activation of human eosinophils. J Leukoc Biol. 2009 Apr 85(4):719-27

3. Månsson A, Bachar O, Adner M and Cardell LO. Nasal CpG oligodeoxynucleotideadministration induces a local inflammatory response in non-allergic individuals. Allergy.2009 Sep;64(9):1292-300

4. Månsson A, Fransson M, Adner M, Benson M, Uddman R, Björnsson S and Cardell L-O.TLR3 in human eosinophils: functional effects and decreased expression during allergicrhinitis. Int Arch Allergy Immunol. 2010;151(2):118-28.

5. Rydberg C, Månsson A, Uddman R, Riesbeck K, Cardell LO. Toll-like receptor agonistsinduce inflammation and cell death in a model of head and neck squamous cellcarcinomas. Immunology. 2009 Sep;128(1 Suppl):e600-11.

6. Vidakovics ML, Jendholm J, Mörgelin M, Månsson A, Larsson C, Cardell LO, Riesbeck K. Bcell activation by outer membrane vesicles—a novel virulence mechanism. PLoS Pathog.2010 Jan 15;6(1):e1000724.

46

7. Bogefors J, Rydberg C, Uddman R, Fransson M, Månsson A, Benson M, Adner M, CardellLO. NOD1, NOD2 and NALP3 receptors, new potential targets in treatment of allergicrhinitis? AllergyNet. 2009, accepted.

8. Petterson T, Jendholm J, Månsson A, Bjartell A, Riesbeck K, Cardell LO. Differentialexpression and function of NLRs in human tonsillar and peripheral B lymphocytes.submitted for publication

9. Månsson A, Bachar O, Adner M, Björnsson S, Cardell LO. Leukocyte Phenotype Changesinduced by Specific Immunotherapy to Birch Allergen. J Invest All Clin Immunol, cond.accept

10. Månsson A, Petterson T, Cardell LO. NOD-like receptors (NLRs) and RIG-like receptors(RLRs) in human eosinophils: Activation by NOD1 and NOD2 agonists. J Leukoc Biol, cond.accept

Handleder följande doktoranderCamilla Rydberg, bihandledareTerese Petterson, bihandledare

47

Riitta MöllerDocent, överläkareÖron-, näs- och halsklinikenTel. 08-585 81506riitta.moller@ki.se

Laryngofaryngeal reflux and its impact on upper airways

Publikationer1. Risberg-Berlin B, Ylitalo Möller R, Finizia C How effective is the olfactory rehabilitation with

the Nasal Airflow-Inducing Maneuver (NAIM) after total laryngectomy- A one year follow-upstudy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 133:650-654.

2. Thibeault S, Smith M, Peterson K, Ylitalo Möller R. Gene expression changes of inflammatorymediators in posterior laryngitis due to laryngopharyngeal reflux and evolution with PPItreatment: A preliminary study. Laryngoscope 2007; 117:2050-6.

3. Risberg-Berlin B, Rydén A, Ylitalo Möller R, Finizia C. Development of a clinical instrumentimproving rehabilitation of olfaction with the Nasal Airflow-Inducing Maneuver in Swedishlaryngectomized patients. Acta Otolaryngol 2008;31:1-7.

4. Andersson O, Ylitalo Möller R, Finizia C, Ruth M, Bove M. A more than 10-year prospective,follow-up study of esophageal and pharyngeal acid exposure, symptoms and laryngealfindings in healthy, asymptomatic volunteers. Scand J Gastroenterol 2009;44. 23-31.

5. Risberg-Berlin B, Rydén A, Ylitalo Möller R, Finizia C. Effects of total laryngectomy onolfactory function, health-related quality of life, and communication: a 3-year follow-upstudy. BMC Ear, Nose and Throat Disorders 2009;29:8:1-9.

6. Andersson O, Ryden A, Ruth M Ylitalo Möller R, Finizia C. Development and validation of alaryngopharyngeal reflux questionnaire, PRSQ. Scand J Gastroenterol. 2010:147-59.

7. Risberg-Berlin B, Ylitalo Möller R, Finizia C How effective is the olfactory rehabilitation withthe Nasal Airflow-Inducing Maneuver (NAIM) after total laryngectomy- A one year follow-up

study. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 133:650-654.

8. Thibeault S, Smith M, Peterson K, Ylitalo Möller R. Gene expression changes of inflammatorymediators in posterior laryngitis due to laryngopharyngeal reflux and evolution with PPItreatment: A preliminary study. Laryngoscope 2007; 117:2050-6.

9. Risberg-Berlin B, Rydén A, Ylitalo Möller R, Finizia C. Development of a clinical instrumentimproving rehabilitation of olfaction with the Nasal Airflow-Inducing Maneuver in Swedishlaryngectomized patients. Acta Otolaryngol 2008;31:1-7.

10. Andersson O, Ylitalo Möller R, Finizia C, Ruth M, Bove M. A more than 10-year prospective,follow-up study of esophageal and pharyngeal acid exposure, symptoms and laryngeal

findings in healthy, asymptomatic volunteers. Scand J Gastroenterol 2009;44. 23-31.

11. Andersson O, Ryden A, Ruth M Ylitalo Möller R, Finizia C. Development and validation of alaryngopharyngeal reflux questionnaire, PRSQ. Scand J Gastroenterol 2010;45(2):147-59.

12. Lindestad PÅ, Södersten M, Ylitalo Möller R. May adductor spasmodic dysphonia be curedby early treatment by botulinumtoxin? Under revision

13. Andersson O, Ryden A, Ruth M Ylitalo Möller R, Finizia C. Validation of the Swedishtranslation of LPR-HRQL. Submitted dec 2009.

14. Möller R. Reflux in Otolaryngology. In: Johnston N, Toohill R, Eds. Effects, Diagnosis andManagement of Extra-esophageal Reflux. Nova Science Publishers, Inc. 2010 (in press).

48

Pia NerfeldtPh.D., SpecialistläkareÖron-, näs- och halsklinikenTel. 0709-770207pia.nerfeldt@karolinska.se

Post doc : Obstruktivt sömnapné syndrom

Jag, Pia Nerfeldt, disputerade 2008 med titeln ”Weight reduction and alcohol abuse in sleepapnea patients”. Avhandlingen inkluderade tre interventionsstudier på viktreduktion hospatienter med både obstruktivt sömn apne syndrom (OSAS) och fetma. Dessutominkluderades en prevalensstudie på alkohol- och bensodiasepin-överkonsumtion hos patientermed OSAS.

Framtida forskningsområden fortsätter att beröra OSAS ur olika vinklar. Vårt fokus har legat påterapeutiska aspekter, och jag har en 15års uppföljning av svalgkirurgi (UPPP) som behandlingför obstruktivt sömnapné syndrom samt är medförfattare på en randomiserad kontrolleradUPPP studie.Ett bihandledarskap har diskuterats för Nanna Browaldh, som just har forskning inomkirurgisk behandling av sömnapné.

Forskargruppen har också samarbete med Prof Claude Marcus på barn-obesitas, KI, och ProfKristina Sundquist, CEFAM, KI, angående epidemiologiska register studier.

Publikationer1. Nerfeldt P, Nilsson BY, Uddén J, Rössner S, Friberg D. Weight reduction improves nocturnal

respiration in obese sleep apnoea patients A randomized controlled pilot study. ObesRes Clin Prac 2008; 2: 119-124

2. Nerfeldt P, Nilsson BY, Mayor L, Uddén J, Rössner S, Friberg D. Weight reduction improvessleep and metabolic status in obese sleep apnoea patients, Obes Res Clin Prac 2008; 2:251-262

3. Nerfeldt P, Nilsson BY, Mayor L, Uddén J, Friberg D. A two year weight reduction programimproves sleep and reduces sleepiness in obese sleep apnoea patients. Submitted.

Handleder följande doktoranderEventuellt Nanna Browaldh, bihandledare

49

Petri OliviusDocentÖNH-kliniken, Linköpings UniversitetssjukhusTel. 013-222532petri.olivius@ki.se

Implantation av stamceller för att rädda en skadad hörselnerv

Den kliniska målsättningen med projektet är erhålla en bättre hörselfunktion hos patienten genomimplantation av modifierade patientegna nervceller i samband med inoperation av ett cochleaimplantat eller ett hjärnstamsimplantat.

Tidigare forskningsresultat in vivo visar att xeno- och autologa implantat till innerörats vätskefylldahålrum, bestående av genmodifierade stamceller och progenitor nervceller, migrerar genomsnäckans perforerade ben samt integreras med hörselneuronen utanför de vätskefylldahålrummen. Immunosupressiv behandling är inte nödvändig för överlevnad av implantaten.Sker implantationen direkt till hörselnerven migrerar cellerna centralt in till hörselkärnan ihjärnstammen. Specialiserade in vitro försök med cellodling av hela hjärnstammen ochhörselkärnan visar att de implanterade cellerna integreras och skapar neuronala kontakter medneuron i hörselkärnan.

Till detta modellsystem ska nu introduceras humana neuronala celler. Dessa humanahörselprogenitor celler erhålls via oto-neurokirurgisk explorering och extirpation av hörselsnäckanhos patienter med akustikus neurinom. Preliminära försök i monokultur av dessa humana cellerillustrerar deras progenitor egenskaper inklusive stora förmåga till att skapa neuronala nätverk.Det är sannolikt att de xenotransplanterade cellerna kommer att integreras med neuron ihörselkärnan vilket skulle öppna dörren för kliniska patient försök med implantation av patientensegna stamceller till innerörats hålrum.

Publikationer1. Ulfendahl M, Hu Z, Olivius P, Duan M, Wei D. A cell therapy approach to substitute neural

elements in the inner ear Physiol Behav. 2007; 92: 75-792. Rahman A, von Unge M, Olivius P, Dirckx J, Hultcrantz M. Healing time, long-term result

and effects of stem cell treatment in acute tympanic membrane perforation. Int J PediatrOtorhinolaryngol. 2007; 7: 1129-37

3. Qiu J, Olivius P, Tong B, Borg E, Duan M. Ventral approach to rat inner ear preserves cochlearfunction Acta Otolaryngol. 2007; 3: 240-243

4. Thonabulsombat C, Johansson S, Spenger C, Ulfendahl M, Olivius P. Axonal projections fromimplanted mouse embryonic neurons towards postnatal rat brainstem is enhanced by NGFin organotypic slice co-cultures. Brain Res. 2007; 19: 48-58.

5. Glavaski-Joksimovic A, Thonabulsombat C, Hägglund M, Eriksson M, Palmgren B, Jonsson A,Olivius P. Survival and Integration of Sox-1-GFP Mouse Embryonic Stem Cells in AuditoryBrain Stem Slice Cultures Cloning and Stem cells 2008; 10; 1; 1-13

6. Rahman A, Olivius P, Dirckx J, von Unge M, Hultcrantz M. Stem cells and enhanced healing ofchronic tympanic membrane perforation. Acta Otolaryngol. 2008; 128, 4, 352-359

50

7. Hu Z, Ulfendahl M, Prieskorn DM, Olivius P, Miller JM. Functional Evaluation of a CellReplacement Therapy in the Inner Ear. Otol Neurotol. 2009 Jun;30 (4):551-8

8. Glavaski-Joksimovic A, Wendt M, Thonabulsombat C, Eriksson M, Ma H, Olivius P.Morphological Differentiation of Tau-GFP Embryonic Stem Cells Into Neurons after Co-cultureWith Rat Auditory Brain Stem Slices. Neuroscience 2009; 162(2):472-81

9. Glavaski-Joksimovic A, Anderson M, Eriksson M, Rask-Andersen H, Olivius P. Survival Migrationand Differentiation of GFP Adult Spiral Ganglion Neuronal Progenitor Cells After Co-cultureWith Auditory Brain Stem Slices . Submitted to Hearing Research

10. Palmgren B, Ma H, Olivius P. The embryonic neuronal microenvironment enhance the survivaland differentiation of Sox1-GFP mouse embryonic stem cells in the adult rat cochlea. HearingResearch In Press

11. Glavaski A, Thonabulsombat C, Pavlova GV, Kozlova EN, Korochkin LI, Mitalipov SM, OliviusP. Attraction of Transplants of Embryonic stem cells from monkey and mouse transplantedinto The Postnatal Rat Brainstem and Co-culture with Transgenic Drosophila cells CarryingGene for Neurotrophic Factors. Manuscript

12. Thonabulsombat C, Glavaski A, Mason J, Olivius P. In Vitro Survival of Transplanted EmbryonicDorsal Root Ganglion Neurons from Transgenic mice Carrying â-Galactosidase or Tau-TaggedGreen Fluorescent Protein into the Postnatal Rat Brainstem Organotypic Slice Co-CulturesManuscript

13. Thonabulsombat C, Mitalipov SM, Glavaski A, Wolf Don, Olivius P. In vitro Survival andIntegration of Monkey Neuronal Progenitor cells from Embryonic Stem Cell into AdultAuditory Brain Stem. Manuscript

Handleder följande doktoranderBjörn Palmgren, huvudhandledareAndreas Kaiser, huvudhandledare

51

Petter OlssonPh.D., Specialistläkare, medicinsk rådgivareÖron-, näs- och halskliniken, MSDTel. 08-52221549petter.olsson@ki.se

Näspolypos, postoperativ läkemedelsbehandling och återfall

Att få kunskap om den faktiska läkemedelsbehandlingen efter endoskopisk kirurgi förnäspolypos, samt att få kunskap om faktisk tid till nästa kirurgi för patientenExempel på frågeställningar: När i tid kommer nästa endoskopiska kirurgi hos patienter mednäspolyper som opererats? Vilka läkemedel tas ut av patienter efter genomgången kirurgi?Hur stor andel av patienterna tar ut läkemedel efter kirurgi? Kan t ex lokalkortikosteroidanvändning påverka tiden till nästa endoskopiska kirurgi? I vilken utsträckningförekommer perorala kortikosteroider?Förväntad betydelse: Studien kan ge underlag för att vidare upplysa om betydelsen avläkemedelsbehandling efter endoskopisk kirurgi vid näspolypos och vilka variabler sompåverkar tid till nästa kirurgi. Studien kommer även att ge underlag för att vidare kunnastudera läkemedelsbehandling och kirurgisk behandling av näspolypos.Population: De patienter, 18 år och äldre, som 2006-2009 vårdats med diagnos näspolyposoch vid det aktuella tillfället genomgått endoskopisk kirurgi pga näspolyper.Metoder: En retrospektiv registerstudie där deskriptiva data hämtas från läkemedelsregistretoch Socialstyrelsens hälsodataregister. Samkörning med personnummer kommer vid behovatt göras med läkemedelsregistret och SCB:s databaser. Förutom deskriptiva data såsom kön,ålder, läkemedel och folkbokföringsort kommer ett antal andra parametrar att analyseras, se

exempel under rubriken ”Exempel på frågeställningar” ovan.

Publikationer1. Zetterström O, Dahl R, Lindqvist A, Olsson P . Comparable morning versus evening

administration of once-daily mometasone furoate dry powder inhaler. RespiratoryMedicine, P1406-1411 Volume 102 Issue 10, 2008.

2. Stjärne P, Olsson P, Ålenius M. Use of Mometasone Furoate to Prevent Polyp Relapse AfterEndoscopic Sinus Surgery. Archives of Otolaryngology – Head & Neck Surgery, P296-302Vol 135:3,2009.

3. Ehnhage A, Olsson P, Kölbeck KG, Skedinger M, Dahlén B, Ålenius M, Stjärne P. Functionalendoscopic sinus surgery improved asthma symptoms as well as PEFR and olfaction inpatients with nasal polyposis. Allergy, P762-769 Volume 64 Issue 5, 2009.

4. Faergemann J, Olsson P, Svensson Å. A Randomized, Single-blind Comparison of theEfficacy, Tolerability and Cosmetic Acceptance of Propyless or Fenuril Treatment ofPatients with Dry Skin. Acta Dermato-Venerologica, P 305-307 Volume 89 Issue 3 2009.

5. Holmberg K, Tonnel A, Dreyfus I, Olsson P, Cougnard J, Mesbah K, Devillier P.Desloratadine relives nasal congestion and improves quality-of-life in persistent allergicrhinitis. Allergy. P 1663-1670 Volume 64 Issue 11, 2009.

6. Olsson P, Stjärne P. Endoscopic Sinus Surgery improves olfaction in nasal polyposis, amulti-center study. Rhinology, in press 2010.

7. Olsson P, Ehnhage A, Nordin S, Stjärne P. Quality of life is improved by endoscopic surgeryand fluticasone in nasal polyposis with asthma. Rhinology, in press 2010.

52

Ulf RosenhallProfessor emeritus, överläkareHörsel- och balansklinikenTel. 08-517 76980ulf.rosenhall@karolinska.se

Hur påverkas vår hörsel av åldrande och exponering för buller?

Ett huvudområde är studier av hur åldrandeprocesser påverkar f.a. hörselnedsättning,presbyacusis, men också balans och tinnitus. I en epidemiologisk studie har sexålderskohorter studerats, tre av dem longitudinellt, med ett åldersspann mellan 70 och 90 år.Studien har gett unik information om utvecklingen av presbyacusis för både kvinnor och män,att studera genderskillnader, och att studera om hörseln har förändrats över en tidsperiod påtre decennier. Självupplevda hörselproblem har studerats, liksom behovet avhörselrehabilitering. En viktig del av studien är att se hur yttre miljöfaktorer, livsstilsfaktorer,socio-ekonomiska faktorer och hälsotillstånd påverkar hörseln med stigande ålder.Övergången mellan yrkesliv och pensionstillvaro är en mycket viktig period i livet. Vi studerarhörseln hos personer med tidig Alzheimers sjukdom och minimal kognitiv störning. En annanstudie handlar om kvinnors hörsel under menopausen, och hur hormonella faktorer påverkaspresbyacusis. Vi studerar också hur man kan underlätta för medelålders personer medhörselnedsättning att kunna fortsätta att arbeta, och hur man kan underlätta för ”yngre” äldreatt arbeta deltid.I ett avhandlingsarbete studeras bullerskador (NIHL) och hur militärtjänstgöring påverkarutvecklingen av NIHL och tinnitus. För detta ändamål har stora databaser från Försvarsmaktenoch Pliktverket studerats. En hörselnedsättning som finns redan innan militärtjänstgöringenökar risken för NIHL. Upprepade TTS-symtom ökar risken för NIHL. Tinnitus, ljudkänslighet ochsjälvupplevda hörselproblem är vanliga hos unga män i 20-årsåldern. I ett annat avhandlings-

arbete studeras jägares hörsel, bl.a. med web-baserade hörselmätningar

Publikationer1. Muhr P, Rasmussen F, Rosenhall U. Prevalence of hearing loss among 18-year-old Swedish

men during the period 1971-1995. Scand J Public Health 4, 1-9, 2007.2. Rosenhall U, DUAN Mao-li. Hearing in old age – epidemiological and etiological aspects.

Journal of Otology (China) 2, 7-13, 2007.3. Rosenhall U. Interaction of noise, general medical disorders and state of health with

hearing. In: Noise and its Effects (Eds: L Luxon and D Prasher), John Wiley & Sons, Ltd,Chichester, 2007, pp 291-311.

4. Rosenhall U. En halv miljon pensionärer upplever hörselproblem. Nedsatt hörsel är en avde vanligaste funktionsnedsättningarna. Äldre i Centrum 3/07, 20-22, 2007.

5. Arlinger S, Uhlén I, Hagerman B, Kähäri K, Rosenhall U, Spens K-E, Holgers K-M. HögaLjudnivåer på konserter kan ge hörselskador för livet. Musikbranschen tar inte sitt ansvar.Läkartidningen, 104 (41), 2978-2979, 2007.

6. Hederstierna C, Hultcrantz M, Collins A, Rosenhall U. Hearing in women at menopause.Prevalence of hearing loss, audiometric configuration and relation to hormonereplacement therapy. Acta Otolaryngol 127, 149-155, 2007.

7. Rosenhall U. 40 år med audiologi: en fantastisk tid. Audio-Nytt 35 (1-2), 9-13, 2008.8. Rosenhall U. Hur vanligt är det att man hör dåligt på äldre dar? Audio-Nytt 35 (1-2), 14-17,

2008.

53

9. Rosenhall U. Hearing in a global perspective. ISAM 2008, International Symposium on AudiologicalMedicine. A common platform for Audiologists and Otologists. 14-22, 2008.

10. Rosenhall U. Epidemiological and aetiological aspects of age-related hearing loss. ISAM 2008,International Symposium on Audiological Medicine. A common platform for Audiologists andOtologists. 32-39.

11. Guo X, Skoog I, Idrizbegovic E, Pantoni L, Simoni M, Rosenhall U. Hearing loss and cortical atrophy ina population-based study on non-demented women. Age Ageing 37, 333-336, 2008.

12. Backenroth G, Ternevall-Kjerulf E, Rosenhall U. Hearing problems in working life: Audiometricfeatures and aetiology of hearing impairment. Audiological Medicine 6, 149-154, 2008

13. Palmgren B, Zhe Jin, Rosenhall U, Maoli Duan. Genterapi vid genetiskt orsakad hörselnedsättning.Framtida behandlingsmöjlighet – kanske kombinerad med stamceller. (Gene therapy in hereditaryhearing loss. Future therapeutic possibility—maybe combined with stem cells). Läkartidningen 105(36), 2406-2409, 2008.

14. Hederstierna C, Hultcrantz M, Rosenhall U. Estrogen and hearing from a clinical point of view;characteristics of auditory function in women with Turner syndrome. Hearing Research 252, 3-6,2009

15. Rosenhall U, Schmidt I. Vård vid nedsatt hörsel. Socialstyrelsen – Hälso- och sjukvårdsrapport 2009.pp. 294-298.

16. Hederstierna C, Hultcrantz M, Rosenhall U. A longitudinal study of hearing decline in women withTurner syndrome. Acta Otolaryngol. 2009 Feb 27:1-8.

17. Rosenhall U. Hörselnedsättning – i går, i dag och i morgon. Audio-Nytt 36 (3), 24-29, 2009.18. Hederstierna C, Hultcrantz M, Collins A, Rosenhall U. The menopause triggers hearing decline in

healthy women. Hear Res 259, 31-35, 2009.19. Muhr P, Rosenhall U. Self-assessed auditory symptoms, noise exposure, and measured auditory

function among healthy young Swedish men. Int J Audiol 49, 317-325, 2010.20. Honeth L, Bexelius C, Eriksson M, Sandin S, Litton J-E, Rosenhall U, Nyrén O, Bagger-Sjöbäck D. An

Internet-based hearing test for simple audiometry in non-clinical settings: Preliminary validation andproof-of-principle. Otology & Neurotology. Accepted for publication, 2010.

21. Gustafsson K, Backenroth-Ohsako G, Rosenhall U, Ternevall-Kjerulf E, Ulfendahl M, Alexanderson K.High risk for disability pension among persons sickness absent with otoaudiological diagnoses; apopulation-based study with a 12-year follow up. Submitted for publication, Scand J Publ Health,2010.

22. Lindblad A-C, Rosenhall U, Olofsson Å, Hagerman B. The efficacy of N-Acetylcysteine (NAC) to protectthe human cochlea from subclinical hearing loss caused by impulse noise. Manuscript in preparation,2010.

23. Idrizbegovic E, Dahlquist M, Hederstierna C, Kämpfe C, Jelic V, Rosenhall U. Auditory function in earlyAlzheimer´s Disease and Mild Cognitive Impairment. Manuscript in preparation, 2010.

24. Muhr P, Rosenhall U. The impact of compulsory military service on auditory health and the efficacyof a military hearing conservation program. Manuscript in preparation, 2010.

25. Poucette U, Langius-Eklöf A, Rosenhall U. Evaluation of a rehabilitation programme for elderly peoplewith a hearing impairment. Manuscript in preparation, 2010.

26. Lindblad A-C, Rosenhall U. Auditory symptoms without hearing impairment – the cochlear

connection. Manuscript in preparation, 2010

Handleder följande doktoranderPer Muhr, huvudhandledareLouise Honeth, bihandledareEva Karltorp, bihandledare

54

Rusana SimonoskaPh.D., SpecialistläkareÖron-, näs- och halsklinikenTel. 08-517 76020rusana.simonoska@karolinska.se

Könshormoner och hörselBåde män och kvinnor lider av åldersrelaterad hörselnedsättning, men hos män är denna meruttalad och startar tidigare. Studier har visat könsskillnader vid hjärnstamsaudiometri (ABR), därkvinnor har kortare latenser än män. Efter menopaus blir dessa skillnader allt mindre till nackdelför kvinnorna. Kvinnor med Turner syndrom (45,X), där frånvaro/låg halt av östrogen ärkardinalsymtomet, har tidig åldersrelaterad hörselnedsättning och längre ABR-latenser i decentrala nervbanorna. Undertecknat har disputerat 20 maj 2009 och mina tidigare arbeten harvisat:1) Vid utslagning av östrogenreceptor beta (BERKO = ”knock-out” möss), leder detta till enprogressiv hörselnedsättning, med dövhet redan vid 12 mån ålder, till följd av tidig förlust avhårceller och ganglieceller. Degenerationen av dessa celler börjar i basen och sprider sig upp motapex. (J Endocrin 2009).2) Lokalisationen och uttrycket av östrogenreceptorer i innerörat varierar hos råttor underutveckling och graviditet, vilket tyder på att östrogenetss inverkan på innerörat varierar beroendepå dess koncentration i blodet (ACTA-Otolaryngol 2009).3) Potentiell nedreglering av ERa observerades i marginal cellerna i stria vascularis hosovariektomerade råttor behandlade med rent antiöstrogen, jämfört med dem som fick östrogeneller Tamoxifen (Hear Res 2003). Östrogenets inverkan i olika vävnader har varit omdebatterad,men på senare år har dess positiva effekter övervägt, så även i örat, där både ERa och Erb finns.Negativa effekter har tillskrivits det andra kvinnliga könshormonet, progesteron. Det finns ävenstudier där behandling med testosteron i vissa doser visat sig ge bättre hörsel. Det finns tvåprogesteronreceptorer (PR-A och PR-B), samt en androgen receptor (AR).Studier under arbete:1) Kartläggning av PR- och AR receptorer i innerörat i råtta

2) Påverkas hörseln av antiöstrogener i samband med behandling av bröstcancer hos kvinnor

Publikationer1. Simonoska R, Stenberg AE, Sahlin L, Schrott-Fisher A and Hultcrantz M. Sex steroid hormone receptors in

the inner ear of human and rat. In manuscript.2. Simonoska R, Stenberg A.E, Duan M, Yakimchuk K, Fridberger A, Sahlin L, J-Å Gustafsson, Hultcrantz M.

Inner ear pathology and loss of hearing in estrogen receptor beta deficient mice. Journal ofEndocrinology, 2009, 201:397

3. Simonoska R, Stenberg A.E, Masironi B, Sahlin L, Hultcrantz M. Estrogen receptors in the inner ear duringdifferent stages of pregnancy and development in the rat. Acta OtoLaryngol. 2009 Feb. 13: 1-7.

4. Hultcrantz M, Simonoska R, Stenberg A.E. Estrogen and hearing: a summary of recent investigations.Acta Otolaryngol. 2006 Jan;126(1):10-4

5. Stenberg A.E, Simonoska R, Stygar D, Sahlin L, Hultcrantz M. (2003) Effect of estrogen and antiestrogenson the estrogen receptor content in the inner ear of ovariectomized rats. Hearing Research 182: 19-23.

6. Simonoska R, Stenberg A.E, Gustafsson J-Å, Hultcrantz M. Östrogen och hörsel. Svensk ÖNH-tidskrift 2.,2004, 4-7.

7. Isaksson B, Rippe C, Simonoska R, Holm J-E, Segesvärd R, Larsson J, Erlandsson-Albertsson C, Permert J.(2001) Obstructive jaundice results in incrised liver expression of uncoupling protein 2 and intact skeletalmuscel glucose metabolism in rat. Pancreatology 1: 129-199.

55

Pär StjärneÖverläkare, docentÖron-, näs- och halsklinikenTel. 070-725 0749par.stjarne@karolinska.se

1. Inflammation i de övre luftvägarna; mekanistisk kartläggning samtvärdering av medicinsk och kirurgisk intervention

2. Zygomaticus- och orbitabotten-frakturer; diagnostik och utvärdering avbehandling

1. Projektet innehåller två delar:- Studier av graviditetsnästäppans mekanismer och dess effekt på den gravida kvinnanslivskvalitet och dels som en del av Bamseprojektet studerar den- Den allergiska rinitens epidemiologi studeras i en födelsekohort (Bamse). I det senareprojektet har vi också möjligheter att studera i vilken utsträckning en förstorad adenoidpåverkar sensibiliering och vidare kopplingen mellan allergisk rinit och rinosinuit. Denövergripande målsättningen är att förstå grundläggande mekanismer och men också såväl iett kort som ett längre perspektiv förbättra behandlingen av dessa patientgrupper.

2. Projektet innehåller såväl retrospektiva som prospektiva randomiserade studier och syftar tillatt förbättra handläggningen av patienter med ansiktsfrakturer. Frågeställningarna som vi villlyfta fram:- I vilken utsträckning påverkar den förändrade orbitavolymen vid orbitrabottenfrakturerpatientens symtom samt vilka andra indikatorer som har betydelse

- Vilken betydelse har fixation av ansiktsfrakturer i förhållande till adekvat reposition.

Publikationer1. Eccles R, Pedersen A, Regberg D, Tulento H, Borum P, Stjarne P. Efficacy and safety of topical

combinations of ipratropium and xylometazoline for the treatment of symptoms of runny nose and nasalcongestion associated with acute upper respiratory tract infection. Am J Rhinol. 2007 Jan-Feb;21(1):40-5.

2. Ehnhage A, Kölbeck KG, Juto JE, Grudemo H, Stjärne P.Swine dust exposure is a model for rapidinduction of non-allergic neutrophil inflammation in the nasal mucosa of healthy volunteers, and thesymptoms as well as the microcirculation are modified by nasal lavage. Rhinology. 2007 Dec;45(4):292-8.

3. Blomqvist EH, Lundblad L, Bergstedt H, Stjarne P. A randomized prospective study comparing medicaland medical-surgical treatment of nasal polyposis by CT. Acta Otolaryngol. 2008 Aug 8:1-5.

4. af Geijerstam B, Hultman G, Bergström J, Stjärne P. Zygomatic fractures managed by closed reduction: ananalysis with postoperative computed tomography follow-up evaluating the degree of reduction andremaining dislocation. J Oral Maxillofac Surg. 2008 Nov;66(11):2302-7.

5. Ehnhage A, Olsson P, Kölbeck KG, Skedinger M, Dahlén B, Alenius M, Stjärne P; NAFS Study Group.Functional endoscopic sinus surgery improved asthma symptoms as well as PEFR and olfaction inpatients with nasal polyposis. Allergy. 2009 May;64(5):762-9. 6.Stjärne P, Olsson P, Alenius M. Use ofmometasone furoate to prevent polyp relapse after endoscopic sinus surgery. Arch Otolaryngol HeadNeck Surg. 2009 Mar;135(3):296-302.

7. Cardell LO, Andersson M, Cervin A, Davidsson A, Hellgren J, Holmström M, Lundblad L, Stierna P, StjärneP, Adner M; the SRFA study group. Genes regulating molecular and cellular functions in noninfectiousnonallergic rhinitis. Allergy 2009 Sep;64(9):1301-8.

Handleder följande doktoranderAnna Hallberg, huvudhandledare, Babak,Alinasab, huvudhandledare, Ann Abrahamsson, huvudhandledare,Marit Westman,bihandledare

56

Inger UhlénÖverläkare, Med.Dr.Hörsel och balansklinikenTel. 08-585 81573inger.uhlen@karolinska.se

Neurofysiologiska förutsättningar för hörande, kognitiva förmågoroch läsutveckling hos hörselskadade och döva barn med hörapparatoch CI

Föreliggande projekt handlar om hörselskadade och döva barn med hörapparat ellercochleära implantat (CI). Projektets huvudfokus kommer att ligga på barnensneurofysiologiska förutsättningar till hörande samt utveckling av kognitiva förmågor ochläsfärdighet. Inom projektet kommer vi att studera hur ett riktat (individanpassat) fonologisktträningsprogram påverkar utvecklingen. Träningsprogrammet kommer att administreras viainternet och skötas av barnens föräldrar med stöd från logoped.Barn med hörselskador har en mindre gynnsam skolsituation än hörande barn.Hörselskadades riksförbund (HRF, 2005) har bland annat visat på att hörselskadade barnpresterar avsevärt sämre än hörande barn i skolans kärnämnen trots likvärdigabegåvningsmässiga förutsättningar för lärande som hörande barn. Orsakerna till detta finnsfrämst att hämta i att barnen inte får den hörselrehabilitering som de behöver och att de intefår den anpassade skolgång som de behöver. Barn med CI är en relativt ny population somkommer till skolan med sina unika krav på lärandemiljön. Dessa barn integreras i högutsträckning numera i den ”vanliga” hörande skolan. Förutsättningarna för att en anpassadskolgång och fullgod hörselrehabilitering skall kunna ges är att det finns en grundläggandekunskap om dessa barns neurofysiologiska förutsättningar för hörande samt deras kognitivamöjligheter och begränsningar till lärande. Den kunskapen saknas helt idag då knappt någonforskning har fokuserat på dessa aspekter. Inom projektet kommer vi att kunna skapa kunskapsom har förutsättningar till att överbrygga denna kunskapslucka. Projektet är ettsamarbetsprojekt mellan universiteten i Lund och Linköping samt Karolinska Institutet.

Publikationer1. Lagercrantz H, Hellström-Westas L, Norman M. Neonatologi: Hörselscreening sid 395-400.

Studentlitteratur ISBN 978-91-44-04643-3.2. Engman ML, Malm G, Engstrom L, Petersson K, Karltorp E, Tear Fahnehjelm K, Uhlen I,

Guthenberg C, Lewensohn-Fuchs I. Congenital CMV infection: Prevalence in newbornsand the impact on hearing deficit. Scand J Infect Dis. 2008 Aug 14:1-8. [Epub ahead ofprint] PMID: 18720260 [PubMed - as supplied by publisher]

57

Magnus von UngeProfessor

0733849463 el. +4790827399magnusvu@hotmail.com

Skador och läkningsmönster i trumhinna och mellanöra i samband med öronin-flammation och trumhinneperforation, samt kliniska studier av ventilationsröroch påverkan på smaknerven vid öroninflammation och efter kirurgiJämförande studie av duration och komplikationsfrekvens av ventilationsrör med olika utformning,långa eller korta, och av olika material, fluoroplastik eller silikon. Syfte att finna vilken typ av rörsom har längst duration resp. minst komplikationer. 400 barn med dubbelsidig sekretorisk otit (800öron) inkluderas och följs under knappt fyra år. Merparten är redan inkluderade. Klinisk multi-centerstudie av nyttan med ventilationsrör vid recidiverande akut otit. Mätmetoder: skattning-skalor av öronbevär och ”vab”-tider, QoL-protokoll, audiometri, trumhinnestatus. Studien planerasstarta under våren 2010. Analys av resultat från fettpluggning som alternativ till reguljär öron-operation vid små trumhinneperforationer. Resultat från 100 operationer är under analys.Analys av hur smaknervens funktion kan mätas och hur dess funktion påverkas av öronsjukdomoch öronkirurgi, delvis multicenterstudier, och hur detta kan påverka livskvaliteten. Förväntas gevärdefull kunskap till öronkirurger om hur nerven bör hanteras under operation. Studier avtrumhinnans sammansättning av kollagenfibrer normalt och vid patologi, under publikation.Studier av aktiviteten i trumhinnans ytterepitel vid läkning av skador på trumhinnan, ochidentifikation av stamceller i epitelet. Delvis under publikation. Studier av hur epitelaktivitetenstyrs. In-vitro-studier med odling av cellulära explantat från human trumhinna för att utveckla

metoder för enklare reparation av skadad trumhinna. Planeras starta under våren.

Publikationer1. Knutsson J, Bagger-Sjöbäck D, von Unge M. Collagen type distribution in the healthy human tympanic

membrane. Otol Neurotol. 2009 Dec;30(8):1225-9

2. von Unge M, Dircks JJ. Functional effects of repeated pressure loads upon the tympanic membrane:

mechanical stiffness measurements after simulated habitual sniffing. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2009

Aug;266(8):1219-24. Epub 2009 Jan 8.

3. Von Unge M, Decraemer WF, Buytaert JA, Dirckx JJ. Evaluation of a model for studies on sequelae after

acute otitis media in the Mongolian gerbil. Acta Otolaryngol. 2009 Mar;129(3):261-7.

4. Rahman A, Olivius P, Dirckx J, Von Unge M, Hultcrantz M. Stem cells and enhanced healing of chronic

tympanic membrane perforation. Acta Otolaryngol. 2008 Apr;128(4):352-9.

5. Knutsson J, von Unge M. Five-year results for use of single-flanged tympanostomy tubes in children. J

Laryngol Otol. 2008 Jun;122(6):584-9. Epub 2007 Aug 1.

6. Knutsson J, Bagger-Sjöbäck D, von Unge M. Distribution of different collagen types in the rat’s tympanic

membrane and its suspending structures. Otol Neurotol. 2007 Jun;28(4):486-91.

7. Rahman A, von Unge M, Olivius P, Dirckx J, Hultcrantz M. Healing time, long-term result and effects of

stem cell treatment in acute tympanic membrane perforation. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2007

Jul;71(7):1129-37. Epub 2007 May 17.

8. Rahman A, Hultcrantz M, Dirckx J, von Unge M.Structural and functional properties of the healed tympanic

membrane: a long-term follow-up after laser myringotomy. Otol Neurotol. 2007 Aug;28(5):685-91.Handleder följande doktoranderJohan Knutsson, huvudhandledare

58

Yaping ZhangPostdoc

Tel. 0768-708535yaping.zhang@ki.se

Uttrycket av G-protein kopplad receptorer och luftvägshyperreaktivitet

Astma är en luftvägssjukdom som orsakar luftvägshyperreaktivitet (AHR), inflammation ochreversibel obstruktion. Det finns över 100 miljoner människor med astma, allergi och kroniskobstruktiv lungsjukdom (KOL) i Europa. Detta projekt undersöker den nya hypotesen attförändringar i G-protein kopplad receptorers (GPCR) uttryck är molekylära mekanismenbakom AHR och luftvägsinflammation. Skadliga faktorer i den omgivande miljön t ex antigen-utmaning och rökexponering, kan leda till aktivering av mitogen-aktiverat proteinkinas(MAPK), som sedan resulterar i ökad GPCR uttryck. Vi ska använda en in-vivo musmodell avastma och passivrökning, bronchial biopsier från patienter med astma och KOL, också ett in-vitro organkultur modell som exponerar bronchial segment till olika skadliga faktorer såsomolika (amfipatiska, lipofila och hydrofila) cigarettrök extrakt, nikotin och endotoxin. Sam-banden mellan MAPK signalering och uttryck för GPCR för bradykinin, 5-HT och endothlin-1studeras med specifika hämmare för MAPK, myograph, realtids PCR, immunfärgning ochWestern blot. Projektet syftar till att ta reda på vilka är de viktigaste MAPK signalmolekylersom ansvar för ökad GPCR uttryck och därmed AHR. Vi kommer att visa att hämning av GPCRuttryck med specifika hämmare för MAPK förbättra utfall av AHR och luftvägsinflammation.

Målet är att utveckla nya strategier för behandling av astma AHR och luftvägsinflammation.

Publikationer1. Zhang Y, Adner M, Cardell LO. IL-1beta-induced transcriptional up-regulation of

bradykinin B1 and B2 receptors in murine airways. Am J Respir Cell Mol Biol.2007;36(6):697-705. Epub 2007 Jan 25. PMID: 17255557.

2. Zhang Y, Cardell LO, Adner M. IL-1beta induces murine airway 5-HT2A receptorhyperresponsiveness via a non-transcriptional MAPK-dependent mechanism. Respir Res.2007 Apr 2;8:29. PMID: 17407556.

3. Cardell LO, Uddman R, Zhang Y, Adner M. Interleukin-1beta up-regulates tumor necrosisfactor receptors in the mouse airways. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(4):675-81. Epub2008 May 2. PMID: 18515164.

4. Lei Y, Cao YX, Xu CB, Zhang Y. The Raf-1 inhibitor GW5074 and dexamethasone suppresssidestream smoke-induced airway hyperresponsiveness in mice. Respir Res. 2008 Nov3;9:71. PMID: 18976506.

5. Zhang W, Zhang Y, Edvinsson L, Xu CB. Up-regulation of thromboxane A2 receptorexpression by lipid soluble smoking particles through post-transcriptional mechanisms.Atherosclerosis. 2008;196(2):608-16. Epub 2007 Aug 13. PMID: 17706224.

6. Xu CB, Zheng JP, Zhang W, Zhang Y, Edvinsson L. Lipid-soluble smoke particles upregulatevascular smooth muscle ETB receptors via activation of mitogen-activating protein kinasesand NF-kappaB pathways. Toxicol Sci. 2008;106(2):546-55. Epub 2008 Aug 20. PMID:18718921.

59

7. Zhang W, Zhang Y, Edvinsson L, Xu CB. Transcriptional down-regulation of thromboxaneA(2) receptor expression via activation of MAPK ERK1/2, p38/NF-kappaB pathways. J VascRes. 2009;46(2):162-74. Epub 2008 Sep 4. PMID: 18769070.

8. Zhang Y, Xu CB, Cardell LO. Long-term exposure to IL-1beta enhances Toll-IL-1 receptor-mediated inflammatory signaling in murine airway hyperresponsiveness. Eur CytokineNetw. 2009;20(3):148-56. PMID: 19825525.

9. Lindstedt I, Xu CB, Zhang Y, Edvinsson L. Increased perfusion pressure enhances theexpression of endothelin (ETB) and angiotensin II (AT1, AT2) receptors in rat mesentericartery smooth muscle cells. Blood Press. 2009;18(1-2):78-85. PMID: 19353416.

10. Xu Y, Zhang Y, Cardell LO. Nicotine enhances murine airway contractile responses to kininreceptor agonists via activation of JNK- and PDE4-related intracellular pathways. RespirRes. 2010 Jan 29;11(1):13. [Epub ahead of print]. PMID: 20113502.

11. Lei Y, Zhang Y, Cao Y, Edvinsson L and Xu CB. Up-regulation of bradykinin receptors in ratbronchia via IêB Kinase-mediated inflammatory signaling pathway. Eur J Pharmacol. 2010Feb 22. [Epub ahead of print] PMID: 20184874.

12. Xie YH, Wang SW, Zhang Y, Edvinsson L and Xu CB. Up-regulation of G-protein coupledreceptors for endothelin and thromboxane by lipid-soluble smoke particles in renal arteryof rat. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2010 (in press)

Handleder följande doktoranderYuan Xu, bihandledare

60

61

Projektsammanfattning, doktorander

Doktorand AntagenAlinsab, Babak 2009-11-09 62.Ahlberg, Alexander 2006-10-16 63.Anmyr, Lena 2006-02-12 64.Asp, Filip 2009-05-25 65.Attner, Per 2008-10-08 66.Bengtsson, Ola Pending 67.Browaldh, Nanna 2008-05-06 68.Danielsson, Daniel 2008-10-08 69.Ekman, Anna-Karin 2008-02-18 70.Enerdal, Jakob 1996-11-08 71.Engmér, Cecilia 2005-12-05 72.Engström, Elisabet 2007-02-12 73.Granath, Anna 1998-06-08 74.Hellberg, Victoria 2009-10-16 75.Honeth, Louise 2009-06-18 76.Jangard, Mattias 2010-03-25 (K8) 77.Kaiser, Andreas 2008-10-30 78.Karltorp, Eva 2006-12-18 79.Lundkvist, Karin 2007-12-14 80.Marsk, Elin 2008-10-08 81.Nilsson, Daniel 2009-11-09 82.Palmgren, Björn 2006-12-05 83.Petterson, Terese 2008-10-20 84.Rydberg, Camilla 2007-12-14 85.Ryott, Michael 2007-06-07 86.Smeds, Henrik 2008-05-06 87.Starkhammar, Magnus 2008-02-12 88.Strömberg, Anna-Karin 2010-03-05 89.Svensson, Bengt 2008-04-21 90.Tiblom Ehrsson, Ylva 2004-06-16 91.Tomanovic, Tatjana 2005-12-05 92.Wendt, Malin 2010 93.Westman, Marit 2009-12-15 94.Xu, Yuan 2009-07-01 95.

62

Babak Alinasabbabak.alinasab@karolinska.se

Huvudhandledare: Pär StjärneBihandledare: Anders WestermarkRegistringsdatum 2009-11-09HalvtidskontrollPlanerad disputation 2013

Zygomaticomaxillary complex and orbital floor fractures - aspects ofdiagnostic methods, treatment and sequelae.

Zygomaticomaxillary complex and isolated orbital floor fractures, the two major and mostcommon fractures involving orbital walls, are the subjects we will study in this project. Weaim to improve the diagnostic methods of orbital floor fracture and zygomaticomaxillarycomlpex fractures and to compare the Swedish and the international treatment traditions.Through prospective controlled randomized studies, we aim to elucidate which treatmentbenefits the patients best, both in short and long term.In the first study we aim to study if a relative change in between the orbital volumes wouldfunction as an indicator for surgical versus non-surgical treatment in patients with isolatedorbital floor facture.In the second study we aim to evaluate the differences in the management of patients withisolated orbital floor fractures in between the surgeons at Karolinska University Hospital andOregon Health and Science University (OHSU) in Portland, Oregon, USA. We will also evaluatethe correlation between the management of the patients with orbital floor fracture and thelate findings on their eye examination.The third study is a prospective controlled randomized clinical study in management ofpatients with orbital floor fracture. We aim to evaluate which patients with isolated orbitalfloor fracture develop enophthalmus and need early surgical intervention to prevent latesequelae.The fourth study will also be a prospective controlled randomized clinical study inmanagement of zygomaticomaxillary complex fractures. We aim to study the effect of openreduction and fixation on late sequelae in patients with zygomaticomaxillary complexfractures

63

Alexander Ahlbergalexander.ahlberg@karolinska.se

Huvudhandledare: Göran LaurellBihandledare: Jan Lundgren, Anders HögmoRegistringsdatum 2006-10-16Halvtidskontroll 2009-03-06Planerad disputation 2010/2011

Patienter med huvud- och halscancer - aspekter på behandling,komplikationer,livskvalitét och rehabilitering.

Den första artikeln undersöker retrospektivt behovet av en planerad halskörtelutrymningefter fulldos strålbehandling hos N+ patienter. Här fann man att det inte tycks föreligga behovav kirurgi om patienten svarat med komplett respons efter stråbehandlingen oavsett detinitiala N-stadiet.I den andra artikeln undersöks retrospektivt riskfaktorer för att utveckla esofagusstriktur efterstrålbehandling för huvud- och halscancer samt hur vanlig denna biverkan är. Man fann enökad risk hos patienter som fått PEG eller sond under strålbehandlingen. Risken är ävenrelaterad till den stråldos som drabbat övre 5 cm av esofagus. Incidensen ligger på 3.3%.De sista 2 artiklarna baseras på resultat från ett kliniskt vårdutvecklingsprogram där manimplementerat en tidig rehabilitering av patienter som ska genomgå strålbehandling, och ivissa fall även kirurgi, för huvud- och halscancer. Detta infördes på radioterapienheten påSödersjukhuset 2004 och patienter behandlade på Radiumhemmet under samma period harfungerat som en kontrollgrupp.Man fann dock ingen positiv effekt av rehabiliteringsprogrammet i studien vilket redovisas iden 3:e artikeln.I den sista artikeln utvärderas morbiditeten av en halskörtelutrymning i kombination medextern strålbehandling på 12 månaders sikt. Man fann ingen signifikant ökad morbiditetavseende rörligheten i nacken, lymfödem eller dysfagi bland patienter som genomgåtthalskörtelutrymning och strålbehandling jämfört med patienter som endast genomgåttstrålbehandling.

Publikationer1. Ahlberg A, Lagerlund M, Lewin F, Friesland S, Lundgren J. Clinical outcome following

radiotherapy and planned neck dissection in N+ head and neck cancer patients. ActaOtolaryngol. 2008;128(12):1354-60.

2. Ahlberg A, Al-Abany M, Alevronta E, Friesland S, Hellborg H, Mavroidis P, Lind BK, LaurellG. Esophageal stricture after radiotherapy in patients with head and neck cancer:Experience of a single institution over 2 treatment periods. Head Neck. 2009 Aug 11.[Epub ahead of print]

3. Ahlberg A, Engström T, Nikolaidis P, Gunnarsson K, Johansson H, Sharp L, Laurell G. Earlyself-care rehabilitation of head and neck cancer patients. I manus.

4. Ahlberg A, Nikolaidis P, Engström T, Gunnarsson K, Johansson H, Sharp L, Laurell G.Morbidity of the neck dissection focused on cervical range of motion and dysphagia. Imanus.

64

Lena Anmyrlena.anmyr@ki.se

Huvudhandledare: Mariann OlssonBihandledare: Anders FreijdRegistringsdatum 2006-02-12HalvtidskontrollPlanerad disputation 2014

Bilaterala cochleaimplantat på barn. Kliniska och experimentella studier.

Flera studier från 60 till 80-talet beskriver att barn med grav hörselnedsättning/dövhet har enlåg självkänsla, svårigheter med social-emotionell anpassningsförmåga och attfunktionsnedsättningen stressar föräldrarna. Sedan 90-talet finns det möjlighet till attåterskapa hörsel via cochleaimplantat (CI). Det sker en intensiv forskning och utveckling inomCI-området, men få studier inriktad på barns fysiska, känslomässiga och sociala funktion. Detfinns än färre studier gjorda med inriktning på barns egen uppfattning och upplevelse omderas funktionsnedsättning och förhållande till hjälpmedel.

Övergripande syfte med studien är att öka kunskapen om och förståelsen för hurlivssituationen ser ut för barn och ungdomar efter operation med CI.I delstudie ett har 16 familjer intervjuats om olika aspekter kring barnens/ungdomensanvändning av implantatet. Delstudie två är en tvärsnittsstudie med kvantitativ design ochvänder sig till barn/ungdomar i fyra olika åldersgrupper (6, 9, 12 och 15 år), deras föräldraroch lärare. Studien bygger på fyra självskattningsformulär som mäter, vardagsliv, delaktighet,

social kompetens, och socialt nätverk.

65

Filip Aspfilip.asp@ki.se

Huvudhandledare: Erik BerningerBihandledare: Jan-Erik Juto, Stefan StenfeltRegistringsdatum 2009-06-25HalvtidskontrollPlanerad disputation 2014

Bilaterala cochleaimplantat på barn. Kliniska och experimentella studier.

Ett cochleaimplantat (CI) återställer delvis hörseln hos döva barn genom elektrisk stimuleringav hörselnerven. Den binaurala hörseln (hörsel med två öron) återställs dock inte med enbartett CI, vilket tills nyligen varit klinisk rutin. Allt fler barn får CI på båda öronen, baserat påantagandet att bilaterala CI ger bättre hörsel än unilateralt CI. Möjliga fördelar är förbättradtaluppfattning (särskilt under svåra akustiska förhållanden) samt förbättrad riktningshörsel.Syftet med projektet är att kvantifiera effekter av bilaterala CI på barn. En jämförelse avtaluppfattning och riktningshörsel med bilaterala vs. unilateral CI kommer att genomföras.Vidare ska betydelsen av ålder vid första och andra implantation studeras, samt barnenshörselutveckling över tid. Experimentella studier ska genomföras med målet att utvecklaalternativa objektiva metoder för att studera neurofysiologiska aspekter av binauralthörande.

Publikationer1. Filip Asp, Gunnar Eskilsson, Erik Berninger. Horizontal Sound Localization: Effects of Age

and Auditory Experience in Children with Bilateral Cochlear Implants. ARO MidwinterMeeting, Baltimore USA. Poster Presentation.

2. Filip Asp, Elina Mäki-Torkko, Leif Hergils, Eva Karltorp, Henrik Harder, Stefan Stenfelt.Bilateral Cochlear Implants in Children: Binaural versus Monaural Speech Recognition,

Sound Localization and Parental Reports. In Preparation.

66

Per Attnerper.attner@karolinska.se

Huvudhandledare: Eva Munck-WiklandBihandledare: Lalle Hammarstedt, Linda MarklundRegistringsdatum 2008-10-08Halvtidskontroll 2010-02-26Planerad disputation Vintern 2011-2012

Clinical implications of HPV in oropharyngeal cancer

Bakgrund: Överlevnaden i huvud-halscancer har inte ökat nämnvärt de senaste 20-30 årenoch femårsöverlevnaden för de mer avancerade formerna är låg. Behandlingen orsakar svårabiverkningar såsom tal och sväljningssvårigheter, muntorrhet, smakförlust och påverkan påutseendet. Behandlingen är idag standardiserad och beror på tumörens storlek, utbredningoch patientens allmäntillstånd trots att tumörernas biologiska aggressivitet varierar kraftigt.Om strålkänsligheten hos patientens tumör kunde uppskattas från analyser av den primärabiopsin, skulle patienter med strålkänsliga tumörer besparas stympande kirurgi och patientermed biologiskt aggressiva tumörer få adekvat kirurgisk behandling och därmed botas ochonödiga sequelen efter behandling undvikas. Orofaryngeal cancer har ökat i Sverige desenaste årtiondena. Förutom de traditionella riskfaktorerna alkohol och rökning finnsindikationer på att HPV är en riskfaktor. Incidensen av tungbascancer i Stockholmsregionenoch förekomsten av HPV, dess betydelse för prognos och behandlingseffekt är ej tidigaresystematiskt undersökt.Material och metoder: Incidensdata för tonsill- och tungbascancer kommer att hämtas frånCancerregistret. Samtliga patienter med orofaryngeal cancer i Stockholm-Gotlandsregionenhar identifierats och samtliga journaler studeras för dokumentation behandling samtöverlevnad. HPV analys kommer att utföras på arkiverad vävnad från tonsill- respektivetungbascancerpatienter.Betydelse: Man vet idag att skivepitelcancer på olika lokalisationer i huvud-halsområdetsvarar olika på given behandling. Viljan att rädda patienten kan i vissa fall leda tillöverbehandling med svåra biverkningar som följd. Ökad kunskap om dessa faktorer kan iframtiden få stor klinisk relevans och individualisera behandlingen medförande att mångacancerpatienter skulle slippa onödig överbehandling och de livslånga och besvärliga sequelenden idag medför.

Publikationer1. Attner, P., J. Du, et al. (2009). ”The role of human papillomavirus in the increased

incidence of base of tongue cancer.” Int J Cancer(eprint ahead of pub).

2. Nasman, A., P. Attner, et al. (2009). ”Incidence of human papillomavirus (HPV) positivetonsillar carcinoma in Stockholm, Sweden: An epidemic of viral-induced carcinoma?” Int J

Cancer 125(2): 362-366.

67

Ola Bengtssonola.bengtsson@karolinska.se

Huvudhandledare: Prel. Jerker StigareBihandledare:Registringsdatum I begrepp att registrerasHalvtidskontrollPlanerad disputation

Persisterande rinosinuit. Studier av sjukdomsmekanismer och utvärderingav ett förslag till intensivbehandling

Bakgrund: Infektioner som drabbar näs- och bihålor läker normalt ut spontant, eller efterkortare antibiotikakur. En del får dock ett kroniskt förlopp som inte läker ut på vare sigantibiotikabehandling eller kirurgisk behandling. Detta ses såväl hos patienter med, som utan,känd immunbristsjukdom. Ständig sekretion av vartillblandad snuva, nästäppa, tryckkänsla/värk, nedsatt luktsinne mm utgör kontinuerliga besvär hos dessa patienter. Klinisk erfarenhetoch resultat från tidigare pilotstudie har lett oss att tro att störning av slemhinnans lokalafunktion och försvar mot infektioner har störst betydelse för utvecklandet av detta tillstånd.Syfte: att identifiera mekanismer bakom utvecklingen av kroniska infektioner i näs- ochbihålor samt att etablera en ny verksam terapiform, viken skulle kunna leda till beståendeförbättring/utläkning.Vetenskaplig frågeställning: kan intensifierad behandling, med avsikt att stärka slemhinnansförsvar och utrota bakteriekolonisationen, leda till utläkning av infektionen och återskapandetav normal slemhinnefunktion?Har specifikt tillägg i form av lokal behandling med antibiotika avgörande betydelse förutläkningen av detta sjukdomstillstånd?Undersökningprocedur: Frivilliga forskningspersoner som uppfyller inklusionskriterierna medkontinuerliga, terapiresistenta besvär enligt ovan indelas i två grupper utifrån eventuelltkonstaterat immunbristsyndrom eller inte. Alla erhåller i.v. antibiotikaterapi dagligen underfem dagar där dock halva gruppen samtidigt erhåller lokal behandling med samma typ avantibiotikum och den andra endast lokalt anbringad placebo. Tre behandlingsepisoderplaneras innan slutlig utvärdering.Graden av infektion bedöms genom odlingar. Videodokumentation görs avseende grad ochutbredning av inflammation i slemhinnan och förmåga till mucociliary clearence. Subjektivasymptom och besvär kommer parallellt att dokumenteras genom frågeformulär. Sekret ochbiopsier samlas för analys avseende syntes av antimikrobiella peptider (AMP) mm.Eventuell kunskapsvinst: En ny behandlingsregim, med vetenskapligt dokumenteradbestående förbättring/utläkning av detta sjukdomstillstånd, skulle omedelbart erbjuda en nyterapiform för en patientgrupp där vedertagen behandling saknas. Dessutom hoppas vi kunnauppnå en ökad förståelse av mekanismerna bakom utvecklandet av detta kronicerande

sjukdomstillstånd.

68

Nanna Browaldhnanna.browaldh@karolinska.se

Huvudhandledare: Danielle FribergBihandledare: Agneta MarkströmRegistringsdatum 2008-05-06HalvtidskontrollPlanerad disputation

Obstruktivt sömnapnésyndrom; utvärdering av övre luftvägskirurgi, RCTbehandlingsstudie med utvärdering av andning under sömn och symtom

Obstruktivt sömnapné syndrom (OSAS) är en folksjukdom med prevalens på 4 % män och 2 %kvinnor. Sjukdomen innebär andningsuppehåll under sömn p.g.a. övre luftvägsträngsel vidinandning. Patienterna får syrebrist och störd sömnkvalitet, vilket leder till ökaddagsömnighet och sämre livskvalitet, samt ökat sympatikustonus med påföljandekomplikationer som ökade risker för utvecklande av bla. hjärtkärlsjukdom, diabetes mellitusoch för tidig död.OSAS är svårbehandlat och många patienter tolererar eller svarar ej på behandling medantíapnéskena eller CPAP (continuous positive airway pressure). Långtidsuppföljningar avdessa behandlingsalternativ har endast compliance omkring 50%. Ett behandlingsalternativ äruvulopalatopharyngoplastik (UPPP), vilket innebär borttagande av halsmandlarna samtgomplastik. Vid mycket svåra fall av OSAS kan man behandla med tracheostomi. ÖNH klinikenpå Karolinska har ett unikt samarbete med Nationellt Respirationscentrum, som tillverkarspecialanpassade kanyler. Vi har gjort en retrospektiv studie på hur patienten tolererat ochsvarat på behandlingen med kanyl.SBU-rapporten om OSAS efterlyser randomiserade kontrollerade studier av kirurgiskbehandling med UPPP. En amerikansk icke RCT studie visar att hos patienter med storahalsmandlar och liten tungbas är lyckandefrekvensen hela 80%. På Karolinska har vi långerfarenhet av en svalgbevarande kirurgisk metod där uppföljning inte visat på några allvarligakomplikationer. Vi utför nu en RCT på UPPP där hälften randomiseras till operation ochhälften till expektans. Med polysomnografi mäts andning under sömn och sömnkvalitet, ochvi mäter även dagsömnighet och reaktionsförmåga, samt livskvalitet och metabola

parametrar.

Publikationer1. Browaldh N, Markstrom A, Friberg D. Elective tracheostomy is an alternative treatment in

patients with severe obstructive sleep apnoea syndrome and CPAP failure. Acta Oto-Laryngologica, 2009; 129: 1121-1126.

69

Daniel Danielssondaniel.danielsson@karolinska.se

Huvudhandledare: Anders WestermarkBihandledare: Eva Munck-Wikland, Siamak HaghdoostRegistringsdatum 2008-10-08HalvtidskontrollPlanerad disputation

Kan individuell strålkänslighet predikteras från stressrespons i enskildvävnadskomponent? Studier rörande sena bieffekter av strålbehandling ochderas relation till stressmarkörer.

Maligna tumörer i huvud-halsregionen behandlas bl.a. med strålbehandling. Denna syftar tillatt slå ut så många tumörceller som möjligt. Strålbehandlingen slår även ut celler som byggerupp blodkärl. Detta leder i det strålade området till sämre blodförsörjning i benvävnaden, enökad lokal bindvävsinväxt och slutligen att nekrotiskt ben stöts bort, oftast i kombination medicke läkande sår i den lokala slemhinnan. Tillståndet benämns osteoradionekros, ORN.ORN är en sen och svår negativ bi-effekt av strålbehandling.Tillståndet kan vara mycket smärtsamt, ger dålig andedräkt, nedsatt förmåga till födointagoch ofta nedsatt känsel i området. ORN är inte reversibelt och leder inte sällan till patologiskafrakturer som kräver kirurgisk behandling där man ofta tvingas avlägsna omfattande delar avkäkbenet. Om patientens allmäntillstånd medger kan man rekonstruera det skadade området,men det kräver oftast revaskulariserade vävnadslambåer, vilket är synnerligen resurskrävandeprocesser, både för patient och vårdapparat.Effekten av strålbehandlingen är dosberoende men stora individuella skillnader finns i vemsom drabbas. I den vetenskapliga litteraturen rapporteras att mellan 2-22% av alla patientersom strålas för huvud-halscancer drabbas av ORN.Vårt projekt syftar till att via blodprov identifiera biologiska markörer som predikterarindividuell strålkänslighet för att på sikt möjliggöra individuell dosanpassning vid strålning föratt minimera risken för ORN och andra negativa bi-effekter.

70

Anna-Karin Ekmananna-karin.ekman@ki.se

Huvudhandledare: Lars Olaf CardellBihandledare: Mikael AdnerRegistringsdatum 2008-02-18Halvtidskontroll 2008-11-13Planerad disputation 2010/2011

Pattern-recognition receptors in airway disease

Det är välkänt att infektion i luftvägarna kan ge upphov till exacerbation av luftvägssjukdomar.De övre luftvägarna utsätts ständigt för mikrober. Detta har lett till frågeställningen huraktivering av mikrobigenkännande receptorer påverkar inflammationen vid astma ochallergisk rinit.Forskningsprojektet inriktar sig på två receptorfamiljer som känner igen mikrobiellastrukturer, Toll-like receptors (TLRs) och Nod-like receptors (NLRs). Dessa receptorer harföreslagits ha en roll både vid uppkomsten av och vid exacerbation av luftvägssjukdomar. TLRsoch NLRs har även föreslagits som potentiella mål för behandling av dessa sjudomar.Det pågående projektet studerar uttrycket och funktionen av TLRs och NLRs hos celler i detinnata immunförsvaret samt i luftvägarna. Det fokuserar på hur stimulering av TLRs och NLRspåverkar frisättningen av inflammatoriska substanser och påverkar cellernas fenotyp. Detundersöker även hur aktivering av dessa receptorer påverkar kontraktionen av glattmuskulatur i luftvägarna, i en modell av astmatisk hyperreaktivitet.

Publikationer1. Ekman AK, Fransson M, Rydberg C, Adner M, Cardell L-O, Nasal challenge with LPS

stimulates the release of macrophage inflammatory protein 1 alpha (MIP-1alpha), Int ArchAllergy Immunol 2009;149:154-160

2. Ekman A-K, Cardell L-O, The expression of Nod-like receptors (NLRs) in neutrophils,Immunology [accepted 2 November 2009, Epub ahead of print]

3. Ekman AK, Adner M, Cardell LO, Toll-like receptors 2(TLR2) stimulation affects aiwaycontraction in a dual manner, depending on the heterodimer involved (manuscript)

4. Ekman AK, Erjefält J, Jansson L, Cardell LO, Allergen-induced accumulation ofplasmacytoid dendritic cells in the nasal mucosa (manuscript)Ekman AK, Adner M, Cardell LO, TLR7 stimulation reduces smooth muscle contraction in amodel of airway hyperresponsiveness (manuscript)

71

Jakob Enerdaljakob.enerdal@karolinska.se

Huvudhandledare: Peter GrafBihandledare:Registringsdatum 1996-11-08HalvtidskontrollPlanerad disputation

Orsak och behandling av rhinitis medicamentosa

Rhinits medicamentosa är benämningen på den nästäppa som orsakas av långvarig använd-ning av avsvällande näsdroppar. Avhandlingen ämnar dels förtydliga de bakomliggandemekanismerna till fenomenet; dels undersöka behandlingsstrategier.

Publikationer1. Hallen H, Enerdal J, Graf P. Fluticasone propionate nasal spray is more effective and has a

faster onset of action than placebo in treatment of rhinitis medicamentosa. Clin ExpAllergy. 1997 May;27(5):552-8.

2. Graf P, Enerdal J, Hallen H. Ten days’ use of oxymetazoline nasal spray with or withoutbenzalkonium chloride in patients with vasomotor rhinitis. Arch Otolaryngol Head NeckSurg. 1999 Oct;125(10):1128-32.

3. Personality profile among patients with Rhinitis Medicamentosa - a study using theKarolinska Scales of Personality (KSP). Manuscript.

72

Cecilia Engmércecilia.engmer@karolinska.se

Huvudhandledare: Göran LaurellBihandledare: Hans Ehrsson, Andreas Ekborn, Allen CounterRegistringsdatum 2005-12-05HalvtidskontrollPlanerad disputation

Lokal farmakologisk behandling av inneröronsjukdomar

Vårt mål är att utveckla en metod för lokal administrering av läkemedel till innerörat genomatt använda ett lämpligt bärarmaterial som skulle kunna laddas med olika farmaka, ellerkombinationer av farmaka, och utnyttjas både för protektion mot hotande skada samt förbehandling av sjukdom i innerörat.

Målsättning:1. Att bättre beskriva runda fönster membranets morfologiska och immunologiska

egenskaper.2. Att fastställa säkerhet vid intratympanisk administration av bärarmaterial till mellanörat

genom att studera effekten av tre olika geler på mellanöra och inneröra samt studeraderas eliminationen efter injektion till mellanörat.

3. Att in vivo studera frisättningen av substans från bärarmaterialet och distributionen tillinnerörat genom undersökning med experimentell magnetresonanstomografi (MRT).

4. Att in vivo studera upptag av otoprotektor till innerörat vid systemisk administration.5. Att in vivo studera upptag av otoprotektor till innerörat efter lokal administration till

mellanörat av otoprotektor laddad i bärarmaterial samt att studera effekten av dennalokala behandling på en experimentell inneröronskada.

Publikationer1. Engmèr C., Laurell G., Bagger-Sjöbäck D., Rask-Andersen H., (2008) Immunodefense of the

round window. Laryngoscope 118(6):1057-62.2. Videhult Pierre P., Engmér C., Wallin I., Laurell G., Ehresson H., (2008) High concentrations

of thiosulfate in scala tympani perilymph after systemic administration in the guinea pig.Acta Otolaryngol 13:1-6.

Manus:1. Effect and elemination of three different gels injected to the middle ear.2. MR imaging of the middle and inner ear following intratympanic injection of a gel loaded

with gadolinium.3. Middle ear administration of thiosulfate against cisplatin-induced ototoxicity in the guinea

pig

73

Elisabet Engströmelisabeth.engstrom@karolinska.se

Huvudhandledare: Inger UhlénBihandledare: Anders Freijd, Magnus LindgrenRegistringsdatum 2007-02-12HalvtidskontrollPlanerad disputation Prel. vt 2014

Neurofysiologiska förutsättningar för hörande, kognitiva förmågor ochläsutveckling hos hörselskadade och döva barn med hörapparat ochcochleaimplantat

Syftet med projektet är att undersöka neurofysiologiska förutsättningar till hörande samtutveckling av kognitiva förmågor och läsfärdighet hos hörselskadade och döva barn medhörapparat eller cochleaimplantat, eftersom man funnit att dessa barn presterar avsevärtsämre än hörande barn i skolan, trots likvärdiga begåvningsmässiga förutsättningar förlärande. Cirka 10 000 döva och hörselskadade barn och ungdomar får idag stöd avhörselvården runt om i landet. Inom projektet kommer att studeras hur ett internetbaseratfonologiskt träningsprogram påverkar utvecklingen. Barnen är fem till sju år gamla ochdesignen är longitudinell.

Registrering av olika hjärnreaktionspotentialer (ERP) gör att man kan följa hur den neuralaaktiviteten i anslutning till att den akustiska informationen från en ton eller ett ord fortledsvia hörselbanorna genom hjärnstammen upp till det primära hörselområdet i hjärnbarken,där den akustiska informationen kan detekteras på ett medvetet plan. Betydelsen av denakustiska informationen kan dock inte tolkas förrän informationen nått sekundära hörsel- ochspråkliga associationsområden i hjärnan. Tidiga komponenter (P1-N1) utgör ett mått påhörselsystemets förmåga att detektera ljud och påverkas främst av stimulus fysikaliskaegenskaper, medan senare komponenter (P300 och N400) avspeglar en mer komplexbearbetning av ljud som engagerar sekundära och associativa hörselcentra. MMN (mismatchnegativity) visar förmågan att uppfatta små ljudkontraster som är viktiga för att förstå tal,men betraktas som en förmedveten process som inte kräver aktiv lyssning.

ERP-tekniken är icke-invasiv och ofarlig. Träningsprogrammet förväntas ha en positiv effekt påbarnens hörselförmåga och språkutveckling

74

Anna Granathanna.granath@karolinska.se

Huvudhandledare: Lars Olaf CardelBihandledare: Anna Norrby-Teglund, Britta Rynnel-DagööRegistringsdatum 1998-06-08Halvtidskontroll 2008-10-21Planerad disputation 2010-06-04

Clinical and pathogenic aspects on otitis media

1) Prospektiv randomiserad studie av 2 olika behandlingar vid rörotit. Studien avslutad, enartikel publicerad.

2) Immunologisk studie av cytokinmönster och medfött immunförsvar i adenoiden hos barnmed sekretorisk mediaotit. Provtagning från nasofarynx för bakteriologisk ochimmunologisk analys inkl tillvaratagande av adenoiden har utförts vid rutinoperation avbarn med och utan sekretorisk otit. Analyser har utförts med immunhistokemi, realtime-PCR och Luminex. Två artiklar klara (en publicerad, en accepterad).

3) Studie av medfött immunförsvar och NO i mellanöreslemhinna från patienter med resputan kronisk mellanöreinflammation.Materialet insamlat och är analyserat med realtime-PCR och dessa resultat är sammanställda. NO-mätningar i mellanöra på olikapatientgrupper ingår också liksom immunhistokemiska färgningar för NO-syntetaser (NOS)i mellanöreslemhinna. Två artiklar varav en är inskickad till tidsskrift och en är underfärdigställande

Publikationer1. Granath A, Rynnel-Dagöö B, Backheden M, Lindberg K. Tube associated otorrhea in

children with recurrent acute otitis media; results of a prospective randomized study onbacteriology and topical treatment with or without systemic antibiotics. Int J PediatrOtorhinolaryngol. 2008 Aug;72(8):1225-33.

2. Granath A, Uddman R, Cardell L-O. Increased TLR7 expression in the adenoids amongchildren with otitis media with effusion. Acta Otolaryngol. 2009 May 19:1-5. [Epub aheadof print]

3. Granath A, Norrby-Teglund A, Uddman R, Cardell L-O. Reduced iNOS expression inadenoids from children with otitis media with effusion. Pediatric Allergy and Immunology, accepted feb 4, 2010.

4. Granath A, Uddman R, Harder H, Cardell L-O. Deranged Toll- and Nod-like receptorexpression in the middle ear mucosa in patients with chronic middle ear disease.Submitted march 2010.

75

Victoria Hellbergvictoria.hellberg@karolinska.se

Huvudhandledare: Göran LaurellBihandledare: Hans Ehrsson, Andreas Ekborn, Caroline GahmRegistringsdatum 2006-10-16Halvtidskontroll 2009-06-11Planerad disputation 2012

Skillnader i cytotoxisk profil mellan cisplatin och exaliplatin. DNA-oberoende mekanismer

Cisplatins ototoxiska biverkan.

Publikationer1. Hellberg V, Wallin I, Eriksson S, Hernlund E, Jerremalm E, Berndtsson M, Eksborg S, Arnér

ES, Shoshan M, Ehrsson H, Laurell G. Cisplatin and oxaliplatin toxicity: importance ofcochlear kinetics as a determinant for ototoxicity. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 37-47.

76

Louise Honethlouise.honeth@karolinska.se

Huvudhandledare: DanBagger-SjöbäckBihandledare: Ulf Rosenhall, Olle NyrénRegistringsdatum 2009-06-18HalvtidskontrollPlanerad disputation 2011

Hörsel hos svenska jägare

Frågeställning: Kan en hörselmätning göras med hjälp av en hemdator och internet? Hur hörsvenska jägare och hur skyddar de sin hörsel? Vad är deras attityder till hörselskydd? Projektetavser att utveckla och validera ett tillförlitligt internet-baserat screening hörseltest samt attundersöka hörseln hos svenska jägareMaterial och metodik: Vi har en öppnat en internetportal, http://jagarhorsel.ki.se, med ettundersökningskit i form av en internet-baserad enkät som innehåller över 100 frågor omeventuellt riskbeteende, typ av vapen och ammunition, skytteanamnes, tidigare/ nuvarandesjukdomar, ev läkemedelsanvändning, hereditet för hörselnedsättning, rök och snusvanor,tidigare exposition av buller, nuvarande upplevd hörsel och ev tinnitus mm. Enkäten följs aven internet-baserad screening hörselundersökning utförd i hemmet med den egna datorn. Ihörseltestet mäts testpersonens hörsel sex frekvenserna, 0.5 till 8 KHz inom ett 60 dB-område.Egna resultat: Ett pilottest av internetportalen, med 560 jägare har genomförts under våren2007 och gett upphov till en publicerad artikel. Piloten visar att metoden är målorienterad.Vidare har, hösten 2007, en reliabilitets- och valideringsstudie av hörseltestet genomförts.Denna validering har visat acceptabla resultat. Studien har gett upphov till ytterligare ettinskickat manuskript. För närvarande pågår en förstärkt validering av hörseltestet på ÖNH-kliniken KS, Solna ochAkademiska sjukhuset i Uppsala. Patienter med diagnosen otoskleros, som ska opereras,inviteras att utföra det internetbaserade hörseltestet i hemmet parallellt med kliniskt

audiogram före och inom 8 veckor efter operation.

Publikationer1. Bexelius, C., L. Honeth, et al. (2008). ”Evaluation of an internet-based hearing test—

comparison with established methods for detection of hearing loss.” J Med Internet Res10(4): e32

2. Honeth L and E. M. Bexelius C., Sandin S:, Litton JE., Nyrén O., Ulf Rosenhall, Bagger-Sjöbäck D. ”An Internet-based hearing test for simple audiometry in non-clinical settings:Preliminary validation and proof-of-principle.”Inskickat 2010

77

Mattias Jangardmattias.jangard@karolinska.se

Huvudhandledare: Johan HanssonBihandledare: Boel Ragnarsson-OldingRegistringsdatum 2010-03-25 (K7))HalvtidskontrollPlanerad disputation

Malignant melanoma of the nasal cavity and paranasal sinuses

Kartläggning avseende patienter med malignt melanom i näsa och bihålor i Sverige 1960-2005med svar på frågeställningarna:Har incidensen ökat/minskat? Finns könsskillnad vad gäller incidens och överlevnad? Haröverlevnaden förändrats över åren då vi nu använder mer avancerad behandling?Kan histopatologisk djupanalys kombinerad med molekylärbiologisk karakterisering ge oss enuppfattning om patogenes till dessa tumörer och överlevnaden för denna patientkategori?Kan behandlingen individanpassas vid olika biologiska karaktärer?Finns virus i dessa melanomtumörer och är detta en del i etiologin?

I) Epidemiologisk karakterisering av ett nationellt material av maligna melanom i näsa ochbihålor i Sverige under 1960-2005 (Arkivmaterial).

II) Klinisk och histopatologisk karakterisering av dessa tumörer avseende bland annatbehandlingsresultat, metastaseringsmönster, överlevnad och prognostiska faktorer.

III) Molekylärgenetisk kartläggning av dessa tumörer med hjälp av DNA eluerat frånarkivmaterial och PCR-amplifierat. Eventuella gen-mutationer, till exempel i CKIT, BRAF,Nras, TP53 och motsvarande expression av genprodukter/protein studeras.

IV) Detektera virus - genom DNA och RNA-påvisning - i arkivmaterialet då detta kan vara endel i uppkomstmekanismen till maligna melanom.

Maligna melanom i näsa och bihålor har en mycket dålig prognos med 5-årsöverlevnadomkring 20 % beroende av hur avancerad tumörsjukdomen är. Denna tumör är mycketovanlig i Sverige och internationellt. I Sverige registreras ca 10 nya fall per år. På grund avdetta finns en begränsad mängd internationella studier. De som är publicerade baseras påolika cancercentra och är ej, såsom vårt material, nationellt populationsbaserade. Förnärvarande finns ingen enhetlig behandlingsmodell och dessutom har man mycket litengenerell kunskap om dessa tumörer i näsa och bihålor varför denna studie är angelägen.Den hittills största publicerade internationella studien innefattar 61 patienter, se referenser. Ivårt material som bygger på svenska Cancerregistret har vi hittills inkluderat samtliga 192patienter mellan åren 1960-2000 i Sverige och insamling pågår med intentionen att inkluderaytterligare ca 40 patienter diagnosticerade t o m 2005. Detta kommer att innebära möjlighettill större kunskap om uppkomst, tumörstadier, prognostiska faktorer och lämpligabehandlingsstrategier.

78

Andreas Kaiserandres.kaiser@karolinska.se

Huvudhandledare: Petri OliviusBihandledare: Charoensri TheonabulsomatRegistringsdatum 2008-10-30HalvtidskontrollPlanerad disputation 2012

Skapandet av neuronala kontakter mellan ett värddjurs hörselnervsystemoch implanterade progenitorstamceller eller stamceller i organspecifikcellodling.

Projektets drivs för att ge patienter med grava hörselskador möjlighet till bättre hörsel.En förutsättning för att moderna hörhjälpmedel ska fungera är att det finns ett eget intakthörselsystem att koppla dessa till. En avgörande del i detta är fungerande spiralganglieceller.Deras överlevnad och möjligheten att vid behov kunna ersätta dessa med hjälp avtransplanterade celler är temat i vår grupps arbete.Vi har tidigare visat att transplanterade celler överlever och växer in på önskad plats. Detsaknas dock fortfarande kunskap om hur man får sprialganglieceller att skapa nya funktionellakontakter med centrala nervsystemet. Att skapa dessa kontakter under kontrolleradeförhållanden är det huvudsakliga fokuset för mitt projekt.Projektet är designat att studera detaljer i en systemmodell med ett helt hörselnervsystem ien och samma odling. Jag arbetar med en etablerad musmodell in vitro som lämpar sig väl fördetta. Preparaten som används kommer från hjärnstam, cortiska organet ochspiralganglieceller och är embryonala alternativt unga adulta. De odlas i olika tillväxtmedieroch under olika betingelser med avsikt att söka nya framgångsfaktorer. En speciell teknik iform av en rollerdrum används för att förbättra tillväxtbetingelserna och analyserbarheten.Djuren som används kommer från egna stammar med grönfluoroscerande, rödfluoroscerandesamt normala möss. Odlingarna analyseras i mikroskop med immunofluoroscensteknik efter 2veckors odling.En ytterligare typ av celler som vi kommer att utvidga projektet med framöver är iPS-celler(induced pluripotent stem-cells).

79

Eva Karltorpeva.karltorp@karolinska.se

Huvudhandledare: Per-Åke LindestadBihandledare: Sten Hellström, Ilona Lewensohn FuchsRegistringsdatum 2006-12-18HalvtidskontrollPlanerad disputation

Cochlea implantation in early childhood

Projektet handlar dels om varför barn föds döva och dels vid vilken ålder det är optimalt attutföra cochleaimplantatoperation.En av de vanligaste förekommande orsakerna till medfödd dövhet är kongenitalcytomegalovirusinfektion. Ett material bestående av 90 barn med olika grader avhörselnedsättning har samlats in och bearbetats. Ca 20 % av barnen har bedömts hakongenital cytomegalovirusinfektion som orsak till sin hörselnedsättning. Projektet avses attutökas med alla barn i Stockholms läns landsting som klarar nyföddhetshörselscreening under2 års tid.Alla barn som får cochleaimplantat genomgår uppföljning kontinuerligt. Man kan jämförabarn som opereras tidigt med barn som opereras senare under barnaåren. Preliminärt visarresultaten från uppföljningarna att barn som opereras tidigt får bättre talspråks- ochhörselutveckling, än barn som opereras senare.

Publikationer:

1. Karltorp E, Lewensohn Fuchs I. Is cochlear implantation befor the age of one justified?Manuscript

2. Karltorp E, Freijd A. Congenital cytomegalovirus infection and deafness. Manuscript

80

Karin Lundkvistkarin.lundkvist@karolinska.se

Huvudhandledare: Danielle FribergBihandledare: Kristina Sundqvist, Jacob NilssonRegistringsdatum 2007-12-14HalvtidskontrollPlanerad disputation 2012

Obstruktivt sömnapné; utvärdering av svalgplastik hos vuxna.Epidemiologiska studier av OSAS hos föräldrar samt socioekonomi somriskfaktor för barn OSAS.

Obstruktivt sömnapnésyndrom (OSAS) är en folksjukdom med en prevalens hos vuxna på 2-4% hos vuxna och 1-11% hos barn. Den vanligaste kirurgiska behandlingsmetoden hos vuxnaär Uvulo-Palato-Pharyngoplastik (UPPP). I arbete1 har vi utvärderat effekten, nöjdhet ochpostoperativa komplikationer före och ett år efter UPPP hos 158 patienter. Biverkningar ifrånhalsen har rapporterats. I arbete 2 har vi med en enkät, undersökt hur svåra besvären är före,jämfört med efter operationen och en obehandlad kontrollgrupp.Arbete 3 är en fyraårs uppföljning av patienterna som ingick i arbete 1.

Den dominerande orsaken till barn OSAS är adenotonsillär hypertrofi. Två tidigareepidemiologiska studier från vår grupp har visat att barn och vuxna med OSAS-drabbadesyskon löper kraftigt ökad risk att insjukna i OSAS.Arbete 4 är ett epidemiologiskt arbete med slutenvårdsdata (Mig Med Databas) på barn 0-18år, 1997-2007 (2.7 miljoner individer). Risken att sjukhusvårdas under diagnoserna OSAS,tonsillhypertrofi och adenoid och tonsillhypertrofi hos barn till föräldrar med eller utan OSASberäknas. Individerna kategoriseras och Standardiserat Incidens Ratio (SIRs) med 95%konfidensintervall (Cis) beräknas för söner och döttrar till förälder med OSAS och jämföresmed söner och döttrar till föräldrar utan OSAS, som utgör referensgrupp (SIR=1).Hos vuxna har socioekonomiskt status och yrke betydelse för att sjukhusvårdas för OSASdiagnos. Syftet med arbete 5 är att utvärdera om det finns något samband mellansocioekonomiskt status, yrke hos föräldrarna och att barnet sjukhusvårdas under diagnosernaOSAS, tonsillhypertrofi och adenoid och tonsillhypertrofi. Samma register och metod som iarbete 4 användes.

Publikationer1. Lundkvist K, Januszkiewicz A, Friberg D. Paper: Uvulopalatopharyngoplasty in 158 OSAS

patients failing non-surgical treatment. Acta Oto-Laryngologica, 2009; 129: 1280-1286

2. Lundkvist K, Friberg D. Pharyngeal disturbances pre- and one year postoperative UPPP in

OSAS patients compared to controls. Submitted to Acta Otolaryngol. Abstract march 2009

3. Lundkvist K, Friberg, D, Li X, Sundquist K. Familial Risk of Pediatric Obstructive Sleep

Apnea syndrome and Adenotonsillar Hypertrophy. In manuscript

81

Elin Marskelin.marsk@karolinska.se

Huvudhandledare: Malou HultcrantzBihandledare: Lalle HammarstedtRegistringsdatum 2008-10-08Halvtidskontroll 2010Planerad disputation

Bells paresBakgrund. Ca 30 per 100 000 personer drabbas årligen av idiopatisk akut perifer facialispares,s.k. Bells pares. Majoriteten läker helt men ca 30 % får kvarstående besvär såsom asymmetri iansiktet, smärta och synkinesier. Behandling av Bells pares var länge kontroversiell och storarandomiserade kliniska studier efterfrågades.Skandinaviska Bells pares-studien. 2001- 2007 genomfördes en prospektiv, randomiserad,dubbel-blind, multi-centerstudie i Sverige och Finland där olika behandlingsformer jämfördes.Totalt 839 av 1953 screenade patienter randomiserades till behandling med prednisolon-placebo, valacyklovir-placebo, valacyklovir-prednisolon eller placebo-placebo. Patienternaföljdes 12 månader med återbesök vid 2 veckor, 1, 2, 3, 6 och 12 månader efter insjuknandet.Förlamningen graderades med House-Brackmann och Sunnybrookskalor. Studien är denstörsta i sitt slag som genomförts på patienter med Bells pares och visade att akut behandlingmed kortison ger bäst utläkning. Många av de andra frågeställningar som ställdes införstudien har ännu inte besvarats eftersom hela materialet inte har analyserats.Metod. Genom att analysera materialet önskar vi svar på frågor som: Finns tidigaprognostiska faktorer för utläkning? Hur är tidsförloppet för utläkning och hur påverkas det avbehandling? Finns könsskillnader i debutsymtom, sjukdomsförlopp och komplikationer? Hurpåverkar val av statistisk analysmetod utfallet?Betydelse. Att analysera sjukdomens förlopp, påvisa riskfaktorer för att kunna förutsägaprognos och identifiera de som löper risk för kvarstående förlamning skulle vara till stor hjälp ivården av dessa patienter.

Publikationer1. Berg T, Marsk E, Engström M, Hultcrantz M, Hadziosmanovic N, Jonsson L. The effect of

study design and analysis methods on recovery rates in Bell’s palsy. Laryngoscope. 2009Oct;119(10):2046-50.

2. Marsk E, Hammarstedt, Berg T, Engström M, Jonsson L, Hultcrantz M. Early deteriorationin Bell’s palsy: Prognosis and effect of Prednisolone. Manusrcipt

3. Marsk, Hammarstedt, Engström, Jonsson, Hultcrantz. The prognostic value of outcomeafter 3 months in Bell’s palsy. Manuscript

82

Daniel Nilssondaniel.nilsson@ki.se

Huvudhandledare: Lars Olaf CardellBihandledare: Christer HalldénRegistringsdatum 2009-11-09HalvtidskontrollPlanerad disputation 2013

Identification of risk factors in allergic rhinitis using association studies

Målet med projektet är att identifiera, validera och karakterisera genetiska riskfaktorer förallergisk rinit (AR). I projektet analyseras ett flertal material: ett malmö material med 360 ARfall och 720 kontroller, ett kinesiskt material från Singapore bestående av 1000 AR fall och1000 kontroller och material från BAMSE studien med 360 AR-fall, 360 astma-fall och 360kontroller. Både ”single nucleotide polymorphisms” (SNPs) och kopieantalsvariation (CNVs)analyseras i kandidat gener och genexpressions nivåer hos allergiska och kontrollindividerkommer att jämföras. Eftersom AR och astma har många likheter, kommer gener med kändariskfaktorer för astma även att utredas i AR, och AR-associerade riskfaktorer beskrivna ilitteraturen kommer också att undersökas i dessa material. Samtliga chemokin gener kommeratt utredas för CNVs och promotorvarianter som kan påverka graden av uttryck av dessagener. Hela BAMSE materialet kommer under 16-årskontrollen att karakteriseras genomfunktionella näs-test och DNA/RNA kommer att isoleras. Dessa data och detta materialkommer sedan att ligga till grund för en omfattande replikationsstudie av samtliga tidigaregjorda fynd. Framgångsrikt replikerade kandidatgener kommer sedan att karakteriseras mapsin genetiska variation och sin expression samt kommer gener som har kända biokemiska/fysiologiska relationer med dessa gener att undersökas för association med sjukdom.

83

Björn Palmgrenbjorn.palmgren@ki.se

Huvudhandledare: Petri OliviusBihandledare: Mats UlfendahlRegistringsdatum 2006-12-05Halvtidskontroll 2010-05-28Planerad disputation 2011/2012

Implantation av nervcellsvävnad och stamceller direkt till en skadad hörsel-nerv. En in vivo studie på råttor i syfte att regenerera nervfunktion.

Syftet med detta forskningsprojekt är att utreda huruvida vi genom lokal implantation avnervcellsvävnad eller stamceller kan åtgärda eller påverka neurologiska skademekanismer ihörselorganet. Vår grupp har tidigare visat att nervganglier kan överleva i cochlean. I dettaforskningsprojekt söker vi ersätta innerörats spiralganglieceller och hörselnerv genom attimplantera omogna sensoriska ganglieceller och stamceller till hörselnerven. Förutom attbedöma effekter av olika typer av implanterade celler, testas och utvärderas även välselekterade metoder för att optimera överlevnad och differentiering. Tilläggsbehandling medtillväxtmedium i kombination med buffrande ”slow release” geler är ett exempel på metodersom möjligen kan förbättra cellöverlevnad och differentiering. Försöken utförs i gruppen delsin vitro men doktoranden arbetar framför allt på djurmodeller in vivo. Han har även utarbetaten egen metod för att skapa en djurmodell som kan imitera en selektiv nervskada med intaktahårceller. Det finns flera typer av hörselnervsskador där vår implantationsteknik skulle kunna utgöra enmöjlig framtida behandlingsmetod. Metoden skulle kunna användas som komplement tillCochlea Implantat hos patienter med degenererad hörselnerv och även vid primär skada pånerven t ex efter tumörpåverkan eller kirurgi och strålning av området. Man kan också tänkasig att metoden används vid medfödda nervskador som t ex aplasi av hörselnerven. Vidpositivt utfall av dessa försök kan utveckling av tekniken för andra kranialnerver, t exsynnerven, komma i fråga. Det finns dessutom stora möjligheter att de kringtekniker viutvecklar, för att optimera cellmiljön, i sig kan få ett stort genomslag.

Publikationer1. Palmgren B, Jin Z , Maa H, Jiao a Y, Olivius P. Beta-bungarotoxin application to the round

window: An in vivo deafferentation model of the inner ear. In press Hearing Research, 1March 2010

84

Terese Pettersonterese.petterson@ki.se

Huvudhandledare: Lars Olaf CardellBihandledare: Rolf Uddman, Anne MånssonRegistringsdatum 2008-10-20HalvtidskontrollPlanerad disputation juni 2012

Betydelse av patogen-igenkännande receptorer (PRRs) i humana leukocyteroch involvering i luftvägsinflammation

Allergi och annan överkänslighet i luftvägarna är vanligt förekommande och dessa sjukdomarförmedlas främst av det adaptiva immunförsvaret, men även av olika komponenter av detinnata försvaret. Det är känt att virala och bakteriella infektioner kan ge upphov tillsjukdomsexacerbationer men hur detta sker är inte fullständigt kartlagt. En möjlig förklaringskulle kunna vara en aktivering av det innata immunförsvarets så kallade patogen-igenkännande receptorer (pattern-recognition receptors; PRRs). Vi vet idag relativt mycketom de Toll-lika receptorerna (TLRs), däremot är kunskapen om de nyligen upptäckta NOD-likaoch RIG-lika receptorerna (NLRs, RLRs) ännu begränsad. Mycket talar för en länk mellan dessareceptorer och immunologiska sjukdomar som atopiskt eksem och astma.Det övergripande målet med doktorandprojektet är att öka förståelsen för hur NLR och RLRsverkar i det innata och adaptiva immunförsvaret och deras roll vid utveckling/försämring avluftvägsinflammation. För närvarande pågår studier där vi undersöker receptorernasuttrycksprofiler och funktionella aktivitet i humana eosinofiler, B-celler och T-celler. Vi haräven påbörjat en omfattande studie som syftar till att utröna effekter och skillnader mellanintralymfatisk allergenspecifik immunoterapi och konventionell subkutan immunoterapi medsärkilt fokus på PRRs på cellulär nivå.Genom att fokusera på betydelsen av PRRs i humana leukocyter hoppas vi kunna bidra till enökad förståelse för hur det innata och adaptiva immunförsvaret samarbetar vidluftvägsinflammation samt de bakomliggande molekylära mekanismerna.

Publikationer1. Månsson A, Petterson T, Cardell L-O. NOD-like receptors (NLRs) and RIG-like receptors

(RLRs) in human eosinophils: Activation by NOD1 and NOD2 agonists. (preliminärtaccepterad i Journal of Leukocyte Biology)

2. Petterson T, Jendholm J, Månsson A, Bjartell A, Riesbeck K and Cardell L-O. Effects of Nod-like receptors in human B lymphocytes and crosstalk between Nod1/Nod2 and Toll-likereceptors. (preliminärt accepted i Journal of Leukocyte Biology)

3. Petterson T, Månsson A, Riesbeck K and Cardell L-O. Expression and function of NLRs inhuman T lymphocytes (pågående).

85

Camilla Rydbergcamilla.rydberg@ki.se

Huvudhandledare: Lars Olaf CardellBihandledare: Rolf Uddman, Anne MånssonRegistringsdatum 2007-12-14Halvtidskontroll 2010-01-18Planerad disputation 2011/2012

Betydelsen av patogen-igenkännings receptorer och det medfödda immun-försvaret i skivepitelcancer i huvud- och halsregionen

Skivepitelcancer i huvud- och halsregionen är en vanlig cancerform och patienterna drabbashårt såväl funktionellt som estetiskt. Standardbehandling (strålning och/eller kirurgi) harendast marginellt förbättrat överlevnaden för dessa patienter under de senaste årtiondena.Det finns därför ett stort behov av att utveckla nya metoder för diagnostisering ochbehandling.Vi studerar betydelsen av det medfödda immunförsvaret och s.k. patogen-igenkännandereceptorer (PRRs) i skivepitelcarcinom i huvud-halsområdet. Denna grupp av receptorerbestår i sin tur av tre familjer: de Toll-, Nod- och Rig-lika receptorerna (TLR, NLR och RLR) somkänner igen olika mikrobiella strukturer och initierar ett immunsvar. Trots deras skyddanderoll mot infektioner har det visat sig att de är involverade i patogenesen av ett flertalinflammatoriska sjukdomar så som bl.a. kronisk inflammation och även cancer.Detta doktorandprojekt belyser PRR-systemet som ett nytt terapeutiskt mål i behandlingen avskivepitelcancer i huvud- och halsområdet. Genom receptor aktivering har vi funnit skillnaderi känslighet mellan friska och maligna epitelceller. Dessutom infekterar vi våra epitelcellermed luftvägspatogener och undersöka hur detta påverkar cancercellerna. Vi syftar även tillatt identifiera nya cellulära markörer med en möjlig association med uppkomsten och/ellerutvecklingen av carcinom. För detta ändamål undersöker vi leukocytfenotypen hos patientermed skivepitelcancer.

Publikationer1. Ekman AK, Fransson M, Rydberg C, Adner M, Cardell LO. Nasal challenge with LPS

stimulates the release of macrophage inflammatory protein 1alpha. Int Arch AllergyImmunol. 2009;149(2):154-60

2. Rydberg C, Månsson A, Uddman R, Riesbeck K, Cardell LO. Toll-like receptor agonistsinduce inflammation and cell death in a model of head and neck squamous cellcarcinomas. Immunology. 2009 Sep;128(1 Suppl):e600-11.

3. Bogefors J, Rydberg C, Uddman R, Fransson M, Månsson A, Benson M, Adner M, CardellLO. Nod1, Nod2 and Nalp3 receptors, new potential target in treatment of AllergicRhinitis? Allergy. Accepted

4. Rydberg C, Månsson A, Tajti J, Munck Wikland E, Uddman R, Cardell LO. Nod1 receptorsfavor tumor growth in head and neck squamous cell carcinoma. Inskickad.

5. Rydberg C, Månsson A, Uddman R, Björnsson S, Cardell LO. Patients with head and necksquamous cell carcinoma display an active leukocyte phenotype in peripheral blood.

Pågående.

86

Michael Ryottmichael.ryott@karolinska.se

Huvudhandledare: Eva Munck-WiklandBihandledare: Linda MarklundRegistringsdatum 2007-06-07Halvtidskontroll 2009-09-18

Planerad disputation December 2010

Predictive and prognostic markers for Oral Tongue Squamous CellCarcinomaFrågeställning/Syfte: Att undersöka det prediktiva och prognostiska värdet av:- proliferation, MIB-1-analys- genetisk instabilitet, kvantitativ DNA-analys- epidermal growth factor receptor uttryck, EGFR-analys- cyclooxygenas uttryck, COX-2-analysi syfte att undersöka om de är kliniskt användbara markörer för tungcancer för att optimerabehandlingen, förbättra överlevnad och livskvalitet samt minska biverkningarna för patientermed denna sjukdom.Bakgrund: Skivepitelcancer i huvud-hals området är den sjätte vanligaste typen av cancer ivästvärlden. I Sverige insjuknar årligen c:a 1000 personer i huvud-halscancer (HHC). Vid Öron-Näs- och Halskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset i Solna, utreds och behandlas årligenc:a 300 nya fall/år. Av dessa utgör oral tungcancer (OTC) c:a 10 %.Trots förbättrade diagnostiska hjälpmedel och utvecklingen av kirurgiska tekniker och meravancerad radioterapi har överlevnadssiffrorna för patienter med HHC förhållit sig väsentligenoförändrade de senaste 30 åren.Material och metoder: Mellan åren 2000-2004 diagnostiserades och behandlades 117patienter med cancer i den orala delen av tungan på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna.Materialet omfattar både diagnostiska biopsier från obehandlade patienter samt kirurgiskaresektat efter preoperativ radioterapi.Betydelse: Målsättningen med projektet är att få en ökad förståelse för den enskildatumörens biologiska aggressivitet med avsikt att individualisera behandlingen, förbättraprognosen och minska livslånga biverkningar för patienter med tungcancer.

Publikationer1. Ryott M*, Wangsa D*, Avall-Lundqvist E, Petersson F, Elmberger G, Luo J, Ried T, Auer G,

Munck-Wikland E.Ki-67 expression predicts locoregional recurrence in stage I oral tonguecarcinoma.Br J Cancer. 2008 Sep 2. [Epub ahead of print]PMID: 18766188 [PubMed - assupplied by publisher] * first author

2. Ryott M*, Wangsa D, Heselmeyer-Haddad K, Lindholm J, Elmberger G, Auer G, ÅvallLundqvist E, Ried T,Munck-Wikland E. EGFR Protein Overexpression and Gene CopyNumber Increases in Oral Tongue Squamous Cell Carcinoma. European Journal of Cancer.2009 March. Manuscript Number: EJC-D-08-01289R1 * first author

3. Ryott M, Ehren H, Papatziamos G. Traumatisk trakeobronkialruptur hos barn - en ovanligoch livshotande skada. Läkartidningen 2006;103:2653-6.

4. Hammarstedt L, Dahlstrand H, Lindquist D, Onelov L, Ryott M, Luo J, et al. The incidenceof tonsillar cancer in Sweden is increasing. Acta Otolaryngology 2007 Sep;127(9):988-92PMID:17823366

87

Henrik Smedshenrik.smeds@karolinska.se

Huvudhandledare: Anders FridbergerBihandledare: Mats Ulfendahl, Anders FreijdRegistringsdatum 2008-05-06Halvtidskontroll

Planerad disputation

Hörselbevarande innerörekirurgi

Tekniken med cochleaimplantat (CI) hjälper idag många patienter med uttaladhörselnedsättning eller dövhet. Alla gravt hörselskadade patienter har dock inte en heltutslagen innerörefunktion utan har hörselrester i basen vilket ger bilden av ett brant sluttandeaudiogram. Om kvarvarande bashörsel kan sparas i samband med en cochleaimplantation gesmöjligheten till en kombinerad elektrisk och akustisk stimulering av hörselnerven. Kliniskt servi preliminärt relativt goda möjligheter att begränsa skadan i cochlea vid det kirurgiskaingreppet och mitt forskningsprojekt syftar till att;

1) öka förståelsen kring vilka mekanismer som bidrar till skador på innerörat i samband medkirurgiskt trauma och vilka terapeutiska metoder som kan begränsa dessa. Frågan är omdet är vibrationer och hydrodynamiska krafter alstrade i samband med kirurgin ochelektrodisättningen som ger en direkt påverkan på förhållandena i apikala delen avsnäckan eller om det huvudsakligen rör sig om degenerativa processer som påbörjas isamband med ingreppet och skadar hårceller på lite längre sikt. En kombination av dessaskadliga processer med kombinerad effekt på kort och lång sikt är tänkbar.

2) öka förståelsen om hur den naturliga funktionen i cochleas apikala del påverkas i sambandmed att en implantatelektrod ligger i dess basala vindling. Volymförändringar basalt i scalatympani, motsvarande införseln av CI-elektroden, påverkar sannolikt hårcellernasmikromekaniska funktion apikalt

88

Magnus Starkhammarmagnus.starkhammar@karolinska.se

Huvudhandledare: Lars Olaf CardellBihandledare: S-E Dahlen, M Adner, P StjärneRegistringsdatum 2008-02-12Halvtidskontroll

Planerad disputation December 2010

The direct influence of Toll-like receptors during airway virus infections;implications of eicosanoids

Lufvägsinfektioner med virus eller bakterier är en vanlig orsak till en försämring(exacerbation) av astma och rinit med ett ökat lufvägsmotstånd samt infiltration avinflammatoriska celler i luftvägen. Meknismen bakom den infektionsutlöstaluftvägsinflammation är oklar. Toll-liknande receptorer (TLR) utgör en del av det ospecifikaimmunförsvaret och finns membranbunda till flertal olika celltyper, bl.a. i luftvägsepitelet.Receptorerna kan känna igen specifika delar av mikrober och genom att binda dessa initierassignaleringskaskader med resulterande inflammation. TLR kan därför utgöra en viktig länkmellan infektioner och försämring av astma.Projektet syftar till att kartlägga effekter på luftvägen vid TLR-aktivering. Primärt utförsdjurstudier där försöksituationen försöker efterlikna en luftvägsinfektion i en allergisktinflammerad lunga. Med en in vivo musmodell (Flexivent) mäts lufvägmotstånd ochluftvägsinflammation efter stimulering med TLR-agonister, som t.ex LPS (bakterier) och polyI:C (virus). Nivåer av proinflammatoriska cytokiner samt eikosanoider mäts. Ävenhumanförsök planeras där effekter efter nasal installation av TLR-agonist kommer att

registreras.

89

Anna-Karin Strömberganna-karin.stromberg@ki.se

Huvudhandledare: Maoli DuanBihandledare: Stefan Stenfelt, Sten Hellström,

Georgios PapatziamosRegistringsdatum 2010-03-05HalvtidskontrollPlanerad disputation

Buller och vibrationsnivåer vid borrning I temporalbenet samt förekomst avhörselnedsättning vid borrning i temporalbenet efter VEMP-test

Background:The incidence of permanent sensorineural hearing after COM surgery has been reported to be1-11 %. Elevated thresholds can be related to vibrations from drilling in the temporal boneand/or toxic effects from infectious debris released during surgery. Variation in incidence canbe related to biasing effects of masking errors and a preoperative Carharts notch. It is notknown if perioperative removal of parts of the temporalbone affects measurements ofpostoperative bone conduction.Studyplan:In the first paper we evaluated the usefulness of a microphone probe coupled to a siliconetube in monitoring noise levels and spectra related electrical drills used in middle ear surgery.In the second paper Laser Doppler Vibrometry is used to measure vibrations related toelectrical drills used in middle ear surgery. Vibration levels from systematic measurements atstandardised locations in isolated human temporal bones and whole cadavers will betranslated into equivalent sound pressure levels.In the third paper we conduct verifying Laser Doppler Vibrometry measurements in vivoduring middle ear surgery following the paradigm from our second paper in 5-6 selectedpatients.The fourth paper is a clinical prospective study of bone conducted hearing thresholds afterCOM surgery. Approximately 50 consecutive patients will be evaluated before and aftersurgery. By excluding patients with bilateral conductive hearing loss and by analysing datafrom patient with suspected carharts notches carefully we aim to minimise potential biasingeffects of falsely elevated bone conduced thresholds and masking errors.

Publikationer

90

Bengt Svenssonbengt.svensson@ki.se

Huvudhandledare: Stellan HertegårdBihandledare: Katharina le Blanc, Lars Ährlund-RichterRegistringsdatum 2008-04-21Halvtidskontroll 2009-12-10Planerad disputation

Reparation / regeneration av ärrskadade stämband

Någon metod att läka ärrskadade stämband finns inte. De ämnen som idag kan läggas istämband fyller ut det defekta stämbandet, men läker det inte. För att en läkning skall kunnaske utan ärrfibros krävs en minskad inflammatorisk reaktion samt en regeneration av del-komponenterna i stämbandet. Stamceller injicerade i ett skadat stämband skulle kunna tänkasha förmågan att läka stämbandet utan ärrbildning. En stamcells generativa förmåga kanförväntas bero på dess differentieringsgrad. I projektet prövas både humana embryonala ochmesenkymala stamceller i en xenograft modell med kanin.

Publikationer1. Hertegård S, Ph.D., Cedervall J, M.Sc., Svensson B, M.D. , Forsberg K, M.Sc. Maurer FHJ,

Ph.D. , Vidovska D, M.Sc., Olivius P, Ph.D. , Ährlund-Richter L, Ph.D, Le Blanc K, Ph.D.Viscoelastic and histological properties in scarred rabbit vocal folds after mesenchymalstem cell injection. Laryngoscope 2006;116(7):1248-1254.

2. Cedervall J, M.Sc., Ährlund-Richter L, Ph.D. , Svensson B. MD., Forsgren K, M.Sc.,MaurerFHJ, Ph.D., Vidovsk D, M.Sc. Hertegård S,MD.,Ph.D. Injection of embryonic stem cells intoscarred rabbit vocal folds enhances healing and improves viscoelasticity: short-term

results. Laryngoscope 2007;117:2075-2081.

3 Svensson B, M.D., Nagubothu RS, M.Sc., Cedervall J, M.Sc., Le Blanc K, Ph.D., Ährlund-Richter L, Ph.D., Tolf A. M.D., Ph.D. , Hertegård S, M.D. Injection of human mesenchymalstem cells improves healing of scarred vocal folds - analysis using a xenograft model.Laryngoscope, accepted 100126

91

Ylva Tiblom Ehrssonylvatiblomehrsson@telia.com

Huvudhandledare: Göran LaurellBihandledare: Ann Langius-EklöfRegistringsdatum 2004-06-16Halvtidskontroll 2008-04-25

Planerad disputation

Aspekter på nutrition hos huvud- och halscancerpatienter

Bakgrund:Cirka 3 % av alla maligna tumörer utgörs av huvud- och halscancer. För många patienter är detdagliga livet avsevärt påverkat av sjukdomen och behandlingsbiverkningarna. Även långvarigamen är vanligt förekommande. Måltider och nutrition är för många av dessa patienter ettstort och viktigt problem.Det övergripande målet med doktorandprojektet är att finna kliniskt tillämpbara metoder föratt förbättra nutritionsomhändertagandet och behandlingen av patienter med huvud- ochhalscancer för att minska morbiditeten orsakad av malnutrition.

Projektet består av fyra studier;Studie I Explorativ studie av inflammatoriska och metaboliska blodprover för att kunna

förutse viktförlust hos patienter med huvud- och halscancer som genomgårstrålbehandling. (publicerad)

Studie II Perkutan Endoskopisk Gastrostomi (PEG) – En långtidsuppföljning av huvud- ochhalscancer patienter. (publicerad)

Studie III Indikatorer för viktförlust hos huvud- och halscancer patienter - erfarenhet från ensjuksköterskeledd mottagning

Studie IV Huvud- och halscancer patienters uppfattning om hur den hälsorelateradelivskvalitén påverkas av sjukdom och typ av enteral nutritionsslang.

Publikationer1. Ehrsson YT, Hellström PM, Brismar K, Sharp L, Langius-Eklöf A, Laurell G. Explorative study

on the predictive value of systematic inflammatory and metabolic markers on weight lossin head and neck cancer patients undergoing radiotherapy. Support Care Cancer 2009; Oct15. [Epub ahead of print].

2. Ehrsson YT, Langius-Eklöf A, Bark T, Laurell G. Percutaneous Endoscopic Gatrostomy (PEG)– A long-term follow-up study in head and neck cancer patients. Clin Otolaryngol 2004;29, 740-746.

3. Sharp L, Laurell G, Tiblom Y, Andersson A, Birksjö RM. Care diaries: a way of increasinghead and neck cancer patient’s involvement in their own care and the communication

between clinicians. Cancer Nurs. 2004;27:119-26.

92

Tatjana Tomanovictatjana. tomanovic@karolinska.se

Huvudhandledare: Johan BergeniusBihandledare: Arne TribukaitRegistringsdatum 2005-12-05Halvtidskontroll

Planerad disputation Våren 2011

Persisterande positionell nystagmus hos patienter med perifera yrsel-sjukdomar. Klinisk symtom och patofysiologi

Otokonier som lossnat från makula utikuli och som blivit antingen fritt rörliga ellerfastsittande på cupula är en accepterad orsak till benign paroxysmal positionell vertigo (BPPV)i den laterala båggången. Canalolithiasis (fritt rörliga) består av en övergående yrsel ochhorisontell nystagmus (geotrop nystagmus). Cupulolithiasis kännetecknas (fastsittande påcupula) av en kontinuerlig nystagmus med motsatt riktning (apogeotrop nystagmus) jämförtmed den föregående. Otokonier som har fastnat på cupulan medför att cupulan p.g.a. sinökade specifika vikt påverkas av tyngdkraften. Ett tillstånd med en kontinuerligriktningsväxlande nystagmus av geotrop karaktär har dokumenteras bland patienterna medperifer yrsel (Bergenius and Tomanovic, 2006) och kallas för ”lätt” cupula.Det finns ingen skillnad i nystagmus intensiteten vid tung och ”lätt” cupula och fastställandetav den drabbade sidan är svårt. Vid bedömningen av drabbade sida är de kunskaper omvinkeln mellan cupula och båggångens plan är avgörande samt nystagmus riktning i detsagittala planet.Lägesbetingad nystagmus finns även beskrivet hos personer som konsumerat alkohol s.k.positionell alkoholnystagmus(PAN). Orsaken till denna nystagmus är att densiteten iendolymfan eller cupula påverkas av alkoholen och cupula påverkas av tyngdkraften.Det tycksatt alkohol påverkad person med en fungerande innerörat skulle bli modell för det nyatillståndet som kan kallas” lätt” cupula. På det sättet kan på experimentell väg studerasnystagmus i olika huvudpositioner och fynden jämföras med de som uppträder hos kliniskapatienter.I fortsatta studier avser vi att analysera olika kliniska parametrar hos en utökad grupp avpatienter med lätt respektive tung cupula

Publikationer

1. Bergenius J, Tomanovic T. Persistent geotropic nystagmus a different kind of cupularpathology and its localizing signs. Acta Oto-Laryngologica, 2006; 126: 698-704

2. Bergenius J, Tomanovic T. Can the nystagmus pattern in patients with a ”light cupula” inthe lateral semicircular canal be reproduced during the stage of positional alcoholnystagmus I in hemilabyrintectomized subjects. Manuscript.

93

Malin Wendtmalin.wendt@ki.se

Huvudhandledare: Eva Munck WiklandBihandledare: Linda Marklind, Lalle Hammarstedt;

Sophia BrismarRegistringsdatum 2010-03HalvtidskontrollPlanerad disputation 2014

Predictive and prognostic markers in hypopharyngeal cancer

Syftet med projektet är att studera epidemiologin vid hypofarynxcancer, samt förekomst,prediktivt och prognostiskt värde av humant papillomvirus (HPV) och andra tumörmarkörer.Patienter med hypofarynxcancer är den subgrupp av patienter med skivepitelcancer i huvud-halsområdet som har sämst prognos, sannolikt pga sen upptäckt och snabb metastasering pgadet rikliga lymfavflödet. Prognostiskt skiljer sig denna patientgrupp klart från tex tonsillcancersom har en avsevärt bättre överlevnad. Det är därför önskvärt att undersöka denna patient-grupp för sig avseende incidensutveckling, ändrad survival samt prediktiva och prognosiskamarkörer såsom HPV-förekomst, uttryck av p 16, p53 och EGFR samt dess signalkaskader.Förhoppningsvis kan detta på sikt leda till en bättre förmåga att karaktärisera varje enskildtumör och utifrån biologiska markörer välja rätt behandling från början, vilket kan medförabättre överlevnad och mindre sequelen för patienten

94

Marit Westmanmarit.westman@ki.se

Huvudhandledare: Magnus WickmanBihandledare: Pär Stjärne, Elina ToskalaRegistringsdatum 2009-12-15HalvtidskontrollPlanerad disputation

Rhinitis and rhinosinusitis in the BAMSE birth cohort, followed up to 16years of age.

Det övergripande målet med mitt doktorandprojekt är att studera naturalförlopp ochriskfaktorer för rinit och rinosinuit hos barn och ungdomar samt att öka förståelsen för ”theunited airway” – korrelationen mellan sjuklighet i övre och nedre luftvägar. I mina studieranvänder jag mig av BAMSE-kohorten som är en oselekterad födelsekohort bestående av4089 barn födda mellan 1994 och 1996. Barnen har följts upp vid 1, 2, 4, 8 och 12 års åldermed enkäter. Kliniska uppföljningar har gjorts vid 4 och 8 års ålder med bland annatlungfunktionsmätningar och blodprov för specifikt IgE. Nästa uppföljning planeras till 16 årsålder.

Första delen av mitt doktorandarbete är en deskriptiv studie av olika fenotyper av rinit, derasutveckling över tid samt association till andra allergiska sjukdomar. I den andra delen kommerjag att titta på tidiga riskfaktorer för allergisk och icke allergisk rinit och i den tredje påriskfaktorer för rinosinuit vid 16 års ålder. Den fjärde delen är tänkt att vara en nested-case-control-study där vi ska titta på inflammatoriska markörer i de övre luftvägarna vid 16 årsålder och jämföra med nedre luftvägar.

95

Yuan Xu, ÖNH-lab, Malmöyuan.xu@ki.se

Huvudhandledare: Lars Olaf CardellBihandledare: Yaping ZhangRegistringsdatum 2009-07-01Halvtidskontroll

Planerad disputation VT 2013

Nikotin och endotoxin i astma patogenes, med särskild tonvikt påluftvägshyperreaktivitet och betydelsen av G-protein kopplade receptorer

Tobaksrök kan främja luftvägshyperreaktivitet (AHR) vid astma. De molekyläramekanismerna bakom detta är okänd, men det har blivit allt tydligare att aktiveringav det medfödda immunförsvaret är kritiskt för denna process. Nikotin ochendotoxin är två viktiga komponenter i tobaksrök. Den senare interagerar med toll-like receptor 4, en viktig aktör i det medfödda immunförsvaret och och detinflammatoriska svaret.Hypotesen i detta projekt är att nikotin kan orsaka utveckling av AHR genomuppreglering av G-protein kopplad receptorer (GPCR) och att endotoxin främjardenna process. Vi tror att transkriptionell uppreglering av GPCR för bradykinin,serotonin och muskarinerga acetylkolin-receptorer på luftvägarnas glatta muskulatur,orsakade av en lokal inflammatorisk process, är avgörande för AHR utveckling. Därförkan hämning av de viktigaste inflammatoriska signalvägar undertrycker AHR.Vi ska använda två mössmodeller för att undersöka hypotesen: en in-vivo passiv-röknings modell och en in-vitro farmakologisk modell. Både tillåter detaljeradutvärdering av förändringar i luftvägarnas glatta muskulaturnas känslighet för GPCRagonister. Luftvägs vävnaderna kommer också att undersökas med realtidskvantitativ PCR, immunohistologi och Western blot.Vid slutförandet av detta projekt hoppas vi ha dissekerat det viktigaste intracellulärasignalsystem som bidrar till tobaksrök-associerade AHR. Vi förutser att specifikahämmare mot viktiga signalmolekyler i dessa signalvägar kan upphäva detuppreglerade GPCR uttrycket, vilket ska förhindra tobaksrök-inducerade AHR ochluftvägsinflammation och ge upphov till nya behandlingsprinciper.

Publikationer1. Xu Y, Zhang Y, Cardell LO. Nicotine enhances murine airway contractile responses to kinin

receptor agonists via activation of JNK- and PDE4-related intracellular pathways. RespirRes. 2010 Jan 29;11(1):13.

2. Zhang Y, Xu Y, Cardell LO. Long-term exposure to nicotine induces alteration of airway tolllike receptor expression via activation of intracellular JNK signaling. (manus)

96

97

Förslag till projekt

Ansiktstrauma 98.

Postopeativ smärta 98.

Jämförande studie mellan två näsmätningsmetoder 98.

Glottisk larynxcancer 99.

Sömnstörning hos barn 99.

Studier av trachealdrag under röstbildning 99.

Hur beror stämbandsvibrationerna av subglottiskt tryck? 100.

Tracheobronkiella stentar som en temporär behandling när

man måste skydda luftvägarna från en luftvägsinskränkande

process under pågående cancerbehandling 101.

Mellanöretryck 101.

Keratiniserande skivepitel 101.

Små atticulcholesteatom 102.

Hur görs myringoplastik i Sverige - steg för steg 102.

Postoperativa infektioner vid cholesteatomkirurgi 103.

Hörsel hos barn med achondroplasi 103.

Ny teknik vid anbringande av benförankrade hörapparater 103.

Delayfaktorer vid öronkirurgi 104.

Resultat avseende frevens reoperationer och reoperationernas

orsak till kolesteatomkirurgi vid ÖNH-kliniken, KS 104.

Strålbehandling inverkan på hörsel 105.

98

Förslag till projekt

KandidatprojektKommer att läggas ut på nätet inom kort

1. Ansiktstrauma – för två studenterTitel: Stockholms ansiktsfrakturer under år 2009Handledare: Mattias Jangard och Michael RyottProjektbeskrivning: Du kommer först att få sätta Dig in i hur man handläggeransiktstrauma. Därefter kommer Du att med hjälp av journalstudier från allaakutsjukhus följa upp de patienter som inkommit till akutmottagningen medansiktstrauma i Stockholm under år 2009. En sammanställning ska göras därredovisning av orsak till trauma, akut handläggning och utredningpresenteras. Vidare ska behandlingen beskrivas (konservativ alt kirurgi) samtvilken typ av kirurgi och om möjligt hur man valt att fixera frakturerna.Avslutningsvis görs en sammanställning av de sekvele som behandlingen haft.Du kommer att få insyn i frakturverksamheten och möjlighet att medhandledarna delta vid frakturkirurgi för att få ökad förståelse om varför dennagenomgång är av stor vikt. Dina resultat kommer Du att få presentera förKarolinskas traumagrupp.

2. Postoperativ smärta – för två studenterTitel: Funktionell endoskopisk sinuskirugi – gör det ont?Handledare: Annika StenbergProjektbeskrivning: Du kommer till en början att få vara med och lära Dig omhandläggning och vara med vid operation av kronisk bihåleinflammation, somär ett av de vanligaste ingreppen vid en ÖNH klinik. Du kommer att få följaupp patientens upplevelse av ingreppets postoperativa förlopp. Vi kommer attarbeta med intervjuer och enkätformulär. Projektet är mycket betydelsefulltoch kan öka kvaliteten av den postoperativa vården av dessa patienter.

3. Jämförande studie mellan två näsmätningsmetoder – för två studenterTitel: Är PNINF (peak nasal inspiratory flow) en bättre metod änRhinomanometri för selektion av patienter inför septumplastik?Handledare: Hans GrudemoProjektbeskrivning: Du kommer först att få lära Dig allt om septumplastik.Hur ställer man diagnosen, olika operationstekniker och komplikationer tilloperation. Du kommer givetvis också få vara med vid operation. Du får läraDig PNIF och Rhinomanometri. Därefter kommer Du att få genomföra enjämförande studie mellan de båda mätmetoderna före och efter operationdär mätresultatet korreleras till patientens symtom. Projektet kommer attleda till en presentation men det finns också möjlighet att publicera resultateti en rinologisk tidskrift.

99

4. Glottisk larynxcancerTitel: Genetisk instabilitet som prediktiv markör för patienter med T3 glottisklarynxcancer.Handledare: Eva Munck af Rosenschöld Wikland, professor, överläkareBakgrund: I en pilotstudie har vi sett att de patienter med T3 glottisklarynxcancer som botades av 64Gy strålbehandling hade tumörer med lägregrad av genetisk instabilitet än de tumörer som inte svarade på, ellerredcidiverade efter samma behandling.Material och metod: konsekutivt material av T3 glottisk larynxcancer frånStockholmsområdet under perioden 2000 till 2009. Kvantitativ DNA analysutförs med image cytometry metod.Betydelse: T3 glottisk larynxcancer utgör ett betydande kliniskt problem tymånga gånger har patienterna uttalat larynxödem efter strålbehandling ochdet kan ta lång tid att upptäcka recidiv. Risken är att tumören hinner tillväxaoch sjukdomen bli inkurabel om inte recidivet upptäcks i tid. Om vi med DNAanalys kan identifiera de patienter som har ökad risk för recidiv kan de följassärskilt noga och recidiven upptäckas i tid för att kirurgiskt kunna botapatienterna.

5. Sömnstörningar hos barnTitel: Utvärdering av OSA 18 fråge-formulär gentemotsömnlabsundersökning hos barn.Handledare: Danielle Friberg, MD, PhD, ÖNH- o sömn-specialistSyfte: Bedöma validiteten i ett fråge-formulär som används i kliniken i vårgradering av barns andningsbesvär under sömn, och jämföra resultatengentemot ”Golden standard” för sömnapnédiagnostik, polysomnografi (PSG).Beräkna specificitet o sensitivitet.Material o metod: Vi har över hundra barn redan i vår excell-fil som fylls påav sekreterare Ewa Hansson. Vi ska korrelera olika poängsummor i formuläretmed olika parametrar från sömnlabsundersökning, arbeta i statistikprogram,göra figurer. Litteratursökning etc.Resultat: Projektet skall presenteras i skriftlig form och examineras av enstudierektor på KI, speciellt tillsatt för ändamålet. (Finns intresse kan dettaäven publiceras i den Svenska ÖNH tidsskriften eller Läkartidningen, altartikel på engelska i Peer-review tidsskrift.)

6. Studier av trachealdrag under röstbildning.Handledare: Prof Johan Sundberg, Inst för tal-ljud-hörsel, KTH Stockholm.Bihandledare: Prof Jan-Erik Juto, ÖNH-klin Karolinska, Huddinge.Bakgrund: Under den mänskliga röstbildningen är struphuvudets leder,muskler och slemhinnor påverkade av övriga delar av andningsapparaten. Ensådan påverkan utgörs av det s k trachealdraget (TD), en mekanisk, caudalt

100

riktad traktion i trachea skapad av lungornas och bröstkorgensvolymvariationer under sång och tal.Metod: Utveckling av en eller flera metoder att mäta TD, i första hand genomen mot larynx utvärtes applicerad mekanisk bessmanliknande anordning somkan mäta kraften som utövas av andning och huvudrörelser. Andningenregistreras med s k respitrace, en brynja som mäter thorax rörelser.Kroppshållning och rörelser dokumenteras med videoinspelning.Förväntade data: Man förväntas kunna se hur TD och indirekt rösten påverkasav hållning (ex svankrygg, kyfos) flankandning, bukandning,bröstkorgsandning, huvud/halsrörelser, lungvolym mm. Studien kommer attligga i frontlinjen för nuvarande röstforskning.Resultat: Projektet skall presenteras i skriftlig form och examineras av enstudierektor på KI, speciellt tillsatt för ändamålet.

7. Hur beror stämbandsvibrationerna av subglottiskt tryck?Handledare: Prof Johan Sundberg, Inst för tal-ljud-hörsel, KTH Stockholm.Bihandledare: Doc Per-Åke Lindestad, ÖNH-klin Karolinska Huddinge, DocStellan Hertegård, ÖNH-klin Karolinska Huddinge.Bakgrund: Stämbandens vibrationer är (likt de i trumpetarens läppar) passiva.De startas och upprätthålls av flödet mellan stämbanden. Variationer istämbandens läge och längd, musklernas spänning, sammanpressningskrafteni glottis och trycket under stämbanden styr tonhöjd, tonstyrka ochproduktionen av den råa ton som sedan filtreras av svalg och munhåla till denmänskliga rösten.Metod: I experiment med punktur via membrana cricothyreoidea mätessubglottiskt tryck simultant med inspelning av stämbandsvibrationerna somutförs med höghastighetskamera via videoendoskop. Variationerna i glottalyta mätes från höghastighetsfilmen och korreleras till data från samtidigflödesmätning med s k inversfiltrering via yttre flödesmask. Videoskopetinföres genom ett hål i flödesmasken via näsan till svalget. Inspelningar vidvariation i tonhöjd, styrka och klang kan utföras. Med ovanstående uppläggblir sammanpressningskraften mellan stämbanden enda okända faktorn.Studier med har tidigare utförts med aktuella metoder och all nödvändigutrustning liksom tillämplig mjukvara finns vid KTH respektive logopedklinikenoch ÖNH-kliniken Karolinska Sjukhuset. Handledarna kan utan problem ageraförsökspersoner.Förväntade resultat: Försöken kan komma att klarlägga tidigare oklarasamband mellan subglottiskt tryck, glottisyta och flödet mellan stämbanden.Resultat: Projektet skall presenteras i skriftlig form och examineras av enstudierektor på KI, speciellt tillsatt för ändamålet

101

8. Tracheobronkiella stentar som en temporär behandling när man måsteskydda luftvägarna från en luftvägsinskränkande process under pågåendecancerbehandlingHandledare: Jan-Erik Juto, MD, PhD, prof., ÖNH-specialistBihandledare: Gert Henriksson, MD, ÖNH-specialistSyfte: Analysera ett antal patientfall (15-20 st) där temporäratracheobronkiella stentar har behövts för att säkra luftvägarna underpågående eller initierad cancerbehandling senaste åren.Material o metod: Vi är troligtvis nordens största centra avseendestentbehandling av luftvägarna. Ca 50-60 patienter årligen behandlas hos ossmed stentar för att förbättra andningsläget oftast under en kritisk del av encancerbehandling eller för att ge palliation när tumörer trycker på luftvägarna(trachea eller huvudbronker). Vissa av dessa patienter har varit uttalatberoende av stentning för att överleva en kritisk period undercancerbehandlingens initiala skede. I detta arbete får man identifiera ett antalsådana fall och karakterisera behandlingförloppet. Under projektet kan mannärvara vid liknande stentbehandlingar för att bekanta sig medbehandlingsmetoden. Hur materialet lämpligen redovisas görs upp med dekliniska handledarna. Litteratursökning ingår.Resultat: Projektet skall presenteras i skriftlig form och examineras av enstudierektor på KI, speciellt tillsatt för ändamålet.(Finns intresse hos kandidaten kan arbetet även publiceras i den Svenska ÖNHtidsskriften eller Läkartidningen, alt artikel på engelska i Peer-reviewtidsskrift.)

9. Mellanöretryck. Många patienter har undertryck i mellanöronen. Varför?Valsalva kan inte alltid utföras. Hur kan vi lära våra patienter detta?2 studenter.Handledare: Mattias Krakau, spec läkare ÖNHSyfte: Material o metod: Mäta lufttryck i mun/epipharynx. Tympanogramföre och efter sväljning. Fiberoptisk ljuskälla i epipharynx. Mikrofon ihörselgång. Litteratursökning etc. På experimentell nivå testa olika metoderoch deras relevans, hos friska patienter och hos patienter med tryckproblem.Resultat: Projektet skall presenteras i skriftlig form och examineras av enstudierektor på KI, speciellt tillsatt för ändamålet. (Finns intresse kan dettaäven publiceras i den Svenska ÖNH tidsskriften eller Läkartidningen, alt artikelpå engelska i Peer-review tidsskrift.)

10. Keratiniserande skivepitel.Handledare: Mattias Krakau, spec ÖNHSyfte: Skivepitel i mellanörat leder till cholesteatomutveckling. Vid kirurgi ärdet av stor vikt att kunna ta bort allt keratiniserande epitel för att undvika

102

recidiv. Under öronoperation i real tid är detviktigt att kunna avgöra vilkavävnader som är slemhinna/ärrvävnad och vilka som är keratiniserande epitel( det som utgör cholesteatom).Material o metod: Med kontaktoptik (lånad av Stortz, som ger 100 ggrförstoring) under öronoperation kunna utvärdera på torr vävnad skillnadmellan skivepitel och selmhinna. Keratin polariserar inte ljuset annorlunda.Litteratursökning etc.Resultat: Projektet skall presenteras i skriftlig form och examineras av enstudierektor på KI, speciellt tillsatt för ändamålet. (Finns intresse kan dettaäven publiceras i den Svenska ÖNH tidsskriften eller Läkartidningen, alt artikelpå engelska i Peer-review tidsskrift.)

11. Små atticulcholesteatomHandledare: Mattias Krakau, spec läkare, ÖNHSyfte: Många patienter har atticusretraktioner som vid valsalva ej lyfts ut,medan resten av trumhinnan, pars tensa enkelt går att röra. Stängertensorvecken av epipharynx?Material o metod: Kan man i lokalbedövning paracentera trumhinna och medvinklad optik inspektera reaktionen vid valsalva. Kan ett permanent hål itensorvecket (pensling med Mitomycin) ge funktionen åter? Litteratursökningetc. Lära sig skriva etisk ansökan. Pilotstudie på 10 patienter.Resultat: Projektet skall presenteras i skriftlig form och examineras av enstudierektor på KI, speciellt tillsatt för ändamålet. (Finns intresse kan dettaäven publiceras i den Svenska ÖNH tidsskriften eller Läkartidningen, alt artikelpå engelska i Peer-review tidsskrift.)

12. Hur görs myringoplastik i Sverige- steg för steg.Handledare: Georgios Papatziamos/ Aron Sobin/ Dan Bagger-Sjöbäck, ÖL ÖNHSyfte: Myringoplastik utförs när trumhinnan har fått ett permanent hål Delsblir då hörseln sämre men även recidiverande infektioner kan uppträda. Attmed fascia laga hålet är en av öronkirurgins vanligaste ingrepp. Hur går detstrikt till. Många sätt används i Sverige. Detta är även grundläggande för detmyringoplastikregister som finns för rapportering i Sverige.Material o metod: Från flera kliniker i Sverige (både universitetskliniker ochlandsortssjukhus) hämta information om tillvägagångssätt, för rapportering.Litteratursökning etc.Resultat: Projektet skall presenteras i skriftlig form och examineras av enstudierektor på KI, speciellt tillsatt för ändamålet. (Finns intresse kan dettaäven publiceras i den Svenska ÖNH tidsskriften eller Läkartidningen, alt artikelpå engelska i Peer-review tidsskrift.)

103

13. Posoperativa infektioner vid cholesteatomkirurgi.Handledare: Christina Larsson/ Henrik Smeds, ÖL ÖNHSyfte: Vid den numera gensamma otologsektionen Karolinska, utförde mantidigare cholesteatom operationer på ngt olika sätt. Vid den ena enheten fickpatienterna automatiskt antibiotika peroperativt, vid den andra inte. Materialo metod: En utvärdering av op tider, metoder och bakteriologi ipatientmaterialen retrospektivt. Litteratursökning etc. Resultat: Projektet skall presenteras i skriftlig form och examineras av enstudierektor på KI, speciellt tillsatt för ändamålet. (Finns intresse kan dettaäven publiceras i den Svenska ÖNH tidsskriften eller Läkartidningen, alt artikelpå engelska i Peer-review tidsskrift.)

14. Hörsel hos barn med achondroplasi (dvärgväxt)Handledare: Malou Hultcrantz, prof ÖNHSyfte: Många av barnen med achondroplasi har en underutvecklad maxillaoch trång epipharynx. De har också problem med upprepade otiter, snarkningoch sömnapné.Material o metod: Ett material om 15-20 barn med achondroplasi finnssamlat. En utvärdering av deras hörsel och sömnstörning skall göras, därbarnens journaler gås igenom ur ÖNH synvinkel och eventuellt kompletterasmed klinisk undersökning och hörselprov. Hur går det för dessa barn senare ilivet? En grundläggande karläggande studie. Litteratursökning etcResultat: Projektet skall presenteras i skriftlig form och examineras av enstudierektor på KI, speciellt tillsatt för ändamålet. (Finns intresse kan dettaäven publiceras i den Svenska ÖNH tidsskriften eller Läkartidningen, alt artikelpå engelska i Peer-review tidsskrift.)

15. Ny teknik vid anbringande av benförankrade hörapparater.Handledare: Malou Hultcrantz, prof ÖNHSyfte: En stor studie har genomförts på Karolinska, där olika material pådistansen har genomlysts. I samband med detta visade det sig att huden runtdistansen vid operation kanske ej behöver förtunnas. Pga av detta har nu enny metod utarbetats, där man utför en sk ”linear incision” vid operation ochdirekt skruvar in distansen som är 8,5 mm jämfört med 5,5 mm tidigare.Material o metod: Genomgång av opererat patientmaterial. Pilotstudie.Resultat: Projektet skall presenteras i skriftlig form och examineras av enstudierektor på KI, speciellt tillsatt för ändamålet. (Finns intresse kan dettaäven publiceras i den Svenska ÖNH tidsskriften eller Läkartidningen, alt artikelpå engelska i Peer-review tidsskrift.)

104

16. Delayfaktorer vid öronkirurgi -jämförelse mellan patienter opererade 97-98respektive 07-08 vid ÖNH kliniken Karolinska Sjukhuset.Handledare: Andreas Ekborn MD PhDBakgrund: I ett tidigare student arbete har vi sett att en avsevärd andel av depatienter som opereras för kolesteatom har skador på hörselbenen vidoperation. Det försämrar hörselresultatet efter kirurgi. Tyvärr har det inteförbättrats med tiden. Vi tror att det beror på att patienten kommer för senttill operation men var ligger fördröjningen?Material och metod: Du får först en introduktion till hur man opererar öronoch vilka problem som det ställer oss inför genom teoretisk genomgång ochnärvaro vid en mikrokirurgisk öronoperation. Därefter kommer du med hjälpav vårt otokirurgiska register lotsas fram i detektivarbetet med journaler ochaudiogram som skall ge oss svar på frågan.Betydelse: För första gången har vi tillgång till långtidsuppföljning på ettkonsekutivt och heltäckande material opererat med en konsekvent teknik. Dittarbete kommer direkt att påverka hur vi handlägger öronpatienter iframtiden och kan åtminstone leda till en presentation eller poster t.ex. påläkarstämman.

17. Resultat avseende frekvens reoperationer och reoperationernas orsak vidkolesteatomkirurgi vid ÖNH kliniken KS.Handledare: Andreas Ekborn MD PhDBakgrund: Kolesteatom är en allvarlig kirurgisk öronsjukdom som orsakarstort besvär för individen och stora kostnader för samhället. Vid operationmåste man balanser radikalitet mot risken för operativa komplikationer. Exakthur stor är vår reoperationsfrekvens, när i förloppet utförs de och vad ärorsaken till reoperationerna? Skall vi förändra vår teknik eller policy?Material och metod: Du får först en introduktion till hur man opererar öronoch vilka problem som det ställer oss inför genom teoretisk genomgång ochnärvaro vid en mikrokirurgisk öronoperation. Därefter kommer du med hjälpav vårt otokirurgiska register lotsas fram i detektivarbetet med journaler ochaudiogram som skall ge oss svar på frågan.Betydelse: För första gången har vi tillgång till långtidsuppföljning på ettkonsekutivt och heltäckande material opererat med en konsekvent teknik. Dittarbete kommer direkt att påverka hur vi handlägger öronpatienter i framtidenoch kan åtminstone leda till en presentation eller poster t.ex. påläkarstämman.

105

18. Strålbehandlings inverkan på hörselHandledare: Malou Hultcrantz, prof ÖNHSyfte: Kliniskt vet vi att patienter som strålbehandlas i huvud-halsregionen fårbekymmer med öron och hörsel. Ett material av KarolinskaUniversitetssjukhusets patienter som genomgått strålbehandling förepipharynxcancer de senaste 10 åren och där strålfältet engagerar öronenfinns samlat. Detta material skall analyseras med avseende på påverkan påhörseln och innereröra.Material o metod: Genomgång av patientmaterial. Pilotstudie.Resultat: Projektet skall presenteras i skriftlig form och examineras av enstudierektor på KI, speciellt tillsatt för ändamålet. (Finns intresse kan dettaäven publiceras i den Svenska ÖNH tidsskriften eller Läkartidningen, alt artikelpå engelska i Peer-review tidsskrift.)