INSULINA

Tratamentul cu insulinaIstoric:1921 descoperirea insulinei1922 primul copil tratat cu insulina (Leonard Thompson Toronto)1923 descoperirea punctului izoelectric purificare1926 forma cristalizata a insulinei1936 protamin-zinc-insulin PZI1950 neutral-protamin Hagerdon NPH1955 structura primara a insulinei1978 insulina inalt purificata (semisinteza din insulina porcina, difera doar aa B30)1982 insulina umana prin tehnica DNA recombinatAnalogii de insulina: Lispro, Aspart,Glulisine, Glargine, Detemir

Un pacient n vrst de 3 ani, diagnosticat cu DZ tip 1 i tratat cu insulinDup nainteCercetatorii companiei n colaborare cu cei de la Universitatea din Toronto au dezvoltat procesul de producie n mas a insulinei.

Rezultatul a fost lansarea i comercializarea n 1923 a primelor flacoane de insulin.

LIDER IN CERCETARE IN DIABET Prima insulin uman obinut prin ADN recombinat

S-a lansat primul analog de insulin 19821995

Insulinapolipeptid cu 51 aminoacizi

2 lanturilegate de punti disulfhidrice

structura: primara 2 lanturi de aminoacizi secundara legaturi covalentetertiara structura helicoidalacuaternara monomeri legati prin atomi de Zn - rezulta hexameriforma de depozit hexameriforma circulanta si activa monomeri1 mg insulina = 28,7 U (unitati internationale) sau 1U ~ 36 ganalogii de insulina modificari punctuale in structura primara(monomeri) - actiune foarte rapida

Complexitatea chimica si metabolica a acestui hormon a determinat dificultati in echilibrarea metabolica cu preparate administrate subcutanat

Lantul B 30 aminoaciziLantul A 21 aminoacizi

Structura primara a insulinei

Obinerea insulinei prin inginerie geneticCe este tehnologia ADN-ului recombinat?

Definiie general: izolarea unei singure gene (fragment din ADN) i reintroducerea acesteia n alte celule, din aceeai specie sau specie diferit; aceste celule pot reproduce apoi produsul genei respective.

Definiie specific pentru obinerea insulinei: inseria informaiei genetice pentru proinsulin ntr-o bacterie modificat. Aceasta va produce proinsulina uman care va fi clivat enzimatic n insulin uman.Accesat la data de 08.04.2010http://members.tripod.com/diabetics_world/toc.htm

Obinerea insulinei prin inginerie geneticInsulina uman obinut prin inginerie genetic (ADN recombinat):

NU provine din celulele pancreatice umane

Este identic din punct de vedere chimic i imunologic cu insulina uman endogen

Produce reacii alergice mult reduse fa de insulina de origine animal

Dei este identic cu insulina uman, nu este obinut prin donare de la oameni, astfel transmiterea virusurilor este absent

Accesat la data de 08.04.2010http://members.tripod.com/diabetics_world/toc.htm

Secretia de insulina la persoana fara diabetscopul: constanta valorilor glicemicesecretia este pulsatila si continuaaproximativ 50% reprezinta insulinemie bazalagradientul insulinemiei intre circulatia porta si cea sistemica este de 2,5:1cinetica secretiei receptor este foarte rapidaInterrelatia rapida insulina receptor asigura o adaptare extrem de fina la variatiile necesitatilor metabolice

Tratamentul idealcaracteristicile de mai sus fac ca pana in prezent sa nu existe un tratament ideal

Scopurile tratamentului cu insulinaeliminarea simptomatologieistarea de bine a pacientuluiprevenirea cetoacidozeirefacerea si mentinerea capacitatii de efort fizicatingerea si mentinerea greutatii idealescaderea malformatiilor fetale si a morbiditatii materneobtinerea si mentinerea echilibrului metabolicIntarzierea si prevenirea agravarii complicatiilor cronice micro si macroangiopaticeDCCT si UKPDS

Instruire terapeuticaEste indispensabila tratamentului cu insulina

Scopuri:administrarea corecta a insulineiimportanta si modalitati de monitorizare a glicemiei si corpilor cetoniciadaptarea dieteitratamentul hipoglicemieiadaptarea dozelor de insulinaIntegrarea tratamentului in activitatea zilnica

Este un proces continuu si complex, in trepte, realizat cu ajutorul unei echipe de ingrijire

Factori care influenteaza absorbtia si farmacocinetica insulineia) Factori fiziologici si exercitiu:- temperatura organismului- hipoglicemia- deshidratarea- factori hormonali- masaj la locul de administrare- exercitiu fizic- degradarea in situ a insulineib) Factori structurali:- locul de adminsitrare- obezitate- lipohipertrofiec) Anticorpi insulinicid) Administrare si preparat:- administrarea i.m.- concentratie preparat- doza de insulina

Exista variabilitate intra si interindividuala.Optimizarea tratamentului insulinic este un proces continuu.Exista trei variabile care influenteaza actiunea insulinei:- stil de viata- farmacocinetica- senzitivitatea

Caracteristicile insulinelor disponibile comercial1. ORIGINEA2. PURITATEA3. PROFILUL DE ACIUNE- FARMACODINAMIC- dup ct timp intr n aciune- dup ct timp atinge vrful (concentraia max)- ct timp dureaz aciunea

Durata de aciune este dependent de:- doz- locul administrrii- temperatura- perfuzia sangvin de la locul administrrii- activitatea fizic

Clasificarea tipurilor de insulinDup origine:Insuline : Animale (scoase din uz) Umane Analogi de insulin

Dup profilul de aciune (farmacodinamic) Insuline cu actiune:- rapid- scurt- intermediar- lungFormulaii premixate de insulin: combinaie de insulin cu aciune scurt/rapid i intermediar

Este prezentat durata relativ de aciune a diferitelor forme de insulin.Durata de aciune variaz att de la pacient la pacient, ct i la aceeai persoan.Profilurile farmacocinetice ale insulinei umane i ale analogilor de insulinDetemir

Insulina uman cu durat scurtProfil timp-aciune

Insulina uman cu durat intermediar de aciune Profil timp-aciune

Insulina uman premixtProfil timp-aciune

Farmacocinetica diferit ntre insulina uman i analogul rapid de insulinCiszak E et al. Structure 1995;3:615-622.Insulin uman

10-3 M10-3 M10-5 M10-8 MConcentraia max. 2-4 ore

Forma iniialmembrana capilarAnalog rapid10-3 M10-3 M10-3 MConcentraia max. 1 orForma iniialtemporarconcentraiaconcentraia

Analogii rapizi de insulin v.s insulin umanANALOG RAPID:Intr n aciune rapid ( gustrile nu sunt necesareProgram flexibil de mese i administrare a insulinei=> crete calitatea vieiiMimeaz secreia fiziologic a insulinei Controleaz mai ales glicemia postprandialReduce HbA1c

INSULINA UMAN:Intr n aciune trziu (0.5- 1h)Pacientul trebuie s atepte 30-45 min nainte de mas

Durat lung de aciune (3- 6h)

Risc crescut de hipoglicemie => necesitatea gustrilor

Program fix de mese i administrare a insulinei=> scade calitatea vieii

Locul insulinoterapiei n algoritmul de tratament al DZ

Tratamentul DZ tip 1 INSULINA este obligatorie! Tratamentul DZ tip 2 multiple opiuni de tratament, conform ghidurilor i recomandrilor internaionale

Tratament non-insulinic: ADO i incretin mimeticeTratament insulinic: regimuri de insulinoterapie

* Clinical Guidelines Task Force. IDF 2007

Indicatiile insulinoterapieidiabetul zaharat de tip 1prezenta cetonuriei sau a starii hiperosmolare hiperglicemicesarcinadiabet asociat cu unele conditii sau sindroame ( ex. Afectiuni pancreatice, endocrinopatii, afectarea receptorului insulinic, unele sindroame genetice)diabet zaharat tip 2 care:- nu mai raspunde la dieta, ex. fizic si medicatie orala;- interventie chirurgicala;- prezenta afectiunilor infectioase acute;- prezenta cetonuriei;- infarct miocardic, accident vascular cerebral - boli renale si hepatice severe

In toate situatiile, doza de insulina a fi individualizata si adaptata conditiei dietei si exercitiului fizic

Principalele regimuri de insulin confirmate de practica medicalRegim bazal: o singur administrare/zi de insulin bazalRegim bazal plus: intensificarea insulinoterapiei se adaug insulin rapid la regimul bazal, administrat la masa cu cea mai important glicemie postprandial din ziRegim bazal-bolus: asocierea a cel puin 3 prize de insulin rapid la insulina bazal insulinoterapie intensivRegim de insuline premixate: amestecuri n proporii variabile de insulin cu durat scurt de aciune sau analogi de insulin i insulin NPH.

Farmacoterapia Diabetului Zaharat, N. Hncu, 13:279, 2008

Regim bazal Timpul (ore)

Regimul cu insulin premixat n dou administrri/ zi (BID)Mixtur de insulin umanMixtur de analogi de insulin

n mod ideal, tratamentul cu insulin trebuie s asigure:Regimul bazal/bolus Profilul fiziologic apropiat de normal se obine prin regimul terapeutic cu injecii multiple de insulin.Tratamentul cu insulin trebuie s asigure pentru organism un profil asemntor cu cel fiziologic.MasProfilul insulinei pe perioada unei zile, la persoane fr diabetImaginea reprezint o reprezentare grafic i nu este rezultat dintr-un studiu clinic.MasMas

Alegerea strategieiIn functie de :- varsta- stare fiziologica- vechimea bolii- programul de activitate- profesie- nivel de educatie- conditii socio-economice- suportul familial

Ce trebuie sa stim despre preparatele de insulinaToate acum contin 100 U/ml;Preparatele cu actiune scurta/rapida:- sunt preparate clare- sunt singurele care se pot administra i.v, i.m. sau s.c.Preparatele cu actiune intermediara sau lunga:- majoritatea sunt laptoase in suspensie- se administreaza numai s.c.Trebuie respectate conditiile de pastrare;Atentie la calitatea acului (refolosirea il poate degrada lipodistrofie, infectie)

Instruire terapeutica

Scopuri:administrarea corecta a insulineiimportanta si modalitati de monitorizare a glicemiei si corpilor cetoniciadaptarea dieteitratamentul hipoglicemieiadaptarea dozelor de insulinaIntegrarea tratamentului in activitatea zilnica

Modalitati de administrare a insulineiSubcutanat uzual zone de injectare: abdomen,deltoid, coapsa, fese.Intramuscular (reg.deltoidiana)

Intravenos in bolus/ perfuzie continua

Zonele recomandate pentru injectarea insulinei AbdomenCoapseFeseBrae (faa exterioar)

Sfaturi n legatura cu locul de injectareAlegerea locului de injectare a insulinei se face innd seama de ct de repede trebuie sa acioneze insulina.

Absorbia cea mai rapid a insulinei se face din abdomen.

Absorbia descrete progresiv la nivelul braelor i apoi la nivelul feselor i coapselor.

Astfel, se recomand ca insulina rapid s fie injectata n abdomen i insulina lent n coapse.

Sfaturi n legatura cu locul de injectareRotaia locului de injectare: se recomand schimbarea locului de la o injecie la alta cu cel puin 2.5 cm pentru a preveni complicaiile locale ale pielii i esutului subcutanat (lipodistrofie).

Dac injecia se va face n braul sau n piciorul cu care se va efectua n scurt timp un exerciiu fizic, atunci efectul insulinei poate fi mai rapid.

NU se dezinfecteaz locul nainte de injectare. n cazul n care pielea este murdar, se spal cu ap i spun i se usuc bine, apoi se administreaz insulina.

Tehnica de injectare a insulinei

Pasul 1. Asigurai-v c avei minile curate i uscate nainte de a efectua o injecie cu insulin

Pasul 2. Se recomand schimbarea acului dup fiecare injectare; fixai acul nou n axul dispozitivului de administrare a insulinei, apoi efectuai o micare de rotire

Tehnica de injectare a insulineiPasul 3. Primele uniti de insulin dintr-un cartu nou se elibereaz n aer

Pasul 4. Formarea pliului cutanat cu o man i introducerea acului n esutul subcutanat cu cealalt mn, la un unghi de 45 de grade

Pasul 5. Se apas pistonul pn la capt i se numr pn la 15-20 i doar dup aceea se scoate acul din piele printr-o miscare de rotaie.

Momentul administrrii insulineiInsulinele umane: se administreaz cu 30-45 min nainte de mas

Analogii de insulin: se administreaz chiar nainte de mas

Pentru insulinele umane sunt necesare 3 mese principale/zi si 3 gustri

Pentru analogii de insulin nu sunt necesare de obicei, gustrile.

Argumente pentru introducerea precoce a insulinoterapiei

tratament mai fiziologictratament mai flexibil, nu exista doza minima si maximadieta flexibilevitarea abuzului de medicamenteevitarea efectelor adverse ale medicaiei oraleconservarea rezervei pancreaticereducerea rapida a glicemiei ce duce la reluarea partiala a secretiei de insulina

Bariere psihologice

depite n primul rnd prin educaiemotivarea pacientului evitarea complicatiilor i nu numai starea de bineprezentarea etapelor terapeutice inc de la primul consultinsulina e o variant terapeutic, nu un mijloc de constrngere

Bariere medicale, sociale si economice

prezena complicaiilor cronice invalidante noi dispozitive de administrare mai uor de folosit

lipsa autocontrolului

lipsa suportului medical, social i, foarte frecvent, familial

Preparate de insulina

Preparat/actiuneInceputul actiunii (ore)Actiune maximaDurata efectivaDurata maximaRapida Analogi< 0,250,51,53-44-6Scurta Regular0,5-12-33-66-8Intermediar (NPH)2-46-1010-1614-18

LentaGlargineDetemir22 /8-102418-202424Combinatii:30/7030% scurta+70% intermediara0,5-1dual10-1614-1850/5050% scurta+50% intermediara0,5-1dual10-1614-18Combinatii analogi25% rapid+75% intermediara< 0,25dual10-1614-18

Tratamentul cu insulina(dispozitive)seringapenpompaJ tip instrument alternativ pentru administrarea unei substante s.c. fara ac

Alte metodenazalper os !

Complicatii tratamentului cu insulinaHipoglicemiaLipodistrofia: atrofica si hipertroficaEdem tranzitoriuAlergieAnticorpiSurplus ponderalRezistenta la insulinaDiabet labil

Preparate de insulina din RomaniaNovo-Nordisk

Eli-Lilly

Sanofi-Aventis

***These photos illustrate the transformation within two months of treatment with insulin. Without insulin the body is not able to use glucose, creating a starvation-like condition, as one could see from the diabetic patients malnourished appearance before treatment with insulin and the dramatic change with insulin treatment.

************************This slide discusses normal physiology of insulin action.

The ideal insulin regimen should strive to match normal insulin secretion patternsThe combination of a long-acting insulin to cover the basal dose with rapid-acting insulin to cover the bolus doses may be the best regimen by which to mimic the normal secretion of insulinPatients are reluctant to take multiple injections daily; when starting therapy, dramatic effects may be observed with a once-daily dose of mixed-action insulinILPS = insulin lispro protamine suspension****************