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MECANISMO DE ACCION DE INSULINA Y GLUCAGON QUIMICA BIOLOGICA II Bioq. María Victoria Aguirre

insulina-glucagon 2007

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es un ppt de una clase que describe el metabolismo de la insulina y el glucagon. a mi me parecio muy explicativo, sencillo, didactico.Catedra de quimica biologica II. Carrera de Bioquimica

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MECANISMO DE ACCION DE INSULINA Y GLUCAGON

QUIMICA BIOLOGICA II

Bioq. María Victoria Aguirre

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Destino de la glucosa Fase absortiva

Inhibición de glucogenólisis y gluconeogénesis

SNC + otrosCélulas

33%

34%

33%

Insulina Insulina

Muscle + fat

Fuentes de Glucosa Utilización de la Glucosa

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ESR11-03

Movilización de la GlucosaPeríodo interingesta

Musculo + Tej. adiposo

SNC + otros

Riñón

Células

Riñón

90%

10%

18%

8%

64%

10%

Glucagon

Movilización de la Glucosa Utilización de la Glucosa

Glucogenólisis Y Gluconeogénesis

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Síntesis de insulina - 1

S

S

S

S

HOOC

SS

NH2

Preproinsulina (110aa)

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Síntesis de insulina - 2

S

S

S

S

HOOC

SS

NH2

Proinsulina (86aa)PC3 Endopeptidasa

PC2 Endopeptidasa

El proceso requiere las enzimas PC (prohormona convertasa) PC2 + PC3 activadas en los gránulos acidificados secretorios

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Síntesis de insulina- 3

S

S

S

S

HOOC

SS

NH2

Insulina (21 + 30aa)HOOC

NH2

Cadena-

Cadena-

péptido C (35aa)

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• [ Glucosa ] Aumentada

• [ aa libres ] Aumentada

• [ Hormonas GI] Aumentadas

(gastrina, secretina, CCK, GIP)

Estimulación de la secreción de insulina

Dieta Mixta

• [ Glucagon ] Aumentada

• Noradrenalina

(baja [ ]; receptores α-adrenérgicos)

• Acetilcolina

“Incretinas” ( secretagogos)

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Ca2+

Ca2+

Estimulación de las células β

Glucosa

G-6-P

Glucoquinasa

GLUT-2

Glucosa

Piruvato

NADH

NAD+

ADP + Pi

ATP

Canal sensible ATP-K+

-

Canal de Ca2+ voltaje dependiente

Gránulos β maduros

Sulfonilurea

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Glucosa

G-6-P

Glucoquinasa

GLUT-2

Glucosa

Piruvato

NADH

NAD+

ADP + Pi

ATP

Potencialmentebidireccional

Resistente inhibición porG6P

Dep. de mitocondria

Glucose Concentration

PhysiologicRange

Rate ofReaction

ALTA Km:Actividad aumenta linealmente con la [glucosa]

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ESR11-12

Time 0 Traducción de la Preproinsulina

Clivaje del peptido señal NH2 terminal

20 min La Proinsulina pasa al Golgi y se empaca en vesículas

50-140 min La Prohormona convertasa rompe el péptido C

80-180 min La Insulina forma hexameros con grànulos de Zn > 80-180 min Secreción de grànulos -β (mec. Ca2+/ ATP dependiente)

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Inhibición de la secreción de insulina

• Disminución de la [ glucosa ]

• Aumento [ somatostatina ]

(pancreática + gástrica)

• Noradrenalina

(Alta [ ]; receptores β-adrenérgicos)

• Adrenalina

(Receptores β-adrenergicos)

• [ Insulina ] Aumentada - feedback paracrino/autocrino

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La insulina recombinante (21 + 30 aa)

ESR11-21

S

S

S

S

HOOC

SS

NH2HOOC

NH2

- chain

- chain

2 productos genéticos diferentesunidos químicamente

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Señalización de la Insulina- 1

El receptor activado TyrK fosforila residuos de Tyr en sustratos sensibles a insulina= Insulin Receptor Substrate (IRS)-1 y IRS-2

IRS-1/IRS-2 actúan como proteinas – adaptadoras, los residuos fosfo tirosinas interactúan con dominios homólogos src- (SH)2 en cascadas de señalización proteica:

PI3K (traslocador de GLUT4*) + ( PKB GSK3)

Grb2 ( SOS ras MAPKK MAPK)

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Señalización del R de insulina

POPO4--4--

IRS-1 IRS-1 + ATP+ ATP IRS-1IRS-1--POPO44

Insulina se une a la subunidad y activa a la subunidad

InsulinaInsulina

Autofosforilación de la subunidad

GLUT4

GLUT4

Fosforilación de otros sustratos

actividad TK

Activación de la fosfoinosítidoquinasa 3

PI3K

Traslocación del transportador de Glucosa a la membrana

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POPO4-4-

IRS-1 IRS-1 + ATP+ ATP IRS-1IRS-1--POPO44

InsulinaInsulina

GLUT4

Fosforilación de las quinasas

mitogénicas (MAPKKMAPK)

MAPK MAPK + +

ATPATP

MAPKMAPK--POPO44

Regulación transcripcional

Síntesis Proteica, proliferación y diferenciación

Insulina se une a la subunidad y activa a la

Autofosforilación de la subunidad

Fosfosforilación de otros sustratos

actividad TK

Señalización del R de insulina

expresión de GLUT 4

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Señalización de insulina - 2

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PI3K

PI3K

ERK

MEK

Raf

Ras

Sos1Grb2

Shc

IRS-1 IRS-1GLUT4

GLUT4

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EFECTOS METABOLICOS DE LA INSULINA POR FOSFORILACION –DESFOSFORILACION

METABOLISMO GLUCIDICO METABOLISMO LIPIDICO

GLUCOGENO SINTETASA

ACT. POR DESFOSFORILACION AUMENTO DE GLUCOGENOGENESIS

LIPOPROTEINLIPASA 1 ACTIVADA POR DESFOSFORILACIONAUMENTO DE CAPTACION DE VLDL

PIRUVATODESHIDROGENASA QUINASA

ACT. POR DESFOSFORILACIONAUMENTO DE KREBS

HIDROXIMETILGLUTARILCoA SINTETASA ACTIVADAS POR DESFOSFORILACIONAUMENTO DE BIOSINTESIS DE COLESTEROL

PFK2 ACT. POR DESFOSFORILACION AUMENTO DE GLUCOLISIS Y DISMUNUCION DE GLUCONEOGENESIS

CITRATO LIASA Y ACETIL CoA CARBOXILASA

ACTIVADAS POR FOSFORILACION-AUMENTO DE LA LIPOGENESIS

GLUCOSA 6PDESHIDROGENASA

ACT. DESFOSFORILACIONAUMENTO DE VIA DE PENTOSAS

GLUCOGENOFOSFORILASA QUINASA

DESACT. POR DESFOSFDISMINUCION DE GLUCOGENOLISIS

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Estimulación - de la secreción de glucagon

• Disminución [ glucosa ]

• Aumento [ aa libres ]*

• Adrenalina

Inhibición de la secreción de glucagon

• Aumento [ glucosa ]

+ [ insulina ] aumentada

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