Upload
lynhan
View
216
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
INSULINOTHÉRAPIE DANS
LE DIABÈTE DE TYPE 2 :
DE L’INITIATION À
L’INTENSIFICATION
Pr Ag AMANI Mohammed El Amine
Endocrinologie-Diabétologie
Faculté de Médecine / EHU 1er Novembre 1954
Oran
11/22/2014 Company Confidential ©2014 Eli Lilly and Company 1 HG-70-ALG-19/14
Epidémiologie
2003 : 189 millions, 2025: 324 millions projection, Elévation de 72% ALGERIE : Steps OMS ALGERIE 10.20%, SAHA : 11.8%, TAHINA : 12.29%
Physiopathologie :
2 anomalies majeures
• Insulinorésistance (HTA, Dyslipidémie, …)
• Insulinopénie
HYPERGLYCEMIE
MICROANGIOPATHIE MACROANGIOPATHIE
Morbi-mortalité
4 HOMA = homeostasis model assessment
D’après Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21–5.
Réduction de la fonction bêta-cellulaire
associée à la progression du DT2
Fonction bêta-cellulaire normale
d’après l’indice HOMA (%)
Temps (ans)
0
20
40
60
80
100
―10 ―8 ―6 ―4 ―2 0 2 4 6
Date du diagnostic ?
Fonction pancréatique
50 % de la normale
Beta-cell mass is reduced in
patients with T2D
Matveyenko et al. DOM 2008;10(Suppl. 4):23–31
ND, non diabetic; IFG, impaired fasting glucose
T2D T2D Control Control
LEAN OBESE
0.00
0.02
0.05
0.75
1.00
Apopto
sis
(c
ells/i
sle
t)/(
% b
eta
-cell a
rea)
Butler et al. Diabetes 2003;52(1):102–10
Beta-cell apoptosis is increased in T2D
Insulin sensitivity is reduced in T2D
Campbell et al. Metabolism 1988;37:15–21
Impaired suppression of hepatic glucose output
Impaired peripheral glucose uptake
Plasma insulin µU/mL
mg
/m2/m
in
mg
/m2/m
in
0
0
25
50
75
100
25
50
75
100
5 25 100 500 2000
T2D
Control
Disease progression: insulin replacement
therapy becomes necessary in T2D
Obesity IFG Diabetes Uncontrolled hyperglycaemia
250
200
150 100
50
Insulin resistance
Insulin level Beta-cell failure
Rel
ativ
e fu
nct
ion
(%
)
Normal
Adapted from Bergenstal et al. Endocrinology 2001;821–35
Years of diabetes
–10 25 20 15 10 5 0 –5 30
20
14 12 10
8 6 4
Postprandial glucose
Fasting glucose
Glu
cose
leve
l (m
mo
l/L)
Normal
16 18
6.2% – upper limit of normal range
Media
n H
bA
1c (
%)
6
7
8
9
Years from randomisation
2 4 6 8 10 0
7.5
8.5
6.5
Recommended treatment target <7.0%†
After initial reduction in HbA1c, glycaemic control deteriorates with all therapies
*Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/L †ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al. NEJM 2006;355(23):2427–43
Conventional* Glibenclamide Metformin Insulin
Patients DT2 ont des GAJ et GPP élevées
Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318(19):1231-1239.
Patients with type 2 diabetes
Control subjects
Meal
Time (Hours)
Glu
cose
(m
mo
l/L)
0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600
0
6
12
18
24 Meal Meal
P<.0001
UKPDS: Une diminution de 1% en HbA1c est
associée à une large réduction des complications
Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.
12% Stroke
Microvascular
complications (eg, kidney
disease and blindness) 37%
Amputation or fatal
peripheral blood vessel
disease 43%
Deaths related to diabetes 21%
Heart attack 14%
HbA1c
1%
Recommended Glycaemic Treatment Targets*
A Global Standard?
ADA1 IDF2 AACE3
HbA1c (%) <7.0 <7.0 ≤6.5
FPG mmol/L (mg/dL)
<3.9-7.2 (70-130)
<6.5 (<115)
<6.1 (<110)
PPG mmol/L (mg/dL)
<10 (<180)†
<9.0 (<160)†
7.8 (<140)‡
*Treatment targets for non-pregnant adults; †Measured at 1-2 hours following a meal; ‡Measured at 2 hours following a meal. AACE = American Association of Clinical Endocrinologists; IDF = International Diabetes Federation. 1. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 1):S11-S66. 2.IDF. Available at: http://www.idf.org/sites/default/files/IDF%20T2DM%20Guideline.pdf. Accessed 29 August 2013. 3. Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2):1-53.
la glycémie post-prandiale apporte une contribution de
plus en plus importante à la glycémie globale quand
l’HbA1c se rapproche de la normale
Monnier L. Diabetes Care 2003;26:881
Hyperglycémie
postprandiale
Co
ntr
ibu
tio
n (
%)
Hyperglycémie
à jeun
HbA1c quintiles
(<7.3) (7.3–8.4) (8.5–9.2) (9.3–10.2) (>10.2)
0
20
40
60
80
1 2 3 4 5
La baisse de l’HbA1c est tributaire de la baisse
de la GPP*
5
6
7
8
9
HbA1c
G+met
LM+met
5
6
7
8
9
FPG
5
6
7
8
9
10
11
PPG
*Post-hoc pooled analysis from three clinical studies; †P<.0001. G = glargine; LM = insulin lispro mixture (LM25 BID or LM50 TID); met = metformin; BID; = twice daily; TID = thrice daily. Chan JY, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2009;25(3):224-231.
†
†
†
Blo
od
Glu
cose
(m
M)
Blo
od
Glu
cose
(m
M)
Hb
A1
c (%
)
Hyperglycémie postprandiale et complications associées
*Controversy on this point exists, as epidemiological studies have shown that postprandial hyperglycaemia is positively correlated with increased risk; however, several interventional trials have shown that a decrease in PPG is not necessarily associated with a decrease in macrovascular events.10
1. DECODE study group. Arch Intern Med. 2001;161(3):397-405. 2. Hanefeld M, et al. Diabetologia. 1996;39(12):1577-1583. 3. Esposito K, et al. J Clin Endorcrinol Metab. 2008;93(4):1345-1350. 4. Scognamiglio R, et al. Circulation. 2005;112(2):179-184. 5. Bibra H, et al. Horm Metab Res. 2009;41(2):109-115. 6. Monnier L, et al. JAMA. 2006;295(14):1681-1687. 7. Neri S, et al. Eur J Nutr. 2010;49(7):409-416. 8. Shiraiwa T, et al. Diabetes Care. 2005;28(11):2806-2807. 9. Gapstur SM, et al. JAMA. 2000;283(19):2552-2558. 10. Clement S. Curr Diab Rep. 2009;9(5):355-9.
Increased carotid intima-media thickness3
Macrovascular disease*1,2
Decreased myocardial blood flow/volume4
Impaired early diastolic dysfunction5
Increased oxidative stress6
Increased inflammatory markers7
Increased risk of retinopathy8
Increased risk of pancreatic cancer9
Postprandial hyperglycaemia
Efficacité des antidiabètiques en
monothérapie
DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4; TZD = thiazolidinedione.
Nathan DM. N Engl J Med. 2007;356(5):437-440.
1.5 1.5 1.0-1.5 0.5-0.9 0.8-1.0
≥2.5
SUs
Biguanides
(metformin) Glinides
DPP-4
inhibitors TZDs Insulin
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Hb
A1c R
ed
ucti
on
(%
)
Antidiabetic
agents
Avec la progression du DT2,
L’insulinothérapie s’imposera pour
contrôler la glycémie.
. 1. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008(15);359:1577-1589.
Diabète type 2: Intervention Précoce
Un diagnostic précoce et un contrôle glycémique intensif dès le
début sont la clé pour la réduction des risques à long terme du
diabète.
UKPDS 1
n=4209 / 10 years
A examiné des patients nouvellement diagnostiqués
diabétiques de type 2
La Stratégie du traitement doit cibler
la triade de Glucose
PPG = postprandial glucose.
Ceriello A, Colaguiri S. Diabet Med. 2008;25(10):1151-1156.
HbA1c
PPG FPG
Basal insulin only (usually with oral agents)
Non-insulin regimens
Basal insulin + 1 (mealtime) rapid-
acting insulin injection
Premixed insulin twice daily
Basal insulin + ≥2 (mealtime) rapid-
acting insulin injections
low
mod.
high
1
2
3+
Number of injections
Regimen complexity
More flexible Less flexible Flexibility
Stratégie séquentielle d’insulinothérapie: DT2
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.
Individualisation des objectifs glycémiques
IDF Treatment Algorithm for
People with Type 2 Diabetes
DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; TZD = thiazolidinedione. DF. Available at: http://www.idf.org/sites/default/files/IDF%20T2DM%20Guideline.pdf. Accessed 29 August 2013
Then, at each step, if not to target (generally HbA1c <7.0%)
Consider first line
Basal + mealtime
insulin
Consider second line
Consider third line
Consider fourth line
Basal insulin, or
premixed insulin
(later basal + mealtime)
or
Basal insulin or
Premixed insulin or AGI or DPP-4 inhibitor or TZD
GLP-1 receptor agonist
or Metformin
(if not first time) AGI or DPP-4 inhibitor or TZD Sulfonylurea
Metformin Sulfonylurea
or
AGI
Usual approach
Alternative approach
Lifestyles measures
Basal-bolus vs 2 premix
Soutien éducatif et affectif
limité présent
Titration/nbr d’injection Non disposé disposé
Hyperglycémie PP Moins marquée marquée
Variabilité du mode de vie: moments et contenu en HC des repas
Routine Très variable
Aptitudes du patient/observance du traitement
Fonction cognitive limitée
Très motivé, fonction cognitive
conservée
Premix Basal-Bolus
Lispro 25 2x/jr + Metformine vs
Glargine + Metformine Chez des
patients naïfs à l’insuline
Etude multicentrique, ouverte, prospective,
randomisée, croisée aux USA
Etude Malone :
Lispro Mix25 2x/jr + Metformine vs glargine 1x/jr + Metformine pourcentages de patients atteignant les objectifs
Data derived from Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.
Glargine + Met
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
HbA1c values
≤ 7.0%
FBG
≤ 7 mmol/L
AM pp BG*
≤ 10mmol/L
PM pp BG* ≤ 10mmol/L
Perc
en
tag
e o
f p
ati
en
ts
Un pourcentage plus élevé de patients sous Humalog Mix25
+ Met qui ont atteint les objectifs du traitement sauf GAJ Humalog Mix25 + Met
p<0.001 p=0.036
p=0.019
p<0.001
* postprandial blood glucose
-50 -60 -70 -30 -20 -10 0 10 -40
3 (936)
5 (609)
3 (530)
Studies
(Participants), n Comparison
Insulin aspart 70/30
Humalog Mix 75/25
Humalog Mix 50/50
Mean Difference of Change in
Postprandial Glucose Level (mg/dl)
9 (1957) All premixed Insulin analogues
Favors Long-acting Insulin Analogues Favors Premixed Analogue
-22.6 (-32.1 to -13.2)
-23.6 (-30.9 to -16.4)
-32.6 (-48.2 to -17.1)
-27.9 (-34.3 to -21.5)
-30 -40 -50 -10 0 10 20 40 -20
4 (976)
5 (609)
3 (530)
Studies
(Participants), n Comparison
Insulin aspart 70/30
Humalog Mix 75/25
Humalog Mix 50/50
Mean Difference of Change in
FastingGlucose Level (mg/dl)
11 (1957) All premixed Insulin analogues
Favors Long-acting Insulin Analogues Favors Premixed Analogue
6.4 (-1.5 to -14.2)
8.5 (3.6 to 13.0)
24.7 (19.0 to 30.4)
12.0 (6.0 to 18.1)
30
Comparaison entre Insuline Analogue prémix
avec Insuline Analogue à longue durée d‘action
Qayyum R et al (Ann Intern Med. 2008; 149:549-559)
Plus de patients ont atteint leur objectif
HbA1c en adhérant aux objectifs GPP
at Week 28
(%)
Intensification du schéma
Premix
Premix 1 fois/ jour
Premix 2 fois/ jour
Premix 3 fois/ jour
(analogues)
Premix 2 fois/ jour Plus
1 prandial (avant le déjeuner)
Une Etude Comparant l’Insuline Lispro Mix 25 au Traitement par l’Insuline Glargine plus Lispro chez
Les Patients Diabétiques de Type 2 dont le Contrôle Glycémique est Insuffisant sous ADO:
K. Bowering1, V. A. Reed2, J. Felicio3, J. Landry4, L. Ji5 and J. Oliveira6
1Université de l’Alberta, Service d’Endocrinologie et Métabolisme dans le Département de Médecine, Edmonton, AB, Canada; 2Eli Lilly et Compagnie, Communications Médicales en Asie-Pacifique, Sydney, NSW, Australie; 3Universidade
Federal do Pará, Service d’Endocrinologie, Belém, Brésil; 4Eli Lilly Canada Inc., Toronto, ON, Canada; 5Hôpital Universitaire Populaire de Pékin, Département d’Endocrinologie et Métabolisme, Beijing, Chine; 6Eli Lilly et Compagnie, Indianapolis, IN,
USA
Etude PARADIGM
Objectifs de l’étude
Tester si l'initiation et l'intensification avec Lispro25 est non inférieure à
l'initiation et à l'intensification avec glargine + lispro
• Objectif principal: Changement du taux d'HbA1c au point de
terminaison
• Objectif secondaire:
% de patients atteignant les cibles d’HbA1c (≤6.5%, <7,0%)
La variation du taux d’HbA1c aux semaines 16, 32 et 48
GPP + profils SMBG en 7 points
dose d’insuline totale quotidienne
Evaluer la qualité de vie
Bowering et al. Diabet Med 2012;29(9):e263-72.
Conception de l’Etude
Randomisation
Bowering et al. Diabet Med 2012;29(9):e263-72.
Semaines
LM25 1x/jr, allant à 3x/jr (N=214)
Traitement par G + L (N= 212)
DT2 avec contrôle
glycémique
insuffisant sous ADO
(HbA1c ≥ 7%
et ≤ 11%)
Étude internationale multicentrique parallèle prospective randomisée, ouverte contrôlée de 48 semaines
-Le traitement par LM25 s’était avéré non-inférieur (limite supérieure
de l’IC à 95% <0,4) par rapport au traitement par glargine + lispro
Variation Moyenne LS (Moindre carrés) du Taux
d’HbA1c de la Ligne de Base au Point Final
Bowering et al. Diabet Med 2012;29(9):e263-72.
-1,84 -1,80
-2,50
-2,00
-1,50
-1,00
-0,50
0,00
LM75/25 G+LVari
ati
on
mo
y L
S d
u t
au
x H
bA
1c
(%
)
- 0,04% (IC à 95% -0,25 à 0,17)
Pourcentage de patients atteignant les
cibles d’HbA1c (≤6.5%, <7,0%)
• Pas de difference statistiquement significative entre les 2 groupes en matière de pourcentage de patients ayant atteint l’objectif HbA1c
Mesure (à la semaine 48)
Groupes de traitement
LM25 G + L
% (n) de patients ayant atteint
HbA1c <7.0% 40.0% (n=68) 39.1% (n=70)
% (n) de patients ayant atteint
HbA1c ≤ 6.5% 21.2% (n=36) 19.0% (n=34)
Bowering et al. Diabet Med 2012;29(9):e263-72.
Profils de l’ASG en 7 points à la
ligne de base et au point final
Bowering et al. Diabet Med 2012;29(9):e263-72.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Tau
x m
oye
n d
e G
lycé
mie
(m
mo
l/L)
Humalog mix 25 à la ligne de base G + Lispro à la ligne de base
Humalog mix 25 au point final G + Lispro au point final
Aucune différence statistiquement significative entre les groupes de traitement n’a été constatée
Réduction GPP mmol/l (SE) 5,24 LM25 vs 4,89 G+L
Incidence Hypoglycémie Globale, Nocturne
et Sévère
• LM25: insuline lispro mix 25, 25% d’insuline lispro, 75% d’insuline lispro protamine en suspension,
G: insuline glargine, L: injection d’insuline lispro
86.7
75.4
2.8
84.8
71.6
3.4
0
20
40
60
80
100
OverallHypoglycaemia
NocturnalHypoglycaemia
SevereHypoglycaemia
Inci
de
nce
of
Hyp
ogl
yca
em
ia (
%)
G + L, n=184
LM25, n=177
Oliveira et al. Diabetes. 2010;59(Suppl 1):A171-2 [628-P].
Inci
de
nce
de
l’h
ypo
glyc
ém
ie (
%)
Hypoglycémie Globale
Hypoglycémie Nocturne
Hypoglycémie Sévère
Taux de l’Hypoglycémie Globale et
Nocturne
1.96
0.85
1.71
0.67
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Overall hypoglycaemia Nocturnal hypoglycaemia
G + L
LM25
Bowering et al. Diabet Med 2012;29(9):e263-72.
Tau
x d
'hyp
ogl
ycé
mie
par
30
jou
rs,
var
iati
on
mo
yen
ne
• LM25: insuline lispro mix 25, 25% d’insuline lispro, 75% d’insuline lispro protamine en suspension,
G: insuline glargine, L: injection d’insuline lispro
Hypoglycémie Globale Hypoglycémie Nocturne
Principaux Résultats:
étude PARADIGM
l’initiation et l’intensification de l’insulinothérapie par Lispro mix
25 était non inférieures à l’initiation et l’intensification à
l’insuline glargine + insuline lispro, selon les mesures de la
variation du taux l’HbA1c du début à la fin de l’étude
L’incidence de l’hypoglycémie n’était pas non plus
statistiquement différente entre les deux groupes
Bowering et al. Diabet Med 2012;29(9):e263-72.
Comparaison Lispro 50 3 fois /jour
Vs Basal Bolus glargine + Lispro
chez des patients DT2 qui étaient sous
Glargine + ADO
Etude Rosenstock
Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008;
• Démontrer la non-infériorité de l'insuline lispro mix 50 3x/j par rapport au schéma basal / bolus
• Objectif principal: Changement du taux d'HbA1c au point de terminaison
• Objectif secondaire:
les profils glycémique de 8 points l'hypoglycémie les doses d'insuline le poids corporel
Insuline lispro Mix 50 3x/j vs Basal/Bolus (glargine+lispro)
Objectifs de l'étude
Insuline lispro Mix 50 3x/j vs Basal/Bolus (glargine+lispro)
Conception de l'étude
Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31:20-25
0 24 semaines
6 12 18 - 2
LM50 3x/j n=187
Randomisation
Traitement Basal/Bolus n=187
0 24 6 12 18 - 2
DT2 avec contrôle
glycémique insuffisant
sous glargine + ADO
(HbA1c ≥ 7,5% et ≤ 12%)
Etude parallèle de 24 semaines, multicentrique, randomisée, ouverte, contrôlée
Insuline lispro Mix 50 3x/j vs Basal/Bolus (glargine+lispro)
changement l'HbA1c / ligne de base
Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31:20-25
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
01 2
Ch
an
ge i
n A
1C
(%
)
6.95%
-2.09 %
-1.87 %
=−0.22% (90% CI:−0.38% to −0.07%)
Limit for non-inferiority was -0.3%
6.78%
Basal/Bolus + OAMs
n=158
LM50 TID + OAMs
n=158
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
01 2
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
01 2
Ch
an
ge i
n A
1C
(%
)
6.95%
-2.09 %
-1.87 %
=−0.22% (90% CI:−0.38% to −0.07%)
Limit for non-inferiority was -0.3%
6.78%
Basal/Bolus + OAMs
n=158
LM50 TID + OAMs
n=158
Ch
ange
men
t en
Hb
A1
c (%
)
Limite de non-inferiorité est de -0.3%
LM50 3X/J + ADO
Basal/Bolus + ADO
24 ème Semaine
50%
35%
69%
54%
HbA1c
* p<0.05
*
*
24ème Semaine Basal/Bolus + ADO n=158
LM50 3x/j + ADO n=158
0
20
40
60
80
100
≤6.0% ≤6.5% <7.0% <7.5%
Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31:20-25
Insuline lispro Mix 50 3x/j vs Basal/Bolus (glargine+lispro)
% patient ayant atteint objectifs HbA1c
Insuline lispro Mix 50 3x/j vs Basal/Bolus (glargine+lispro)
Hypoglycémie confirmée biologiquement
Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31:20-25
0
20
40
60
80
100
1 2 3 0
20
40
60
80
100
1 2 3
< 4 mM < 3.3 mM < 2.8mM < 4 mM < 3.3 mM < 2.8 mM
Pas de difference statistiquement significative
5.9 7.3
88.2 88.2 80.2 79.1
45.0 46.5
61.5 55.6
19.3 20.8
LM50 TID +ADO n=187
Basal/Bolus + ADO n=187
0
20
40
60
80
100
1 2 3 0
20
40
60
80
100
1 2 3
5.9 7.3
88.2 88.2 80.2 79.1
45.0 46.5
61.5 55.6
19.3 20.8
Incidence (% Patients)
(72 mg/dL) (60 mg/dL) (50 mg/dL) (72 mg/dL) (60 mg/dL) (50 mg/dL)
Taux (évènements/patient/an)
Insuline lispro Mix 50 3x/j vs Basal/Bolus (glargine+lispro)
Résumé
• Les deux schémas ont réduit le taux d'HbA1c moyen au point de terminaison en dessous de 7,0% (6,95% LM 50 et 6,78% Basal /Bolus)
• La non-infériorité de LM50 à basal /bolus n'a pas été démontrée (limite de différence de 0,3% dans Δ HbA1c, 90% IC -0,38 à -0,07)
• Basal / Bolus avait une plus grande proportion de patients atteignant des cibles d'HbA1c ≤ 6,5% et <7,0%
• Le gain de poids et l'hypoglycémie étaient similaires dans les deux groupes avec une dose quotidienne totale d'insuline plus élevée avec Basal / Bolus
• 55% des patients traités par LM50 3x/j sont passés à LM25 avant le dinner
Première comparaison du schéma pré mélangé prandial lispro mix 50 au
schéma basal/bolus, les deux + ADO:
Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31:20-25
Home messages !!!
• Les patients diabétiques doivent être informés, au tout début de leur maladie, du passage un jour ou l’autre vers l’insuline.
• L’individualisation de la stratégie du traitement insulinique tant pour l’initiation que pour l’intensification est très importante et doit tenir compte du profil patient.
• Tout schéma insulinique implique une ASG adaptée et donc une éducation du patient
Merci
11/22/2014 Company Confidential ©2014 Eli Lilly and Company 46