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Integração do Metabolismo
Atividade física
Integração metabólica
Manutenção da glicemia
Regulação e integração do metabolismo
Em humanos...
NUTRIENTE
QUANTIDADE (g)
Triacilglicerídeos (tecido adiposo)
9.000
Glicogênio (fígado)
90
Glicogênio (músculo)
250
Glicose (sangue e outros líquidos corporais)
20
Proteína corporal (músculo, principalmente)
8.000
principal reserva
Por que precisamos sintetizar glicose?
Interligação das vias metabólicas
Catabolismo gerar ATP, poder redutor e elementos
de construção para a biossíntese
ATP fonte de energia - contração muscular - transporte ativo - amplificação de sinais - biossíntese
- Gerado pela oxidação de moléculas energéticas Acetil-CoA CK Cadeia respiratória ATP
NADPH doador de elétrons nas biossínteses
Interligação das vias metabólicas
AcetilCoA unidade fundamental para a síntese de
biomoléculas
- intermediário comum na degradação da maioria dos alimentos
Vias de biossíntese X vias de degradação
Ácidos graxos biossíntese degradaçãoGlicose glicólise gliconeogênese
Vias diferentes eficácia do controle metabólico
Anabolismo e Catabolismo coordenados com precisão
(Stryer, 2004; Pamela, 1996)
Regulação metabólica
1 - Ativação e inibição alostérica - reações limitantes da velocidade
2 – Modificação covalente de enzimas (hormonal) - adição ou remoção de grupos fosfatos
3 – Níveis enzimáticos - quantidade e atividade controladas
4 – Compartimentação - destino das moléculas depende de estarem no citossol ou mitocôndria 5 – Especialização metabólica dos órgãos
• Compartimentos têm diferentes funções: as reações são separadas
Metabolismo tecido-específico
• Cada tecido ou órgão possui uma função especializada
– Músculo– Tecido adiposo– Cérebro– Fígado – processador, distribuidor e fornecedor– Sangue
-Responsável por 20% do requerimento energético do organismo (necessário para manutenção do potencial de membrana).
-Glicose é o combustível preferencial (consumo constante).
-Não estoca glicogênio.
-Apresenta um transportador, GLUT3, com baixo Km para glicose.
-Em situações de jejum ou doenças, o cérebro ajusta-se rapidamente.
Cérebro
Perfil metabólico dos órgãos
Cérebro
Glicose é virtualmente sua única fonte de energia
Função: manter mecanismo de transporte (Na+-K+)
síntese de neurotransmissores e receptores
GLUT 3 transportador de glicose no cérebro
Ác. graxos não são utilizados como fonte de energia
Perfil metabólico dos órgãos
Fontes energéticas:
glicose, ác.graxos e corpos cetônicos
Depósito de glicogênio glicose 6-PNão possui glicose 6-fosfatasePor que o músculo libera alanina?
Provê subtrato energético para cérebro, músculos e
outros órgãosMetabolismo da glicoseMetabolismo lipídicoMetabolismo de aa
Perfil metabólico dos órgãos
Triacilglicerol - reservatório de energia
Esterificação de ác. graxos e liberação a partir de TG
TG transportados em VLDL
Epinefrina AMPc PK
Se glicerol 3-P for fartoos ác graxos serão esterificadosse não, serão liberados no
plasma
Glicose determina se os ác. graxos serão liberados
Músculo esquelético
• Metabolismo difere do cérebro em três aspectos principais:– Depende do nível de atividade– Estoca glicogênio– Usa glicose e ácidos graxos como combustíveis. Pode
ainda usar aminoácidos
Músculo esquelético
• Durante o repouso: ácidos graxos; em contração rápida, utiliza glicose.
• Durante intensa atividade, respiração anaeróbica prevalece e o metabolismo da glicose produz elevados níveis de lactato (Ciclo de Cori).
• Durante intensa atividade, grande quantidade de alanina é transformada a piruvato por desaminação (ciclo glicose-alanina).
A atividade física consome ATP
Músculo cardíaco
Metabolismo difere do músculo esquelético:
- Funciona apenas em condições aeróbicas- Não estoca glicogênio- Ácidos graxos são os principais combustíveis. - Corpos cetônicos e lactato são utilizados em
situações de estresse e quando a demanda energética é alta
Tecido adiposoCélulas especializadas. Armazenam de 50 a 70% da
energia total do corpo.
Estoques de TG são continuamente sintetizados e degradados.
Quando os combustíveis estão em excesso, lipases hidrolisam TG no sangue.
Dentro dos adipócitos, hidrólise de TG é realizada por uma lipase sensível a hormônio.
Rins
Funções:
ExcreçãoManutenção da osmolaridadeUtilizam glicose e ácidos graxosRealizam gliconeogênesePodem contribuir com glicose nos períodos de jejum
CÉLULAS ANAERÓBICAS
hemáciascélulas do cristalinoalgumas células da retinacélulas da medula renal
glicose
lactato
ADP
ATP
células do cérebro (BHE)células embrionários (BP)
CÉLULAS COM ISOLAMENTO SELETIVO DA CIRCULAÇÃO SISTÊMICA
Células dependentes de glicose como nutriente
glicose
CO2
ADP
ATP
Órgãos têm diferentes funções: nem todas as reações são compartilhadas
A necessidade de comida não é tão grande quanto se imagina...
O organismo precisa lidar com o ritmo de ingestão de comida
5 mM (90 mg /100 mL) de glicose é normal
Destino metabólico de moléculas energéticas
- Glicose 6-fosfato - Piruvato - Acetil CoA
Fartura de glicose 6-fosfato e ATP
Fosforilação da glicose
Formação de NADPH
Destino metabólico de moléculas energéticas
Piruvato junção das vias
metabólicaslactato desidrogenase
NADH
NAD+
Transaminação ligação entre o
metabolismo de aa e glicídeos
Descarboxilação oxidativa
reação decisiva no metabolismo:
entrega átomos de carbono de glicídeos e aa para oxidação ou síntese
Acetil CoA: destino restrito
Frutose-2,6- bifosfato
Fígado Músculo
Músculo Fígado
Regulação - glicogênio
glucagonepinefrina
insulina
ATP cAMP + Pi
Ca+2
diacilglicerol
AMP
glicose
ATP
G6P
CONTROLE DA VIA DE SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
Alostérico, Vmax
Quando ATP e acetil CoA aumentam dentro da motocôndria parte do citrato vai para o citossol
Therapeutic fasting of obese subjects was in vogue in the 1950s and1960s.informal conversation with Rachmiel Levine, who knew of our fastingwork, it became evident that the fuel substrate for brain could not continueto be glucose since gluconeogenesis from protein would consume so muchmuscle that long term viability would be dramatically decreased .At about the same time, a very bright and industrious Hopkins MedicalResident, Oliver Owen , joined our team and launched a series of studieslasting the next five years or so at the Brigham. The first question was relatedto brain substrate utilization. Three very intelligent obese subjects wereselected for a five- to six week starvation study . Urinary nitrogen excretionfell to 4–5 grams/day, and catheterization of the jugular, as we expected,showed some two thirds of brain fuel consumption to be D-β hydroxybutyrate and acetoacetate, markedly diminishing the need for muscle proteolysis to provide gluconeogenic precursors . Thus, a normal adulthuman could survive two months of starvation; an obese person couldSurvive much longer. Were it not for the β-hydroxybutyrate and acetoacetate providing brain fuel, we
Homo sapiens might not be here!
Integração Metabólica
Jejum
Exemplificando com uma situação extrema...
1960-1970: tratamento da obesidade com jejum prolongado assistido
JejumConceito
Privação alimentar incapacidade de obter alimentos
para perda de peso por trauma, cirurgia, neoplasias, queimadura
Insulina Glucagon
Período de privação Troca de substratos entre fígado, catabólico tec. adiposo, músculos e cérebro
Objetivo
1 – manter glicemia2 – mobilização de ác. Graxos do tecido adiposo e corpos cetônicos do fígado (Pamela, 1996)
Estado inicial do jejum Após a refeição Glicose sangüínea
insulina / glucagon
Glucagon glicogenólise
Gliconeogênese 4 horas após a refeição
Glicose derivada da glicogenólise é liberada para o sangue
Captação reduzida de glicose pelo músculo e adipócitos
Manutenção dos níveis plasmático de glicose (80 mg/dl)
(Stryer, 2004)
Estado inicial do jejum Manutenção obtida através de 3 fatores principais
1) mobilização de glicogênio e liberação de glicose pelo fígado
2) Liberação de ac. graxos
3) Utilização de ac. graxos pelo músculo e pelo fígado
Estado de realimentação
Fígado não absorve glicose diretamente do sangue
Glicose recém-sintetizada é usada para repor glicogênio
Jejum prolongado Primeira prioridade na inanição
Prover glicose ao cérebro e outros tecidos (hemácias)
Lipólise maior parte da energia em TGL
Proteólise aa como fonte de energia
Segunda prioridade
Preservar a proteína
Através da mudança de substrato energético
Jejum prolongado Alterações no 1º dia de jejum = jejum noturno
Processos metabólicos dominantes
- Mobilização de TG
- Gliconeogênese
[Acetil CoA] e citrato inibe glicólise
Músculos diminui captação de glicose passando a
utilizar ác. graxos
Proteólise gliconeogênese
Produção de Uréia em Jejum
Variações metabólicas durante o jejum
plasma
Ácidos Graxos
- Hidroxybutirato AcetoacetatoGlycerol Glicose
Tempo (dias)
0 5 10 15 20 25 30 35
Met
abó
lito
s (m
M)
0
1
2
3
4
5
6
7
Variações metabólicas durante o jejum
plasma
fígado
Ácidos Graxos
- Hidroxybutirato AcetoacetatoGlycerol Glicose
Glicogênio
Tempo (dias)
0 5 10 15 20 25 30 35
Met
abó
lito
s (m
M)
0
1
2
3
4
5
6
7
Glic
og
ênio
(m
M)
0
100
200
300
400
500
Jejum prolongado Diminuição da degradação protéica Utilização de 40g de glicose X 120g no início do jejum
Tempo de sobrevivência depende do depósito de TG
Terminado as reservas de TG proteólise
Perda da função cardíaca, hepática e renal
morte
Jejum prolongado Após 3 dias de inanição corpos cetônicos
liberados no sangue
Cérebro
Coração
Várias semanas de inanição
Cérebro corpos cetônicos principal fonte energética
Corpos cetônicos podem atravessar barreira hemato-encefálica
Usam o acetoacetato como fonte de energia
piruvato
piruvato
oxaloacetato
PIRUVATO CARBOXILASE
PEP
malato
PEP PEPCK
PEPCK
malato
MDH
oxaloacetato
MDH
1,3BPG
G3P
G3PDH
fumarato
succinil-CoA
α-cetoglutarato
succinato
DHAP
F1,6BP F6P G6P glicoseF1,6BPase G6Pase
glicerol-P
aas
lactato
piruvato
piruvato
oxaloacetato
PIRUVATO CARBOXILASE
oxaloacetato
PIRUVATO CARBOXILASE
PEP
malatomalato
PEP PEPCKPEP PEPCK
PEPCKPEPCK
malato
MDH
oxaloacetato
MDH
1,3BPG
G3P
G3PDH
1,3BPG
G3P
G3PDH
fumarato
succinil-CoA
α-cetoglutarato
succinato
DHAP
F1,6BP F6P G6P glicoseF1,6BPase G6Pase
glicerol-P
aasaas
lactato
acil-CoA
acetil-CoA
propionil-CoA
ácido graxo
De onde vêm os precursores para a síntese de glicose?
glicose
TAG
glicerol
+
ácidos graxos
glicerol
proteínas
aminoácidosaas
ácido graxo
CÉLULA MUSCULAR
ADIPÓCITO
HEPATÓCITO
HEMÁCIA
glicose lactato
lactato
NEURÔNIO
glicoseCO2
piruvato
piruvato
oxaloacetato
PIRUVATO CARBOXILASE
PEP
malato
PEP PEPCK
PEPCK
malato
MDH
NAD+
NADH
oxaloacetato
MDH
NAD+
NADH
1,3BPG
G3P
G3PDH
NAD+
NADH
fumarato
succinil-CoA
α-cetoglutarato
aas
succinato
Reações para conversão de piruvato a fosfoenolpiruvato (PEP)
(para reversão da reação da piruvato cinase)
Reação para conversão de frutose-1,6-bisfosfato a frutose-6-P
(para reversão da reação da fosfofrutocinase)
frutose-1,6-bisfosfatase
frutose-1,6-bisfosfato
frutose-6-P
Pi
expressa somente no fígado e no cortex renal
glicose-6-fosfatase
glicose
glicose-6-P
Pi
Reação para conversão de glicose-6-P a glicose(para reversão da reação da hexocinase)
Corpos Cetônicos• Três substâncias solúveis em água que são produtos derivados
da quebra dos ácidos graxos para fornecer energia no fígado e no rim.
• São utilizados como fonte de energia no coração e no cérebro. No cérebro são fonte vital de energia durante o jejum.
• Ao contrário do que o nome "corpos" pode sugerir, eles são componentes solúveis, não partículas.
– acetoacetato – beta-hidroxibutirato – acetona
Formação de corpos cetônicos
(Stryer, 2004)
(1) 3-cetotiolase, (2) hidroximetilglutaril CoA sintase
(3) hidroximetilglutaril CoA liase
(4) 3-hidroxibutirato deidrogenase
Acetoacetato é espontaneamente descarboxilado à acetona
Paciente Valores normaisGlicose em jejum 9,2 mmol/l 3,5-5,6 mmol/lHemoglobina glicosilada 14% 9,2 mmol/lCorpos cetônicos 150 mg/l 30 mg/l
D.M., um estudante de graduação de 24 anos e 1,78 m foi atendido em um ambulatório para diabéticos. Seus sintomas eram fadiga, perda de peso, aumento de apetite, sede e urina freqüente. Ele notava que comer um doce aliviava os sintomas, que eram piores após as refeições. Na época ele se cansava facilmente e tendia a adormecer nas aulas, especialmente após o almoço. Atribuiu este cansaço a uma sobrecarga de trabalho, o stress de um projeto de pesquisa difícil e um ritmo de vida acelerado. Os sintomas persistiam e nos últimos meses ele havia perdido 6,8 Kg, seu apetite era excessivo, sentia muita sede e acordava frequentemente para urinar. Os estudos laboratoriais revelaram uma contagem de células sanguíneas normal. A análise da urina apresentou uma densidade específica de 1,040 (normal ) e positiva para glicose (4+/4). Veja abaixo alguns resultados do exame de sangue:
Integração Metabólica
Diabetes
Diabetes• Afeta aproximadamente 100 milhões de pessoas no mundo sendo
que 90% dos casos são do tipo II.
• Diabetes Tipo 1: uma doença auto-imune caracterizada pela destruição das células beta produtoras de insulina.
• Diabetes Tipo 2: contínua produção de insulina pelo pâncreas, mas incapacidade de absorção de glicose pelas células musculares e adiposas. Células não conseguem metabolizar a glicose suficiente da corrente sangüínea. Resistência a insulina sendo a maioria associada a obesidade.
• Diabetes gestacional: alteração das taxas de açúcar no sangue que aparece ou é detectada pela primeira vez na gravidez. Pode persistir ou desaparecer depois do parto.
• Em todos os casos, a entrada de glicose nas células é impedida. Níves de glucagon são altos; maiores concentrações de glicose e água são eliminadas na urina.
Acúmulo de TGA (obesidade) X Diabetes tipo II
Insulina Hormônio anabólico - Células β – ilhotas de
Langerhans
Courtesy of Dr. Lelio Orci. L. Orci, J.-D. Vassalli, and A. Perrelet. Sci. Am. 259 (September 1988):85 94
Fisiologia normal da insulina
Modificações bioquímicas do feto
• Hiperglicemia da mãe• Maior produção de insulina pelo feto• Fator de crescimento• Após nascimento...• Hipoglicemia neonatal = maior mortalidade
infantil• Alteração metabólica...• Glicose materna alta para gliconeogênese e
glicogenólise
Super bebê
Diabetes não-tratada: deficiência de insulina (e elevado glucagon)
Integração Metabólica
Coma alcoólico
Coma alcoólico
Coma
Etanol na alimentação excesso problema de saúde
Metabolizado no fígado
Vias metabólicas
1ª Via
1ª Etapa (citoplasma)
Coma alcoólico
2ª Etapa (mitocôndria)
NADH gliconeogênese
- hipoglicemia e acidose lática
NADH oxidação e síntese de ac. Graxos
Acúmulo de TG no fígado esteatose hepática
Coma alcoólico 2ª Via - Sistema microssômico oxidante (Citocromo
P450)
Gerando acetaldeído acetato + NADP+
Esta via utiliza O2 RL lesão tecidual
Outros metabólitos
NADH inibe isocitrato desidrogenase -cetoglutarato desidrogenase
Acetil CoA corpos cetônicos acidose metabólica
Coma alcoólico
acetato aldeído acético lesão tecidual
Lesão hepática
3 estágios
1º Estágio Esteatose hepática 2º Estágio Hepatite alcoólica (inflamação)
3º Estágio Cirrose (perda da funções bioquímicas)
amônia / uréia
Coma morte
A necessidade de energia depende do nível da atividade
10 – 30 mM
Slides complementares
Glicólise Gliconeogênese
Efeito alostérico
(Stryer, 2004)
Indução e repressão da síntese
Insulina
Insulina
Glucagon
Glucagon
Glucagon
Glucagon
(Stryer, 2004)
Modificação covalente
Glicogênio fosforilase
(Stryer, 2004)
Compartimentalização
(Stryer, 2004)
Interações metabólicas
Corpos Cetônicos• Três substâncias solúveis em água que são produtos derivados da quebra
dos ácidos graxos para fornecer energia no fígado e no rim.
• São utilizados como fonte de energia no coração e no cérebro. No cérebro são fonte vital de energia durante o jejum.
• Ao contrário do que o nome "corpos" pode sugerir, eles são componentes solúveis, não partículas.
• acetoacetato • beta-hidroxibutirato • acetona
Formação de corpos cetônicos
(Stryer, 2004)
(1) 3-cetotiolase, (2) hidroximetilglutaril CoA sintase
(3) hidroximetilglutaril CoA liase
(4) 3-hidroxibutirato desidrogenase
Acetoacetato é espontaneamente descarboxilado à acetona
Regulação AcetilCoA carboxilase (ACC) por insulina
Matriz mitocondrial
citossol
citossol
Malonil-CoA
Malonil-Coa inibe a entrada de ácidos graxos CoA-carnitina na mitocôndria e
conseqüentemente sua degradação
Figure 1. Glyceroneogenesis modulates fatty acid release during periods of fasting. When fuel is not available from the diet, lipolysis releases glycerol and fatty acids from triglyceride stores in fat cells. Fasting lowers insulin and increases intracellular cAMP, which leads to decreased glucose utilization and increased PEPCK-C production. Fatty acid release is restrained due to increased glyceroneogenesis and re-esterification.In contrast, almost 100% of the glycerol is released because it is not phosphorylated significantly in adipocytes.
Gliceroneogenesis