Integreeritud metabolism

27.09.05

Metaboolsed rajad tervikliku organismi kontekstis

1. Kudedel on metabolismis erinevad ülesanded Maksal on tsentraalne roll metabolismi koordineerimisel

2. Hormonaalsed signaalid integreerivad ja koordineerivad metabolismi kudede vahel– insuliin, glükagoon, epinefriin

3. Metaboolsed ülesanded muutuvad vastavalt organismi seisundilefüüsiline koormustoitumus-nälgväike napspatoloogiad

Anabolism vs katabolism

1. Võivad toimuda samas rakus

2. Reguleeritakse eraldi ja kontrollitult

3. Sageli on lokaliseeritud erinevatesse kompartmentidesseNäit. rasvhapete biosüntees ja degradatsioon

Koespetsiifiline metabolism

2. Lihased – mehaaniline töö ATP hüdrolüüsi arvel

3. Rasvkude- neutraalsete lipiidide säilitamine ja vabastamine

4. Aju- ioonpumbad, elektrilised signaalid

5. Veri- metaboliitide transport

1. Maks- Tsentraalne erinevate metaboliitide konversioon ja laiali jaotamine - tagab erinevate kudede varustamise vajaminevate metaboliitidega vereringe kaudu

Imetaja organismis on erinevates kudedes 5 glükoosi transporterit

nimi kude Km GLUT-1 Erütrotsüüdid 5-7 mM

ajuGLUT-2 Maks, neerud 7-20mM

pankreasGLUT3 Aju 1.6 mM

GLUT-4 lihased, rasvkude 5 mM(insuliini sõltuv)GLUT-5 kaksteistsõrmik 5mM

Maks

Vereringesse eriliselt ühendatud1. Maksa arter- 20% verehulgast2. Portaalveen- 80% verehulgast, veri otse seedesüsteemist ja

pankreasest

Seob organismi saabuvad toitained

GLUT-2 (Kõrge Km) Võimaldab tasakaalustada glükoosi kontsentratsiooni hepatotsüüdis ja

veresGlükokinaas- fosforüülib glükoosi G-6Pks - kõrgem Km kui heksokinaasil- ei küllastu nii kiiresti Glc

kontsentratsiooni tõustes -erinevalt heksokinaasist ei ole produkti (G-6P) poolt

inhibeeritud

Glc-6P1. Konverteeritav glükogeeniks (glükogeeni süntaas)2. Defosforüülitav glükoosiks (G6Paas)3. Metaboliseeritav püruvaadiks glükolüüsil

-väike hulk siseneb TCA tsüklisse energia produktsiooniks-osa vabaneb laktaadina-enamik tekkinud AcCoAst kasutatakse lipiidide sünteesiks

4. Kasutatav pentoosfosfaadi rajas NADPH ja riboos-5P tootmiseks

Maks töötab kui glükoosi salvesti- seob glükoosi verest peale sööki ja salvestab glükogeenina, vastavalt vajadusele vabastab

Enamuse vajaminevast energiast saab maks rasvhapete ja aminohapete katabolismist

Püruvaat

Glükoos Glc 6-P GlükogeenGlükoos

G 6Paas

GK GS

Fosforülaas

LaktaatLaktaatLDH

Ac-CoARasvhapped

CO2

PDH

Maks ja süsivesikute metabolism

Glükoneogeneesi regulatsioon maksas

Maks on peamine glükoneogeneetiline organHormonaalne regulatsioon

Glükolüüs - soodustatud täis kõhu olukorras- insuliini tase kõrge

Glükoneogenees – soodustatud nälja tingimustes, insuliin madal, glükagoon ja kortisool kõrge.

- stressi korral analoogilise toimega epinefriin

AllosteerilineKovalentne modifikatsioonGeeni ekspressioon

Glükoneogeneetiliste ensüümide regulatsioon

Ensüüm Allosteeril. Allosteeril. Ensüümi valgu Inhibiitorid Aktivaatorid Phosphorylation sünt.

PFK ATP, tsitraat AMP, F2-6P

FBPaas AMP, F2-6P

PK Alaniin F1-6P Inaktiveerib

Pür. Karb. AcCoA

PEPCK Glükagoon

PFK-2 Tsitraat AMP, F6P, Pi Inaktiveerib

FBPase-2 F6P Glütserool-3-P Aktiveerib

Maks ja aminohapete metabolism

1. Seob aminohapped verest, mis saabub portaalveeni kaudu. Osa aminohapetest saabub teistest kudedest. Glükoos-alaniini tsükkel töötab normaalselt söögikordade vaheajal

2. Aminohapete metabolism tagab umbes 50% maksa energiatarvidusest

3. Aminohapped on substraadiks glükoosi, rasvhapete ja ketokehade sünteesil

AcCoACO2

Ketokehad Rasvhapped

Püruvaat

Glükoneogenees

Aminohape

Aminohape

Ketohape + Uurea

Transamineerimine

Maks ja rasvhapete metabolism

Maks seob esterifitseerimata rasvhappesid plasmast2 põhilist rada

1. Oksüdatsioon (energia allikaks maksale ja ketokehade süntees)2. Triatsüülglütseroolide süntees (lokaalseks tagavaraks ja transpordiks teistesse kudedesse VLDL kujul)

FA FA Atsüül CoA Triglütseriid

CoASH

- oksüdatsioon

CO2Ketokehad

CT-1

Rasvkude

Kõht täis- konverteerin glükoosi üle püruvaadi AcCoAks ja edasi rasvhapeteks, mis talletatakse triglütseriididena

Enamus rasvade sünteesist toimub inimesel maksas- adipotsüüdid saavad rasvhapped, mis tulevad maksast VLDL kujul ja otse soolest

Paastu tingimustes-rasvad hüdrolüüsitakse lipaaside poolt, vabanevad rasvhapped, mis vere kaudu viiakse südame ja skeletilihastesse

Regulatsioon: Adrenaliin stimuleerib TG lipaasi aktiivsust. Insuliin inaktiveerib TG lipaasi

Metabolism lihastes

Metabolismi peaülesanne- genereerida ATPd, mida on vaja energiaallikana kas lühikese impulsi või pikema perioodi jooksul

Puhkeolek- lihaste peamine energiaallikas rasvhapped, mida saadakse rasvkoest ja ketokehad, mis tulevad maksast. Oksüdeeritakse AcCoA kaudu, produtseeritakse ATPd ja CO2.

Lihaskiudud on erinevad, nende suhteline sisaldus on geneetiliselt determineeritud

1. Punased, aeglased, kasutavad verest saadavaid metaboolseid kütuseid pikema aja jooksul, palju kapillaare

2. Valged, kasutavad energia saamiseks lühiaegselt glükogeeni lagundamist

Metabolism lihastesKerge füüsiline koormus- rasvhapete ja ketokehade kasutamine energia saamiseks

Maksimaalse pingutuse korral--Glükogeeni lagundamine stimuleeritakse epinefriini poolt-lihasrakkudes puudub G6Paas, seega läheb G6P energia produtseerimiseks-G6P lagundatakse laktaadiks (3ATP)

Kreatiin- ATP puhver- intensiivse füüsilise pingutuse korral konverteeritakse fosfokreatiin kreatiiniks ja ATPks-Taastusperioodi jooksul kasutatakse pöördreaktsiooni fosfokreatiini sünteesiks

ATPADP + Pi

Füüsiline töö

P- Kreatiin

Kreatiin

Intens. koormus

Lihaste glükogeen Laktaat

Intensiivne koormus

FA, Ketokehad, Glükoos

CO2

Kerge koormuspuhkeolek

Cori tsükkel

Hingeldad peale jooksu?

O2 kasutatakse maksas oksüdatiivseks fosforüülimiseks

ATP genereeritakse selleks, et laktaati glükoneogeneesil kasutada

Tekkiv glükoos suunatakse maksast tagasi lihstesse, kus see talletatakse glükogeeni kujul

Aju1. Tavaliselt tarbib glükoosi metaboolse kütusena2. Väga aktiivne respiratoorne metabolism, puhkeolekus

20% organismi hapniku tarbimisest3. ATP genereeritakse närvirakkude membraanipotentsiaali

tekitamiseks ja säilitamiseks4. Ei saa tarbida rasvhappeid, ent saab metaboliseerida

ketokehasid, mis on oluline pikemaajalise paastu korral

Hormonaalne regulatsioon

1. Pidevalt reguleeritud glükoosi tase veres- 4.5 mM2. Insuliin, glükagoon, epinefriin3. Insuliin- signaliseerib vere kõrgest glükoosi tasemest, liig

seotakse kude poolt glükogeeni ja triatsüülglütseriididena4. Glükagoon- signaliseerib vere madalast glükoosi tasemest,

vastusena vabastatakse kudedes glükoosi glükogeenist ja maksas aktiveeritakse glükoneogenees. Suureneb rasvade oksüdatsioon glükoosi tarbimise vähendamiseks

5. Epinefriin- vereringesse vabastatuna valmistab lihaseid, kopse ja südant energia intensiivseks tarbimiseks ette

6. Kortisool- vabaneb vatuseks mitmesugusele stressile

Pankreas

Glükogeen

Glükoos

Püruvaat

CO2

Lihased

Insuliin

Kõrge glükoosi tase

Glükogeen

Glükoos

Püruvaat

Maks

LihasedInsuliin stimuleerib glükoosi sidumist ja tarbimist

MaksGlükagoon stimuleerib glükoosi sünteesi ja eksporti

Glükagoon

Madal glükoosi tase

Endopeptidaas(PC3) +karboksüpeptidaas H (CPH)

Endopeptidaas (PC2)+ CPH

Proinsuliini protsessing ja insuliini vabanemine

Insuliini varu on graanulites, mis sekreteeritakse vastusena stimuleerivalt mõjuvale insuliini kontsentratsiooni tõusule veres

Insuliini toime1. Stimuleerib glükoosi sidumist lihastes (GLUT-4)2. Aktiveerib glükogeeni süntaasi ja inaktiveerib glükogeeni

fosforülaasi (maks ja lihased)3. Stimuleerib ülejäägi ladestamist rasva kujul

MAKSASStimuleerib Glc6P ...püruvaadiks (PFK-1) püruvaat.... AcCoAks (PDH)AcCoA arvel sünteesitakse rasvhappeid

Rasvhapped konverteeritakse triglütseriidideks ja transporditakse VLDL koosseisus rasvkoe rakkudesse

Rasvkoes stimuleeritakse TG süntees, NB! Rasvade süntees toimub glükoosi arvel

Glükagoon

Signaliseerib alanenud glükoosi tasemest veres ka olukorras, kus füüsilist koormust või stressi pole. Tase tõuseb mõned tunnid peale sööki kui glükoosi kontsentratsioon langeb alla 4.5 mM

Resultaat: vere glükoosi sisalduse tõus1. Stimuleeritakse glükogeeni lagundamine maksas (aktiveerub glükogeeni fosforülaas, inaktiverub glükogeeni süntaas)2. Inhibeeritakse glükolüüs maksas ja stimuleeritakse glükoneogenees (alaneb F2,6BP tase ja inhibeeritakse PK)

Katehhoolamiinide biosüntees

Vabaneb stressiolukorrasSignaal- ajust, vabaneb neerupealistest

Füsioloogiline toimePulsisageduse tõus, vererõhu tõusKoed rikastatakse hapnikuga

MetabolismisStimuleerib glükogeeni konversiooni glükoosiks lihastes ja maksasLihastes stimuleerib laktaadi produktsiooni glükogeenist, aktiveeritakse PFK-1 F2,6BP abilRasvkoes stimuleerib TG mobiliseerimist lipaasi aktiveerimisega

Epinefriin stimuleerib glükagooni sekretsiooni ja pidurdab insuliini sekretsiooni

Nälg!!!

Kuidas toimub adaptatsioon näljale?

1. Väheneb miinimumini rasvade ja valgu varu organismis2. Ketokehade tase tõuseb 6-8 mM ja nad moodustavad 75% aju poolt

kasutatavast energeetilisest substraadist3. Rasvatagavara ammendumisel viib valkude kasutuselevõtt fataalsete

tagajärgedeni

Maksa funktsioonid nälja olukorras1. Valkude degradeerimisel tekkivad aminohapped kasutatakse

glükoneogeneesil2. Tekkiv uurea eksporditakse neerudesse ja sealt välja3. TCA tsükli intermediaadid kasutatakse glükoneogeneesiks4. Rasvhapped (imporditud rasvkoest) kasutatakse AcCoA saamiseks5. Oksaaloatsetaadi puudumine takistab AcCoA kasutamist TCA tsüklis6. AcCoA akumuleerumine viib ketokehade tekke stimuleerimisele7. Ketokehad viiakse vereringe kaudu ajus kasutamiseks

Energiaallikas Kogus Energia(MJ)

Aeg

Süsivesikud Glükoos Glükogeen

12 g450 g

0.27.65

30 min18h

Rasv15 kg 550 55d

Valk 12.5 kg 210 21d

Energiareservid