Integriertes Seminar Physiologie

Ernährung und Verdauung

● Mechanismen der Säurebildung im Magen / Regulation / Schutzmechanismen

● pH-Profil im Gastrointestinaltrakt

● Sekretion im Pankreas ( endokrin & exokrin )

● Sekretion im Darm

● Magenmotilität, Magenentleerung

● klinischer Fall: Magen- und Duodenalulkus

Gliederung

Säurebildung im Magen

Regulation / Schutzmechanismen

Der Magen-Darm-Trakt:Verdauungs- und Ausscheidungsorgan

Der Magen (Makroskopie)

Der Magen (Mikroskopie)

Magenfundus:- mukoides Oberflächenepithel

- Nebenzellen: Sekret (alkalisch, hoher Gehalt

an Muzinen)

- Belegzellen: HCl, Intrinsic Faktor

- Hauptzellen: Pepsinogen

- Enterochromaffine-like (ECL) Zellen:

Histamin

- D-Zellen: Somatosstatin (SIH)

Antrum:- Hauptzellen

- endokrine Zellen: - G-Zellen: Gastrin

- D-Zellen: Somatostatin

Die Magensaftsekretion

Stimulierend:AcetylcholinGastrinHistamin

Hemmend:SomatostatinCCK(Cholecystokinin)SekretinVIP( vasoaktives interstinales Peptid)GIP(Glucose-dependent insulin-releasing Peptide)NeurotensinPYY(Peptid YY)Prostaglandin

zelluläre Mechanismen und allgemeine Regulation

Die Phasen der Magensaftsekretion

pH-Profil im Gastrointestinaltrakt

Speichelproduktion: 0,1 - 4 ml/min (entspricht 1,5 l/Tag)

Speichelzusammensetzung: Wasser (99,5 %), Ptyalin, Muzine, Abwehrstoffe wie

Immunglobulin A und Lysozym

Primärspeichel:

Bildung in Drüsenazini

plasmaisotone ionale Zusammensetzung

Speichel

Sekundärspeichel:

● Veränderung der ionalen Zusammensetzung des Primärspeichels in denAusführungsgängen;

Rückresorption von NaCl, aktive Sekretion von Kalium und Bicarbonat◊ Speichel wird hypoton

● Azidität ändert sich mit Speichelflussrate:

Ruhespeichel leicht sauer,

bei starker Sekretion Speichel leicht basisch

Speichel

Magen

• Magensaft enthält Verdauungsenzyme, Muzine, Intrinsic Factor, Bicarbonat und hohe

Salzsäurekonzentration stark saurer pH im Magen von ca. 1-2

• Bicarbonat und Muzine schützen Zelloberflächen vor Salzsäure

bauen pH-Gradienten auf: an Zelloberfläche pH = 7 im Lumen pH < 2

Gründe für stark sauren pH im Magen:

• Abtötung von Bakterien

• Denaturierung von Proteinen

• Umwandlung von Pepsionogen zu Pepsin

• pH-Wert-Anhebung von pH = 1-2 auf pH = 8

• Brunner-Drüsen produzieren alkalischen Schleim mit viel Bicarbonat

Pufferung von HCl und dadurch Schutz der Dünndarmschleimhaut

• Sekretin-Produktion zur Anhebung des pH-Werts

Duodenum mit Brunner-Drüsen

Duodenum

Pankreas

● Pankreassekret mit verschiedenen Verdauungsenzymen und Bicarbonat mündet ins Duodenum

● wegen hoher Bicarbonat-Konzentration ist Pankreas-Sekret alkalisch: pH = 8

Hauptaufgabe ist Neutralisierung der vom Magen ausgehenden Säureäquivalente

● bei erhöhter Sekretionsrate steigt die Bicarbonat-Konzentration auf

Kosten der Chlorid-Konzentration

eine erhöhte Sekretionsrate führt zum Anstieg des pH-Werts, da bei stimulierter Sekretiondas Na+/H+ -Austauschsystem aktiviert wird und ein bicarbonatreiches und alkalisches Sekretentsteht

Pankreas

• Galle mit Gallensäuren, Cholesterin, Phospholipiden (Lecithin), Gallenfarbstoffen undanorganischen Ionen mündet über den Gallengang ins Duodenum

• Konzentration aller Bestandteile ist inLebergalle und Blasengalle unterschiedlich

• pH der Blasengalle sinkt, weil bei der Eindickungdes Primärsekrets (=Lebergalle) Bicarbonatgegenüber Chlorid bevorzugt resorbiert wird

• pH des ins Duodenum abgegebenen Sekrets liegtzwischen pH-Wert von Lebergalle und Blasengalle,da von beidem etwas sezerniert wird

Bestandteil Lebergalle(mmol/l)

Blasengalle(mmol/l)

Na+ 165 280

K+ 5 10

Ca2+ 2,5 12

Cl- 90 15

HCO3- 45 8

Gallensäuren 35 310

Lecithin 1 8

Gallenpigmente 0,8 3,2

Cholesterin 3 25

pH 8,2 6,5

Galle & Leber

• keine weiteren starken pH-Wert-Veränderungen

• weitere Abbau- und Resorptionsvorgänge

(z.B. Aufnahme von Vit. B12 und Gallensäuren im terminalen Ileum)

Jejunum, Ileum, Colon und Rektum

Sekretion im exokrinen Pankreas

Aufbau des Pankreas

Exokrine Sekretion

• Pankreassaft : 1,5 l/d

• dient der Verdauung und Absorption der Nahrung

• Enzymsekretion Azini

• Elektrolytsekretion Schaltstücke

• Sekretionsrate durch Hormone und Neurotransmitter

reguliert

4 Phasen der exokrinen Pankreasfunktion

1) Interdigestive Phase

- niedrige basale Sekretion

2) Kephale Phase

- 25% Enzymsekretion, leichter Anstieg der Flüssigkeits – und HCO3-

–Sekretion

- Stimulation durch Anblick, Geruch,

Kontakt der Nahrung mit Mundschleimhaut

3) Gastrale Phase - 40% Enzymsekretion - Stimulation durch Gastrin, Magendehnung, saurer Mageninhalt im Duodenum

Magenentleerung

4) Intestinale Phase - maximale Enzymsekretion - Stimulation durch HCl, Gallensalze Fettsäuren, Peptide, Aminosäuren, Lipide

Schluckakt

Enzymsekretion

• Zymogene

• aktive Enzyme

• schützende und regulatorische Proteine

Funktion der Pankreasazini I

Sekretion von Verdauungsenzymen für

- Proteine (z.B.Trypsinogen, Proelastasen, Proproteasen)

- Kohlenhydrate (Alpha-Amylase)

- Fette (z.B. Lipasen, Phospholipase A, Cholesterinase)

- Nukleotide (Ribonuklease, Desoxyribonuklease)

Regulation: CCK, Acetylcholin, VIP, Sekretin

Elektrolyt – und Wassersekretion - plasmaähnliche, isotone Flüssigkeit als Lösungsmittel für Enzyme - NaCl und Wasser

Regulation: CCK, Acetylcholin, GRP

Funktion der Pankreasazini II

Funktion der Ausführungsgänge

• Sekretion von Na+ und HCO3-

• Alkalisierung des Pankreassekrets

Neutralisierung der Magensäure im Duodenum

2 Mechanismen:

• Carboanhydrase

• Na+/HCO3- Symporter

Regulation: Sekretin, GRP

Endokrines Pankreas

Endokrines Pankreas

• Langerhans-Insel: Hauptbildungsort aller endokriner Hormone

• 3 Zellarten:

– 1. B-Zellen (80%) Bildung von Insulin

– 2. A-Zellen (15%) Bildung von Glukagon

– 3. D-Zellen (<5%) Somatostatin

Glukagon

• Peptid aus 29 AS (Synthese in A-Zellen)

Förderung des Glykogenabbaus und der Glukoneogenese

• Haupwirkungsort Leber

• wirkt über Typ III Rezeptor und G-Protein aus Adenylatzyklase und erhöht cAMP-Spiegel

• fördert Glykogenlyse, Lipolyse, Bildung von Ketonkörpern aus FS, Abbau vonProteinen und Glukoneogenese aus AS´s

• Ausschüttung gefördert durch:

Acetylchlolin

Adrenalin (beta-Rezeptoren)

Gastrointestinale Hormone

• Ausschüttung gehemmt durch:

gamma-Aminobuttersäure

Somatostatin

Insulin (direkter Antagonist)

Insulin

• Peptidhormon gebildet in B-Zellen

• Peptid aus 51 AS, bestehend aus 2 Ketten, über Disulfidbrücken

verbunden

A-Kette: 21 AS

B-Kette: 30AS

• Präproinsulin in ER Proinsulin im GA Insulin+C-Peptid+Zink

im Vesikel

• wirkt blutglukosespiegelsenkend und wachstumsfördernd

Wirkung auf Stoffwechselwege

• Förderung der Glykogenbiosynthese( Leber,Muskeln),

Glykogenabbau gehemmt

• Förderung der Glykolyse ( Leber, Muskeln), Glukoneogenese

entsprechend gehemmt

• Biosynthese von TAG´s, hemmt die Lipolyse

• fördert die Aufnahme von AS´s, stoppt den Kaliumausfluss aus der

Zelle

• immer abhängig von Interkonversion (Phosphorylierung/

Dephosphorylierung)

Wirkung von Insulin

• Andocken an Insulinrezeptor

• Autophosphorylierung durch ATP-Bindungsstelle und

Tyrosinkinaseaktivität

• Phosphorylierung: IRS-1 ( Insulin-Rezeptor-Substrat-1)

• Aktivierung der cAMP-spezifischen Phosphodiesterase (PDE)

• Senkung cAMP Dephosphorylierung von Enzymen

• mitogener Effekt über G-Protein

• Aktiviert Na+/H+ - Austauscher

• intrazelluläre Alkalose

• günstiger pH-Wert für Glykolyseenzyme

• Aktivierung des Na+-K+-2Cl- -Cotransporter

• Phosphataufnahme über Glukoseaufnahme

• Mg2+- Aufnahme

Wirkung von Insulin

Sekretion von Insulin

• Glukose über Glut2 in B-Zellen der Pankreas

• Glykolytischer Abbau ATP-Synthese

• Erhöhte ATP-Konz. hemmt ATP-sensitive K+-Kanäle

(Katp-Kanäle)

• Depolarisation durch K+-Anstauung

• Spannungsabhängige Ca2+-Kanäle werden geöffnet

• Insulinvesikel-Exocytose

Regulation der Insulinausschüttung

• stimulierende Hormone die über cAMP wirken (G-Protein-gekoppelte-Rezeptoren) an den B-Zellen wirken:

Glucagon-like Peptid (GLP) Glukagon Sekretin Gastric Inhibitory Peptide (GIP)

• stimulierende Hormone die über IP3 und Diacylglycerol an B-Zellenwirken:

Cholecystokinin (CCK)

• hemmende Hormone die über cAMP wirken: Somatostatin Adrenalin Noradrenalin

IP3/DAG-Mechanismus

• komplexer biochemischer Mechanismus der über alpha1-

Rezeptoren und folgendem G-Protein aktiviert wird

• Ca2+-Konzentration in Zelle wird erhöht durch

Freisetzung von Ca2+ aus ER

• Depolarisation

• Insulinausschüttung

G-Protein-gekoppelte Typ III- Rezeptoren

• Wichtigstes G-Protein ist das heterotrimere G-Protein ( alpha-, beta-

und gamma UE)

• Aktiviert ist GTP an alpha gebunden

• Alpha-UE mit GTP fällt ab und aktiviert Enzym

• Adenylatzyklase und Phospholipase C

cAMP

• der „second-messenger“

• 4 cAMP´s binden an die zwei regulatorischen UE´s der Proteinkinase A

• die beiden katalytischen UE´s lösen sich ab und werden so aktiviert

• Phosphorylierung von Proteinen bzw. Enzyme

• Aktivierung/ Deaktivierung Interkonversion

• Wirkung auf glykolytische Vorgänge in der B-Zelle

cAMP / Proteinkinase A

Physiologische Rezeptorwirkung

cAMP-erniedrigend

Inhibitorisches G-Protein

(Gi)

Alpha2-Rezeptor

cAMP-erhöhendStimulierendes G-Protein (Gs)

Beta-Rezeptor

IP3/DAG; Ca2+G-ProteinAlpha1-Rezeptor

MechanismusG-ProteinRezeptor

Nervensystem

• Acetylcholin stimuliert die Insulinausschüttung durch Aktivierung

depolarisierender Na+-Kanäle

• Adrenalin aktiviert beta-Rezeptoren und stimuliert hier die

Glukagonausschüttung

Phasen der Insulinausschüttung

• pulsierende Ausschüttung

• erhöhte Glukosekonz. Im Blut löst biphasische Insulinausschüttung aus

• schnelle plötzliche Ausschüttung

• langsamer ansteigende Insulinausschüttung

• 1. einige Insulinvesikel sofort verfügbar

• 2. andere müssen erst über Vorstufen vorbereitet werden

Dünndarm und Dickdarm

Flüssigkeits – und Elektrolyttransport

Flüssigkeits – und Elektrolyttransport

• Sekretion und Absorption

• 8,5 l/d Flüssigkeit

• Dünndarm(re)absorption: 6,5 l

• Dickdarm(re)sorption: 1,9 l

• Nettoflux = [Fluxapikal basolateral] – [Fluxbasolateral apikal]

Nettoflux

K+, HCO3-HCO3

-Nettosekretion

H2O, Na+, Cl-H2O, Na+, K+, Cl-Nettoresorption

DickdarmDünndarm

Mechanismen der Na+ - Absorption

• Dünndarm: Epithel der Zotten

• Dickdarm: Oberflächenepithel

• basolaterale Na+/K+-ATPase entscheidend

4 Mechanismen:

1) Nährstoffgekoppelt

2) Na+/H+ – Austauscher

3) Na+/H+ – Austauscher parallel mit Cl-/HCO3 -- Austauscher

4) Epithelialer Na+ – Kanal (ENaC)

Mechanismen der Cl- - Absorption

• Zotten des gesamten Darms

• passiv: Folge der Na+ - Resorption

• Cl-/HCO3-- Austauscher

Mechanismen der Cl- - Sekretion

• Krypten des Darms

• aktiver transzellulärer Transport

• parazellulärer Nachstrom von Na+, H2O folgt osmotischem

Gradienten

Mechanismen der K+ -Absorption

• vor allem im Dünndarm

• passiver parazellulärer Transport als Folge von H2O

(solvent drag)

• aktiver transzellulärer Transport durch apikale

H+/K+ - ATPase

Mechanismen der K+ - Sekretion

• Kolon

• Nettosekretion

• passiv (lumennegatives transepitheliales Potential

aufgrund der Na+ - Absorption)

• aktiv (abhängig von apikaler bzw. basolaterale K+ -

Leitfähigkeit)

Mechanismen des K+ - Transports

Regulation

• enterisches Nervensystem

• endokrine Zellen

physiologische Regulatoren

• Immunzellen der lamina propria

• Bakterientoxine

Durchfall

Stimulation der Resorption

• Aldosteron: Na+ - Resorption erhöht

• Glukokortikoide: NaCl-Resorption erhöht

• Somatostatin, Noradrenalin, endogene Opiate: NaCl-

Resorption steigt; Cl- - Sekretion erniedrigt

Stimulation der Sekretion

• Parasymphatikus über postganglionäre cholinerge Neurone des ENS:

Cl-/K+ - Sekretion steigt

• Serotonin: Cl-/K+ - Sekretion steigt

• VIP, Histamin: Cl-/K+ - Sekretion steigt

• Aldosteron: Na+ - Resorption, K+ - Sekretion steigt

• Darmdehnung: Ausschüttung von Serotonin

• Immunzellen: Prostaglandine, Bradykinin, Histamin

• Cholera-Toxin, hitzelabiles und hitzestabiles E.coli-Toxin

Second Messenger

• Ca 2+

• cAMP

• cGMP

Durchfall

• autosomal-rezessive Chloridorrhoe

• sekretorische Diarrhoe

Magenmotilität

Überblick

Schlucken

Magen

Akkomodationsreflex im proximalen Magen Innendruck steigt trotz Füllung kaum an

Magenmotilität

Frequenz der „Slow Waves“ : 3/min

Peristaltik des Magens

Propulsive Peristaltik

Transport des Chymus

Nicht-propulsive Peristaltik

Durchmischung des Chymus

Magenentleerung

„Antrum-Mühle“: Zerkleinerung und Vermischung

Pylorus lässt nur Partikel < 1mm passieren

Nahrung: ~ 2-8 Stunden im Magen

abhängig vom Tonus der Magenmuskulatur und des Pylorus

Regulationsmechanismen

neuronale Steuerung:Intrinsisches Nervensystem (Plexus myentericus & submucosus)

Extrinsisches Nervensystem (Sympathicus & Parasympathicus)

humorale Steuerung:

gastrointestinale Hormone und Peptide

Gastrin

Sekretin

Cholecystokinin (CCK)

Glucose dependent insulin-releasing peptide(GIP)

Regulationsmechanismen

Pylorus geschlossen bei:

Dehnung des Duodenums

CCK und GIP (hohe Fettkonzentration im Duodenum)

Sekretin (pH < 4 im Duodenum)

hohe Osmolarität im Duodenum

Feedbackmechanismus

Interdigestive Phase

MMC (migrating motor complex)

starke propulsative Peristaltik von Magen bis Ileum

alle 1,5 Stunden bei Nüchternheit

Reinigungsfunktion

gesteuert von Motilin

Dünndarm-Motilität

Schrittmacher „Slow Waves“

Frequenz 3-15 / min

Der klinische Fall

Duodenal- & Magenulkus

Was haben sie gemeinsam???

HELICOBACTER PYLORI

„Helicobacter Pylori, was ist das denn?“

„Nochmal zur Erinnerung. War unser Magen-PH nicht sauer?“

Wie überlistet dieses Bakterium unsere Säurebarriere im Magen?

und, wer hats gefunden?

Die Schweizer? NEIN!

2 Pathologen aus Australien, und seit 2005 Nobelpreisträger für Medizin

Warren Marshall

Fragen, Anmerkungen, Ergänzungen

Feierabend wie das duftet, ...