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Intégrité osseuse Intégrité osseuse et ostéoporose dans et ostéoporose dans le cancer de la prostate le cancer de la prostate
A.A.Bitton, UrologueBitton, UrologueGenève Genève
Cancer de la prostate: l’ampleur du problème
Chaque année plus de 500 000 hommes sont touchés
Plus de 200 000 morts chaque année
Prévalence élevée dans les pays industrialisés
Plus de 400 000 cas diagnostiqués chaque année aux USA et en Europe
What Is Prostate Cancer ?
Not Much!
What do you know about prostate cancer?
Cancer de la prostate au moment du diagnostic
Tumor
Tumor
CAPSULE
PROSTATE
Cancer localisé
Os
Maladie systémique
LymphatiquesViscères
Le cancer avancé de la prostate devient une maladie chronique (survie parfois > 10 ans) lorsque les traitements à disposition (radiothérapie, hormonothérapie) freinent l’évolution
A tous les stades, les patients peuvent souffrir d’une perte osseuse généralisée ou d’une diminution localisée de l’intégrité de l’os (métastases)
La balance du capital osseux
Le modelage de la matrice osseuse se fait tout au long de la vie par le biais d’une interaction entre formation (ostéoblastes) et résorption(ostéoclastes)
• Os = structure en permanente évolution
• Processus tout au long de la vie
• Il n’est jamais trop tard pour consolider son capital osseux
Entre les deux, mon os balance…
Promoteurs de la croissance osseuse:
Excercice Androgènes Oestrogènes Calcium Vitamine D Fluor
Facteurs occasionnant une perte osseuse:
Manque d’excercice Diminution ou
suppression hormonale (oestrogènes, androgènes)
Déficit en vit. D, calcium…)
Stéroïdes Agonistes de la LH-RH Hyperthyroïdie Hyperparathyroïdie
Importance du maintien d’une structure osseuse de qualité pour tous les hommes
Préservation du cercle de santé
Capital osseux maximal : H>F; Afro-
Américains > Européens > Asiatiques
En fonction de votre masse osseuse à 25 ans, vous avez un risque plus ou moinsimportant d’être atteint d’ostéoporoseavec les années
Os normal: balance harmonieuse entre la formation et la destruction
Os malade: déséquilibre
Les ostéoblastes sont des formateurs de l’os
Ils dérivent de précurseurs de cellules sanguines
Ils migrent vers des zones osseuses détruites par les ostéoclastes et comblent ainsi les lacunes
Les ostéoclastes (originaires de monocytes de la moelle osseuse) se situent dans des zones de traumatisme osseux et érodent la matrice
La sécrétion de protéases dégradent le collagène en fragments moléculaires
Certains de ces fragments moléculaires peuvent être dosés dans l’urine (Pyrilinks-D) ou se retrouvent dans le sang sous forme de peptides
PCRI-US TOO Conference 2000 14
Turnover osseux = 100 jours
Une balance négative conduit à l’ostéoporose
Perte de la masse et de la densité osseuses:
affaiblissement et risque de fractures
Prévalence de l’ostéoporose chez l’homme: un grand problème aujourd’hui; un plus grand problème demain…
Américains âgés de plus de 50 ans
Les coûts de la santé liés à l’ostéoporose et aux fractures consécutives s’élèvent à $ 38 millions par jour
Le taux de décès des hommes 1 an après fracture de la hanche est de 26% supérieur à celui des femmes
Oefelein et al., 2002
Espérance de vie des hommes en Espérance de vie des hommes en Suisse Suisse
2025: 82,3 ans2025: 82,3 ans2000: 79,6 ans2000: 79,6 ans
Ostéoporose: facteurs de risque
Sexe féminin Ossature frêle Âge Antécédents
familiaux Ménopause précoce Diète faible en
calcium Stéroïdes Anti-épileptiques
Tabac Testostérone
basse Sédentarité Prise d’alcohol
excessive Race blanche ou
Asiatique
Ostéoporose: facteurs de risque
Contrôlables
Non contrôlables
Ostéoporose ou le voleur silencieux…
• Aucun signe avant coureur de la résorption osseuse et de la perte du capital
• Cause de fracture chez 25% des hommes après 50 ans
• Touche surtout la hanche, les poignets et la colonne
• Peut et doit être traitée
• Peut et doit être prévenue
Ostéoporose et cancer de la prostate
• Une réduction asymptomatique de la densité osseuse (BMD) durant le traitement du cancer peut conduire à une augmentation du risque de morbidité au niveau du squelette
• C’est surtout le traitement hormonal qui est à craindre avec conséquences néfastes et altération de la qualité de vie
• Toutefois même avant tout traitement ou le développement de métastases, il semblerait que les hommes atteints du cancer de la prostate aient un plus grand risque de fractures comparativement à la population générale (31% d’ostéopénie & 42% d’ostéoporose) [Smith et al., 2001 – Hussain et al., 2003]
• Les mêmes facteurs de risque sont retrouvés: faible apport en calcium, déficit en vitamine D, hypogonadisme
• Y aurait-il des facteurs génétiques et/ou environnementaux pour le cancer de la prostate et l’ostéoporose ?
Le cancer de la prostate est hormono-dépendant
Principe de l’utilisation des agonistes de la LH-RH et de la castration chirurgicale
La transformation…La transformation…
… … est-elle possible ?est-elle possible ?
La plupart des souches tumorales sont hormono-dépendantes
Blocage androgénique
Mort cellulaire: PSA indétectable ( <0.05 )
-1
9
19PSA
0510
PSACertaines souches tumorales sont hormono-indépendantes ou le deviennent: échappement
Blocage androgénique
Mort cellulaire des (cellules sensibles) avec chute initiale du PSA, stabilisation, puis réascension (hormono-résistance)
La population tumorale dans le La population tumorale dans le cancer de la prostate est cancer de la prostate est
inhomogèneinhomogène
O
O O
O O
O O
O
O
Testostérone
• Le traitement de référence de la néoplasie prostatique métastasée est le traitement hormonal
• Son efficacité est conditionnée par le fait que les cellules cancéreuses préservent certaines caratéristiques des cellules prostatiques normales
• L’hormonodépendance vis-à-vis de la testostérone est l’une de ces caractéristiques
• Les androgènes jouent un rôle primordial dans le métabolisme osseux par l’intermédiaire de différents facteurs: de croissance, prolifération, cytokines, protéines de la matrice… (Townsend et al., 1997)
• Des tests immunologiques ont permis l’identification de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques (Eastell et al., 1998)
• Lors des études in vitro, on a identifié une stimulation de l’activité ostéoblastique par la testostérone (Goldray et al., 1993)
Rôle indéniable des androgènes dans le métabolisme osseux
Les mécanismes par lesquels un déficit en androgènes influence la masse osseuse sont multiples
• Découverte de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques
• Activité 5 alpha réductase de l’os
ACTION DIRECTE DE LA TESTOSTERONE SUR L’OS
• Interaction des androgènes avec des facteurs locaux régulateurs du remodelage osseux (IGF-1 = facteur de stimulation des ostéoblastes pouvant être stimulé par les androgènes)
Calo et al., 2000 – Gamero et al., 2000 – Wiren et al., 1999
Les mécanismes par lesquels un déficit en androgènes influence la masse osseuse sont multiples
• La testostérone pourrait réguler la production d’IL1 (interleukine beta)
• Cette interleukine agirait comme régulateur de la balance osseuse (stimulation de l’expression de l’Osteoprotegerin et stimulation de la PGE2)
• L’expression de l’OPG entraîne une inhibition de la différentiation et de l’activité ostéoclastique alors que les PGE2 pourrait stimuler la résorption osseuse Szulc et al., 2001 – Takaoka et al., 1999
Testostérone
OH
O
Oestradiol
OH
OH
Par l’intermédiaire d’une aromatase, la testostérone est catabolisée en oestradiol dans le tissu osseux (Ross et al. 2002). L’effet protecteur des androgènes sur l’os pourrait être issu d’une production locale d’oestradiol (Bonnelye et al., 2001)
Le cancer de la prostate et l’os: quel rapport ?
• Métastases osseuses
• Ostéoporose
Certains traitements utilisés dans le cancer de la prostate peuvent augmenter le risque d’ostéoporose
Cancer de la prostate et intégrité Cancer de la prostate et intégrité osseuseosseuse
• Les os constituent notre charpente et la structure de notre corps
• Interviennent dans l’homéostasie minérale et l’hématopoïèse
• Le cancer de la prostate dissémine préférentiellement au niveau de l’os occasionnant une morbidité et une mortalité à partir de métas: douleurs, fractures, compression médullaire
• La matrice osseuse élabore également des facteurs de croissance qui vont promouvoir la croissance des cellules cancéreuses métastatiques
Hormonothérapie dans le cancer de la prostate: grand responsable d’ostéoporose
• La perte osseuse qui résulte d’un traitement hormonal excède grandement ce que l’on observe dans les cas de femmes ménopausées (Smith et al., 2001)
• Les patients traités par les agonistes de la LH-RH par exemple ont une densité osseuse (BMD) plus faible ainsi que des taux plus élevés de marqueurs biochimiques de la résorption osseuse que la population générale. Le taux de fractures est également plus élevé (Stoch et al., 2001; Hatano et al., 2000)
• Plus le traitement est prolongé, plus les dégâts osseux sont grands (Morote et al., 2003). Le risque de fracture ostéoporotique est de 20% pour un ttt de 1 à 3 ans; 45% de 3 à 5 ans et de 95% pour une période de plus de 5 ans de ttt
• Le principe de l’hormonothérapie intermittente semblerait atténuer le phénomène de la perte osseuse (Rashid et al., 2004)
L’hormonothérapie induit une réduction significative de la densité osseuse
Etude N° pat.
Traitement % chgt densité os (hanche)
% chgt densité os (colonne)
Erikson et al., 1995
11 Orchidectomie
- 9.6 - 4.5
Higano et al., 1999
16 Agonistes LHRH + anti-androgènes
- 2.5 - 4.5
Maillefert et al., 1999
12 Agonistes LHRH
- 3.9 - 4.6
Daniell et al., 2000
26 Orchidectomie ou agonistes LHRH
- 9.6
Berruti et al., 2002
35 Agonistes LHRH
- 0.6 - 2.3
Oefelein et al., 2002
Les fractures pathologiques ont un impact négatif sur la survie globale des patients atteints d’un cancer de la prostate
Cancer de la prostate et intégrité Cancer de la prostate et intégrité osseuseosseuse
• Le traitement hormonal (orchidectomie ou agonsites de la LH-RH) induit une résorption osseuse
• C’est un phénomène qui a lieu par activation des ostéoclastes
• Ce processus de résorption osseuse aboutit à l’activation et la sécrétion de facteurs de croissance au niveau de la matrice osseuse
• Ces facteurs de croissance stimulent à leur tour le développement du cancer de la prostate
Hormonothérapie: le cas des anti-androgènes purs
• Les anti-androgènes purs comme le bicalutamide (Casodex®) par exemple augmenteraient les taux de testostérone et d’oestradiol
• Il a été montré que des patients traités par bicalutamide ne développaient pas ou peu de perte ou destruction osseuse ni d’augmentation des marqueurs biologiques du turnover comparativement aux patients traités par analogues de la LH-RH (Smith et al., 2003)
• Toutefois, le bicalutamide est moins efficace en monothérapie dans le cancer métastatique et ne permettrait pas de protéger de la destruction osseuse occasionnée par les métastases osseuses (See et al., 2003)
Facteurs de croissance au niveau de la matrice osseuse
6 facteurs isolés à ce jour (Bone Derived Growth Factors)
BDGF-0.45 semble lié au platelet-derived GF ou PDGF BDGF-1.1 semble être un fibroblast anionique GF ou aFGF BDGF-1.5 semble être un fibroblast cationique GF ou cFGF BDGF-0.1 ressemble à EGF ou IGF-1 BDGF-1.7 est un facteur cartilagineux cartilage-derived GF BDGF-2.0 est non caractérisé
Facteur de croissance au niveau de la matrice osseuse qui stimule sélectivement la croissance du cancer de la prostate
A été identifié au niveau des cellules de soutien (stromal cells)
Il ne s’agit pas de… EGF, FGF,PDGF,TGF,IL-6
“Factor stimulated Prostate Cancer cell growth selectively”
• Le PSA pourrait jouer un rôle dans l’évolution des métastases Le PSA pourrait jouer un rôle dans l’évolution des métastases osseuses du cancer de la prostate puisqu’il clive le facteur de osseuses du cancer de la prostate puisqu’il clive le facteur de croissance IGF-1 de sa protéine de liaison ainsi que la croissance IGF-1 de sa protéine de liaison ainsi que la parathohormoneparathohormone
• Ces deux molécules semblent être des facteurs promoteurs de la Ces deux molécules semblent être des facteurs promoteurs de la croissance du cancer de la prostatecroissance du cancer de la prostate
Les ostéoclastes et la croissance tumorale
Les ostéoclastes érodent l’os: relâchement de facteurs de croissances (TGF-B1; IGF-1 etc…) qui stimulent à leur tour la production de MMP2
Ce dernier solubilise le collagène ce qui aboutit à une nouvelle destruction de la matrice osseuse
Diagnostic d’ostéoporose
Anamnèse familiale et antécédents
Examen clinique complet
Mesure de la densité osseuse (Bone Mineral Density)
Comment mesurer l’intégrité osseuse ?
Il s’agira d’obtenir une mesure de la densité osseuse de base = baseline Bone Mineral Density (BMD)
Toutefois, la BMD est une mesure statique et ne renseigne pas sur le turnover osseux
Utilité du dosage des marqueurs biologiques
de la résorption osseuse
Mesures de la densité osseuse
Absorptiométrie biphotonique à rayons X
Tête fémoral et vertèbres lombaires = sites les plus couramment utilisés
Mesure du “T score” qui compare la densité osseuse (Bone Mineral Density) avec les niveaux de sujets sains. Les valeurs sont exprimées en déviations standards au dessus (+) ou en dessous (-) de la moyenne
Déviation standard de -1 à -2.5 indique une perte de
substance osseuse ou ostéopenia
Déviation standard de -2.5 ou plus indique un état d’ostéoporose
Mesure de la densité osseuse
Marqueurs biologiques: pyrilinks-D: mesure dans l’urine Marqueurs biologiques: pyrilinks-D: mesure dans l’urine
• Il s’agit de produits de dégradation osseuse sous l’action des ostéoclastes
• Eliminés par les reins
• Valeur normale chez l’homme = 5.4
• Variabilité biologique quotidienne
Prévention et traitement de l’ostéoporose
Définition
Perte d’os ou de densité osseuse augmentant le risque de fractures et de compression médullaire
Ostéoporose: phénomène de santé publique
• Entre 65 et 80 ans, l’incidence des fractures a été estimé à 2.2 pour 1000 hommes (Gallagher et al., 1980)
• Majoration de l’incidence après 80 ans: 6.4 pour 1000 hommes (Jacobsen et al., 1990)
• Mortalité estimée à 30% tous âges confondus (Kelepouris et al., 1995)
Risque silencieux d’ostéoporose chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate
Seul 1 patient sur 7 (14.7%) atteints d’un cancer de prostate et nécessitant une prévention et une protection contre l’ostéoporose (déminéralisation et fracture) reçoit effectivement un suivi et une prise en charge adéquats (Tanvetyanon et al., - Strax et al., 2004)
Actuellement aucun traitement prophylactique n’est proposé pour les patients sous hormonothérapie d’un cancer métastatique de la prostate
Le problème est complexe puisque ces hommes vont souvent vivre de longues années avec leur tumeur et leur traitement
L’excercice aérobique stimule la production d’hormone de croissance
Le corps produit davantage de testostérone durant les séances de musculation
Des premières mesures hygiéno-diététiques sont avancées pour le traitement ou la prévention de l’ostéoporose générale. Ces mesures pratiques devront être proposées au patient avant tout traitement (Bilezikian et al., 2001)
Importance d’un régime adéquat
• Calcium = élément important de la charpente osseuse
• Vitamine D = essentielle à l’absorption de calcium
• Modérer l’apport de protéines
• Limiter les apports en sel
• Exercice physique
• Modération tabac / OH
Prévention de l’ostéoporose induite par l’hormonothérapie
• Intervention précoce afin de réduire la morbidité. Oui mais…
• Difficulté de définir le seuil exact de densité osseuse auquel le risque de fracture nécessite une intervention thérapeutique
• La plupart des études menées chez les femmes ménopausées
• La prévention reste de mise: diète calcique, supplément vitaminique D, régulateurs du métabolisme osseux (calcitonine, biphosphonates) [Smith et al., 2003]
• Les biphosphonates et notamment l’acide zoledronic (Zometa®) sont très prometteurs et constituent actuellement le traitement de choix pour l’ostéoporose chez l’homme
Traitement de l’ostéoporose
OSTEOCLASTES: résorbentLe tissu osseux
OSTEOBLASTES: fabriquentLe tissu osseux
Le marché de l’os…
Prise en charge de l’ostéoporose
Anti Androgen Withdrawal ResponseAnti Androgen Withdrawal ResponseAnti Androgen Withdrawal ResponseAnti Androgen Withdrawal Response
Biphosphonates: fonction et intégrité Biphosphonates: fonction et intégrité osseuseosseuse
Analogues synthétiques du pyrophosphate régulateur endogène du turnover osseux
Limitent la formation des ostéoclastes
Limitent l’accession des ostéoclastes aux précurseurs osseux
Limitent la résorption osseuse par les ostéoclastes matures
Biphosphonates: mécanismes Biphosphonates: mécanismes d’actiond’action
Liaison avec l’hydroxyapatite au niveau osseux: prévention du contact avec les ostéoclastes au niveau des sites de turnover
Apoptose des ostéoclastes par inhibition de la voie du mévalonate
Apoptose des cellules tumorales et inhibition de l’adhésion de ces cellules au niveau de la matrice osseuse
Puissance des Puissance des Biphophonates Biphophonates ““CAFAZ”CAFAZ” • ClodronateClodronate 1 1 • ArediaAredia 10 10 • FosamaxFosamax 100 100 • Actonel 500 Actonel 500 • Zoledronate 1000Zoledronate 1000
Possibilités thérapeutiques prophylactiques des biphosphonates
• Action sur l’ostéoclastogenèse
• Induction de l’apoptose des ostéoclastes actifs
Prévention de l’ostéoporose secondaire
Smith et al., 2001 – Orwoll et al., 2000 -Diamond et al., 1998
Utilisation clinique des biphosphonates: résultats
• Après injection unique de pamidronate (90mg) à des hommes sous hormonothérapie pour un cancer de prostate, les taux sériques des marqueurs biologiques de l’ostéolyse diminuent durant plus de 6 mois (comparaison statistiquement significative + groupe contrôle placebo) [Diamond et al., 2001]
• Les patients traités par biphosphonates ont des densités osseuses significativement plus élevées à 48 semaines de traitement (Smith et al., 2001)
Zoledronate (Zometa®): nouvelle classe de biphosphonate très puissant
Indications
• Traitement de l’hypercalcémie d’origine tumorale
• Traitement des métastases osseuses: ostéolytiques, blastiques, ou mixtes: Dose = 4mg injecté par voie i.v pendant 15 minutes toutes les 3 à 4 semaines
• Indications non oncologiques en cours d’investigation:
Maladie de Paget, ostéoporose, arthrite rhumatoïde
Small et al., 2003
Zoledronate (Zometa®): nouvelle classe de biphosphonate très puissant
Spécificité
• Zometa® est spécifique pour l’os et pas pour la tumeur
• Utilisé dans le traitement des métas osseuses des cancers du sein, de la prostate et de certains myélomes multiples
• Dans le cancer de la prostate métastatique réduction de 22% du taux de complications osseuses (Hillner al., 2004) et réduction de l’incidence de complications osseuses de 48% (Saad et al., 2004)
• Profil de sécurité reconnu actuellement après traitement de plus de 3 000 patients à travers le monde
Biphosphonate et morbidité osseuse
Biphosphonate et morbidité osseuse
Métastases osseuses du cancer de la prostate
• Il s’agit d’une localisation secondaire du cancer dans l’os
• Le plus souvent ostéoblastiques
• Affaiblissement, instabilité et fractures de l’os
Carlin et al., 2000
Métastases osseuses du cancer de la prostate
• Peuvent rester longtemps asymptomatiques
• Douleurs osseuses = symptôme
• Mais à partir d’un certain âge, douleur osseuse ne signifie pas forcément métas
Traitement des douleurs osseuses
Pharmacologique
• Acétaminophène
• Opiacés
• AINS
• Corticoïdes
• Biphosphonates: pamidronate, clodronate, zoledronate (Zometa®)
Traitement des douleurs osseuses
Irradiation
• Dose unique (800cGy) ou multiple (200 cGy x 3-5)
• Efficacité immédiate
• Effet maximal entre 4 et 6 semaines
• 60 à 80% des patients soulagés
• Strontium-89
• Fractures osseuses ( > 40%)
• Compression médullaire (7%)
Changement de traitement, radiothérapie, chirurgie de stabilisation
Morbidité, altération de la qualité de vie, prolongation de l’hospitalisation
Complications des métastases osseuses
Saad et al., 2002 – Sartor et al., 2004
L’Ostéoporose spontannée ou induite par un traitement hormonal (castration chirurgicale ou chimique) occasionne une résorption osseuse Cette résorption osseuse libère des facteurs de croissance promoteurs du développement du cancer de la prostate au niveau osseux (cercle vicieux)
Maintien du capital santé et de l’intégrité osseuse malgré un cancer de la prostate avancé
• Durant l’évolution de leur maladie les patients atteints du cancer de la prostate vont voir leur qualité de vie progressivement se dégrader notamment en raison de la perte ou de la destruction osseuse localisée ou généralisée; péjorée par un traitement hormonal
• Un dépistage et un traitement précoces sont indispensables
• La préservation du capital osseux à un stade précoce du cancer (avant l’apparition de tout événement osseux ou/et métastases permettrait de réduire considérablement les risques de fractures tout en préservant la qualité de vie des patients (Green et al., 2003 – Saad et al., 2004)
Recommandations pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose dans le cancer de la prostate (Saad et al., 2004)
1. Demander systématiquement une scintigraphie osseuse dans le staging du cancer de la prostate au moment du diagnostic, dans le suivi et lors de changements de traitement, biologiques (altération du PSA) ou apparition de symptômes
2. Les patients traités par hormonothérapie (surtout analogues de la LHRH ou castration chirurgicale) devraient avoir une mesure de départ de la densitométrie osseuse puis une réévaluation régulière et périodique afin de dépister les risques de diminution de l’os et/ou de fractures
3. En cas de perte osseuse, de métastases ou d’événements osseux, l’introduction d’un traitement i.v de biphosphonate devrait se discuter
Wake-up man…
