Interação Farmaco nutriente Marcelo Gastaldi

Interação Farmaco-Nutriente

Farm. Marcelo Gastaldi

Diretor Hosp-Pharma - Manipulação e

Suprimentos Ltda.

Especialista em Manipulação Magistral

Especialista em Farmácia Hospitalar

Interação X Incompatibilidade

• Interação: é toda alteração provocada pela ação

de dois ou mais fármacos ocorrida no interior do

indivíduo. (reação in-vivo)

• Incompatibilidade: é a toda reação ocorrida

entre um fármaco e outro, ou entre um fármaco e o

material de envase, ou ainda entre um fármaco e

seu diluente. (reação in-vitro)

Incompatibilidade

• Física, é aquela que gera uma alteração que pode ser vista a olho nu. Ex. cor, turbidez e etc.

• Química, é aquela que ocorre produzindo alterações imperceptíveis a olho nu. Ex. oxidação de um produto, alteração da estrutura quaternária de uma proteína.

Incompatibilidades

Físicas

• São aquelas que promovem uma alteração

indesejável quando duas ou mais

substâncias são associadas. Geralmente

visíveis a olho nu.

• Algumas vezes podem ser tão sutis que

necessitarão do auxílio de algum

equipamento para ser evidenciada.

Incompatibilidades

Físicas

• PRINCIPAIS ALTERAÇÕES

– Precipitação

– Alteração na viscosidade / consistência

– Coalescência

– Floculação

– Separação de fase

Incompatibilidades

Físicas

• Fatores que afetam a estabilidade

– pH - Temperatura

– Reações químicas: Cátion-Ânion, ácido-base, Oxi-

redução, complexação

– Concentração

– Alterações do equilíbrio farmacotécnico

– Tempo

– Ordem de aditivação

– Material de envase

Nutrição Parenteral,

uma solução

muito

especial...

Solução contendo:

Aminoácidos (vários tipos e pHas, com características

tamponante)

Glicose (em concentrações de 5 a 25%),

Eletrólitos (catiônicos sódio, potássio, magnésio, cálcio,

etc e aniônicos sulfatos, acetatos, cloretos, fosfatos, etc),

Vitaminas (lipo e hidrossolúveis, básicas e ácidas),

Micronutrientes (zinco, selênio, cobre, etc),

Lipídeos (de cadeia longa e/ou média)

Além daquilo tudo:

• Adjuvantes técnicos:

– Estabilizantes

– Conservantes

– Anti-oxidantes

– Solubilizantes e etc

Portanto,

a N.P. é muito

sensível

aos fatores

que afetam

a estabilidade ...

Concentração

Intimamente relacionado a Solubilidade.

Kpsmassa

volume

pH

Temperatura

Solvente

Ordem de aditivação

• Dois produtos podem ser incompatíveis ou

tornarem-se compatíveis em função da

ordem em que forem aditivados.

Kps[ ]

volume

pH

Temperatura

Solvente

Ácido/Base - pH - Temperatura

• Normalmente, quanto maior a temperatura

de um solvente, maior será sua capacidade

de dissolver solutos.

[ ]

T


• Normalmente, quanto maior a temperatura

de um solvente, maior será sua capacidade

de dissolver solutos.

• Exceção para as soluções de fosfato.

Dissociação ácido fraco em meio aquoso

HA A-

+ H+

Não ionizado Ionizado

pKa = 4,4

K+

H+

HPO 4

--

• K2

HPO4

menos solúvel

30 mg/ dL

K H2PO

4mais solúvel ( Diácido,

Monobásico)

1800 mg/ dL



Associado a estabilidade e solubilidade dos

produtos

• Fenitoína sódica e fenobarbital sódico

precipitam em pH ácido.

• Sais de cálcio, precipitam em meio alcalino

• penicilina estável por 24 h a pH 6,5; porém

se degrada em poucos minutos em pH 3,5.

Eletrólitos

Cálcio x Fósforo

precipitação ?

concentração de Ca/P

pH e tempo de infusão

temperatura ambiente

Ca como cloreto

Solução de aa < 2,5%

Fatores que favorecem :

Oxi-Redução

• Vitaminas

– principalmente do complexo B

• Maillard

– ocorrido entre a glicose e aminoácidos

Complexação

Reações que ocorrem “envolvendo” o agente,

alterando suas características físico-

químicas

• Tetraciclina com sais de Cálcio

– (alcalinos terrosos)

Alterações do equilíbrio

farmacotécnico

Diazepan,

• muito pouco solúvel em água.

Solução injetável ?

artefato farmacotécnico, solução não aquosa, propilenoglicol.

Ao adicionarmos na NPT, rompemos o equilíbrio, gerando precipitado.

EMULSÃO LIPÍDICA

EMULSÃO

AGREGAÇÃO CREME

COALESCÊNCIA

SEPARAÇÃO

DE FASES

DESESTABILIZAÇÃO DO SISTEMA LIPÍDICO


farmacotécnico

Solução de Lipídios,

• insolúvel em água.

Solução injetável ?

artefato farmacotécnico, agentes tensoativos

Ao eletrólitos na NPT, alteramos o equilíbrio, gerando separação de fases.

ANÁLISE DE ESTABILIDADE

Estabilidade da Emulsão Lipídica na Formulação de NP

IDENTIFICAR POSSIBILIDADE DE DESESTABILIZAÇÃO DA E.L.

Driscoll D.F.ASHP 52: 623,34, 1995

Triessel, L.12thEd. Hand Book of Inj.Drugs, 2003

FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A ESTABILIDADE DA E.L.:

•CONCENTRAÇÃO FINAL DE AMINOÁCIDO

•CONCENTRAÇÃO FINAL DE GLICOSE

•CONCENTRAÇÃO FINAL DE LIPÍDEOS

•PROPORÇÃO ENTRE MACRONUTRIENTES

•CONCENTRAÇÃO DE ELETRÓLITOS

•ORDEM DE ADIÇÃO

•PH FINAL DA MISTURA

•VOLUME FINAL DA MISTURA

•TEMPERATIRA DE ARMAZENAMENTO

ESTABILIDADE

QUANDO HOUVER RISCO DE QUEBRA DA E.L

VERIFICAR O FATOR QUE ESTA INFLUENCIANDO NA DESESTABILIZAÇÃO:

•CONCENTRAÇÃO FINAL DE AA

•CONCENTRAÇÃO FINAL DE GLI

•CONCENTRAÇÃO FINAL DE E.L.

•CONCENTRAÇÃO DE ÍONS

•VOLUME FINAL DA MISTURA

*Hardy G., HICKS W.,RINPE, 19(3) 144-51, 2001

Prinzivali, M. JPEN: Nov-Dec 1999

Costello I.,Powell G.,ADC: 73, F44-45, 1995

Devlieger, H. e cols.Clin.Nut. 12 :277-81, 1993

Raupp, p. e cols.JPEN 15 (4) 469-73, 1991

ALTERNATIVAS PARA SOLUCIONAR O PROBLEMA:

•ALTERAR CONCENTRAÇÃO DE AMINOÁCIDO

•ALTERAR TIG

•ALTERAR CONCENTRAÇÃO DE E.L.

•ADMINISTRAR E.L. EM SEPARADO

NAGSPGPN-Safe Pratice for Prenteral Nutrition Formulation. JPEN, 1998

•REVER DISTRIBUIÇÃO E CONCENTRAÇÃO DE ÍONS

•DIVIDIR EM DUAS ETAPAS

•ALTERAR TAXA HIDÍDRICA


farmacotécnico

Exemplos de artefatos farmacotécnicos:

– Alteração de pH

– Pré-dissolução em veículo compatível

– Utilização de veículo compatível

– Aditivação de adjuvante técnico

– Dissolução a quente

– etc

Material de envase

Principais problemas:

– Adsorção

– Cessão de elementos para solução

– Permeabilidade a gases

– Partículas

– Esterilidade

– Integridade

Material de envase

• PVC, não adequado a NPT

– contém DHEP

• EVA,

• Vidro,

• Multilaminares (com polipropileno na camada

íntima).

Aditivação a N.P.

Vantagens:

• Poupa acessos venosos

• Permite diluição, sem aumento da volemia

• Minimiza manipulação do cateter

• Colabora na administração contínua

Aditivação a N.P.

Problemas

• Se feita fora da técnica asséptica, pode gerar

contaminação.

• Impede alterações no fluxo da

administração.

• Pode acarretar reações com os elementos da

formulação.

Característica da aditivação

O produto é sempre diluído

pela solução parenteral.

ATENÇÃO

Qualquer produto colocado na

N.P. ao mesmo tempo se

submete as suas condições e

pode alterá-las.

ATENÇÃO

Cada nova aditivação deve ser analisada

individualmente em relação a

característica da solução que irá

compor, garantindo a compatibilidade

com a mesma, mantendo a qualidade

de ambas no final.

Incompatíveis em soluções

Drogas sedativas: Meperidina (3x1), Fenitoína, Morfina

Antiulcerosos: Ranitidina (3x1)

Bronco dilatadores: Aminofilina

Antibióticos: Amicacina (3x1), Anfotericina, Ampicilina, Imipinem-Cilastina.

Compatíveis em soluções

Drogas sedativas: Meperidina (2x1), Morfina

Drogas vasoativas: Dopamina,

Antiulcerosos: Cimetidina

Antibióticos: Amicacina(2x1), Cefazolina,

cefoxitina, clindamicina, gentamicina

Lembre-se

Parece ser inadequado utilizar-se

de fármacos que possam requerer

variações na velocidade de

infusão ao longo do período de

administração da NPT.

Administração

em

Y,

vale a pena?

Administração em Y

Vantagem

utilizar-se de uma mesma via de

administração podendo-se variar a

velocidade de infusão de forma

independente.

Administração em Y

Desvantagem

poder ocorrer incompatibilidades na luz dos

equipos ou cateteres

Característica da aditivação em Y

O produto nem sempre é

diluído pela solução

parenteral, por vezes, ele a

dilui.

Compatíveis em soluções em Y

Sedativas: Meperidina, Fentanila,

Diversos: Dopamina, Furosemida,

Antieméticos: Metoclopramida

Antibióticos: Cefalosporinas, Cloranfenicol,

Vancomicina, Gentamicina, Oxacilina,

Penicilina G, Piperacilina.

Bloqueadores H2: Cimetidina, Ranitidina

Incompatíveis em soluções em Y

Drogas sedativas: Haloperidol, Fenobarbital, Morfina (15 mg/ml), Midazolan

Drogas vasoativas: Dopamina,

Antieméticos: ondasentron

Antibióticos: Imipinem+Cilastina, Metronidazol, Sulfametoxazol + Trimetropin Gancyclovir, Acyclovir, Anfotericina.

Recomendações

• Só se utilize de Aditivações (em Y ou não),

se outra via não for disponível.

• Uma avaliação minuciosa é necessária antes

da utilização em Y.

E se não soubermos se uma

droga é ou não compatível

com solução e não dispusermos

de outra via?

Neste Caso....

• Suspenda, temporariamente, a infusão da

NP;

• Faça uma “limpeza” da linha a ser utilizada,

com solução fisiológica ou glicosada;

• Administre a medicação;

• Faça uma nova limpeza da linha;

• Reinicie a parenteral.

ATENÇÃO

Muitas incompatibilidades

podem não ser totalmente

previsíveis com base nas regras

ou fórmulas generalistas.

Cuidados na

administração da

Nutrição Enteral

Incompatibilidade Física

• Ocorre quando a mistura de um fármaco

com NE resulta em alterações físicas como:

– Precipitação

– Aumento da viscosidade

– Separação emulsão

INCOMPATIBILIDADE FÍSICA NA

NUTRIÇÃO ENTERAL

Freqüentemente evidenciada

através de uma inspeção visual.

INCOMPATIBILIDADE FÍSICA

Alteração física da fórmula ou medicamento

Nutrição Parenteral

• Precipitação

• Separação de fases

Nutrição Enteral

• Coagulação

• Alteração da viscosidade ou consistência

Incompatibilidade Física

• Conseqüência:

Obstrução do acesso enteral

“Previsão” da incompatibilidade

física• Fórmulas contendo caseinatos íntegros parecem

ser mais susceptíveis a incompatibilidades física do que as que contem hidrolizado protéico ou aa livres

• As fórmulas com maior conteúdo de nitrogênio não parecem ser mais susceptíveis a incompatibilidades física do que as normoprotéicas

• O conteúdo em fibras ou diluição da NE parecem não interferir na compatibilidade física.

• Medicamentos ácidos parecem ser mais susceptíveis a incompatibilidade física do que os

medicamentos básicos

• Excipientes como xarope simples (açúcar), elixirs

alcoólicos, bases oleosas, parecem ser mais

susceptíveis a incompatibilidade física

“Previsão” da incompatibilidade

física

LEMBRE-SE

OS EXCIPIENTES DAS PREPARAÇÕES

FARMACÊUTICAS PODEM SOFRER

MODIFICAÇÕES OU MESMO SEREM

SUBSTITUÍDOS, O MESMO ACONTECENDO

COM AS FORMULAÇÕES DE NUTRIÇÃO

ENTERAL

Recomendações que podem

ajudar:

• Não admin. medicamento misturado a NE, exceto se houver dados de compatibilidade

• Usar volumes adequados de água p/ lavagem antes e após a administração dos medicamentos

• Trocar para uma fórmula mais compatível, como as

c/ proteína hidrolizada

• Trocar o medicamento para uma forma de

apresentação que seja compatível

Recomendações que podem

ajudar:

• Trocar o medicamento por outro medicamento que seja terapeuticamente equivalente e que seja

compatível

• Usar uma rota alternativa para administração do

medicamento

INCOMPATIBILIDADE

FARMACÊUTICA

Relacionada a modificação

da forma farmacêutica para

possibilitar a administração

pelo acesso enteral.

Classificação Da Formas

Farmacêuticas

• Comprimido.

• Comprimido revestido.

• Drágea.

• Cápsula.

• Cápsula liberação programada.

• Xarope.

• Edulito.

• Elixir.

• Etc.

INCOMPATIBILIDADE

FARMACÊUTICA

Alteração da forma farmacêutica

Nutrição Enteral

Maceração de comprimidos de liberação

entérica ou sublingual

Incompatibilidade

Farmacêutica

• FF liberação prolongada/ proteção gástrica

não devem ser trituradas:

– Teolong

– Adalat oros/ retard

– Slow K

– Dilacoron SR

– Pancrease

INCOMPATIBILIDADE

FARMACÊUTICA

• Trituração de comprimidos

Utilização dos

conteúdos de cápsulas

LEMBRE-SE

MUITAS FORMAS FARMACÊUTICAS

APRESENTAM CARACTERÍSTICAS

PRÓPRIAS E LOCAIS ESPECÍFICOS

PARA A PERFEITA E CORRETA

ABSORÇÃO PELO ORGANISMO.

Mesmo apresentando características externas

semelhantes muitas formas farmacêuticas

apresentam características próprias na

formulação:

RAZÕES PARA NÃO MACERAR

COMPRIMIDOS OU CÁPSULAS

RAZÕES PARA NÃO MACERAR

COMPRIMIDOS OU CÁPSULAS

• Liberação programada

• Revestimento para liberação entérica

• Sublingual

• Efervescentes

MÉTODOS PARA EVITAR

INCOMPATIBILIDADE

FARMACÊUTICA

• Seleção de uma forma farmacêutica

alternativa.

• Utilizar um medicamento terapeuticamente

equivalente.

• Utilizar rota alternativa para administração.

Farmacocinética

A dinâmica da:

– ABSORÇÃO,

– DISTRIBUIÇÃO

– ELIMINAÇÃO

• BIOTRANSFORMAÇÃO

• EXCREÇÃO

... de um fármaco.

Circulação

sistêmica

Fármacolivre

Fármaco

ligado

BIOTRANSFORMAÇÃO

ABSORÇÃO

metabólitos

EXCREÇÃO

LOCAL DE AÇÃO

“RECEPTORES”

LIGADO LIVRE

RESERVATÓRIOS

NO TECIDO

LIVRE LIGADO

Dissociação ácido fraco em meio aquoso

HA A-

+ H+

Não ionizado Ionizado

pKa = 4,4

HA A-

+ H+

[ 1 ] [1000]

HA A-

+ H+

[ 1 ] [ 0,001 ]

Barreira Mucosa Lipídica

Plasma

Suco Gástrico pH = 1,4

pH = 7,4

Influência do pH na distribuição de um ácido fraco

Vias de acesso da nutrição enteral

ADULTO

SONDAS TRANSNASAIS

SONDAS PERCUTÂNEAS

ÉNDOSCÓPICAS

Absorção

• Solubilidade do fármaco.

• Veículo (água, óleo e etc.)

• Velocidade de dissolução

• Concentração do fármaco

• Condições do local de absorsão

• Fluxo sangüíneo

• Tamanho da superfície de absorsão

MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA

MOTILIDADE DO TGI

Aumentando a motilidade e diminuindo a

tolerância a nutrição enteral:

• Cisapride

• Eritromicina

Efeito: dor abdominal ou diarréia


MOTILIDADE DO TGI

Diminuindo a motilidade e diminuindo a tolerância a nutrição enteral:

• Opiáceos: morfina

• Agentes anticolinérgicos: atropina

• Antidepressivos triciclicos: amitriptilina

• Antihistamínico: difenidramina

Efeito: constipação, impactação fecal


ZGQ

Estimulando a atividade da dopamina e

induzindo o vômito:

• Cisplatina

• Doxorubicina

• Mecloretamina

• Bromocriptina


ZGQ

Bloqueando a atividade da dopamina e suprimindo o vômito:

• Fenotiazinas: clorpromazina

• Metoclopramida

Obs: Ondansetron e Granisetron são agentes antieméticos e atuam bloqueando a atividade da serotonina (5-HT3).

OUTROS MEDICAMENTOS

ENVOLVENDO INCOMPATIBILIDADES

FARMACOLÓGICAS

• Glicocorticóides: hidrocortisona, dexametasona.

Efeito: hiperglicemia.

• Antibióticos de amplo-espectro: cefalosporinas.

Efeito: colite induzida por C.difficile.

INCOMPATIBILIDADE

FARMACOLÓGICA ENVOLVENDO

ALTERAÇÃO NA AÇÃO DOS

FÁRMACOS PELOS NUTRIENTES

• Exemplo clássico: Varfarina x Vitamina K

• Recomendação: dieta Vit. K< 70mg/dia

Recomendações que

podem ajudar:

• Trocar a fórmula da NE para uma cujos componentes não interfiram com a ação do medicamento.

• Usar um medicamento equivalente com mesmo efeito terapêutico final mas diferente mecanismo de ação

• Usar a menor dose eficaz do medicamento

• Usar outro medicamento para tratar os efeitos adversos

Incompatibilidade

Farmacocinética

• É a alteração da biodisponibilidade do fármaco

pelos nutrientes da NE e vice-versa

• Envolve: absorção, distribuição, metabolismo ou

eliminação do fármaco ou do nutriente

• Biodisponibilidade: reflete aspectos tanto da

absorção e metabolismo como da degradação

química e enzimática.

Incompatibilidade

Farmacocinética, exemplos:

• Fenitoína (anticonvulsivante)– Cp diminuída

– T máx diminuído

– Nível sérico subterapêutico (<10mcg/ml)

– Risco toxicidade após suspensão dieta

• Carbamazepina

Recomendações que

podem ajudar:

• Não misturar a NE com o medicamento

• Usar volumes adequados de água p/ lavagem antes

e após a administração dos medicamentos

INCOMPATIBILIDADE

FARMACOCINÉTICA

Alteração da absorção, distribuição,

metabolismo ou eliminação do medicamento

por um componente da dieta .

Nutrição Enteral

• Tetraciclina x cálcio

INCOMPATIBILIDADE

FARMACOCINÉTICA

Alteração da absorção, distribuição,

metabolismo ou eliminação de um

componente da dieta por um medicamento.

Nutrição Enteral

• Vitamina D e Cálcio x Fenitoína

INCOMPATIBILIDADE

FARMACOCINÉTICA

DROGA x NUTRIENTE

Medicamento Tipo de Interação Recomendações

Carbamazepina Absorção, Suspender a NE

Adere a sonda 2h antes e após.

Norfloxacin Absorção Suspender a NE 1h antes e 2h após.

Fenitoína Absorção Suspender a NE (70-80%) 1h antes e após.

DROGAS QUE AFETAM A

ABSORÇÃO DE NUTRIENTES

Sulfasalazina

Fenitoína Podem causar

Pentamidina deficiência de folato

Levodopa Diminue níveis de Vit.B6

Ácido Valpróico Deficiência de carnitina

Incompatibilidade

Fisiológica

• Está relacionada a ação dos adjuvantes

farmacêuticos na tolerância a NE.

• Diarréia é o achado clínico mais comum

Incompatibilidade

Fisiológica

• Causas de diarréia durante NE

– Infeção bacteriana/viral

– Intolerância lactose

– Uso de antimicrobianos (C. difficile)

– Uso de anti-ácidos contendo Mg++

– Soluções hiperosmolares

– Medicamentos contendo sorbitol

Incompatibilidade

Fisiológica

• Osmolaridade- Diarréia

– Administração soluções hiperosmolares

• Estômago: Diminui tempo de esvaziamento gástrico

• Intestino: Afluxo água e eletrólitos

– Recomendação: Diluição dos medicamentos

com água estéril

INCOMPATIBILIDADE

FISIOLÓGICA

Alteração na tolerância a dieta não estando relacionada a ação farmacológica dos

medicamentos

Nutrição Parenteral

• Flebite (medicamentos em “Y”)

Nutrição Enteral

• Diarréia (medicamentos hiperosmolares) ou contendo sorbitol

MEDICAMENTOS

HIPEROSMOLARES

A diluição de um medicamento

hiperosmolar para aproximadamente

300mOsm/kg reduz o risco de diarréia.

INTOLERÂNCIA AOS EXCIPIENTES

• Sorbitol

• Lactose

• Corantes

• Flavorizantes

MEDICAMENTOS IRRITANTES AO

TGI

• Aspirina

• Antiinflamatórios não esteroidais: ibuprofeno,

naproxeno

RECOMENDAÇÕES GERAIS PARA

ADMINISTRAÇÃO DE

MEDICAMENTOS POR SONDA

ENTERAL

• Tenha preferência as formas orais líquidas.

• Macere os comprimidos até a obtenção de um pó fino e dilua com pelo menos 30ml de água.

• Administre separadamente os medicamentos e lave com pelo menos 5ml de água a sonda .

Recomendações gerais para

administração medicamentos

• Quando prescrição medicamentos para

administração por acesso enteral, verificar

– Forma farmacêutica

– Osmolaridade

– Presença sorbitol

• Preparar formulação extemporânea para FF

sólidas. Não triturar FF liberação prolongada



• Diluir convenientemente FF líquidas hipertônicas

em 10-15ml água estéril

• Administrar cada medicamento separadamente

• Após adm, lavar acesso enteral com 15-30ml de

água estéril

• Fenitoína: interromper adm NE 2h antes e 2h após

TIPO DE INCOMPATIBILIDADEAÇÃO PREVENTIVA

FÍSICA FARMACÊUTICA FARMACOLÓGICA FISIOLÓGICA FARMACOCINÉTICA

Não misturar medic. c/ NE

Experimentar outra NE

Substit. formaapresentaçãofarmacêutica

Alterar via administração

Subst. por medic.terapeutica/ equivalente

Diminuir dose (sepossível)

Outro medic. p/ tratarefeito adverso

Diluir medicamento



LEMBRE-SE

NÃO ADICIONE

MEDICAMENTOS

DIRETAMENTE

AOS FRASCOS

CONTENDO A

NUTRIÇÃO ENTERAL

Para saber mais....

• Portaria 272 MS

• Portaria 33 Anvisa

• United States Pharmacopeia Cap 797 Jan/04

• American Society of Helth-System Pharmacists (ASPH) -

• AJHP - Guidelines

– On Quality Assurence for Pharmacy-Prepareded Sterile Products

• vol 57 n. 12 15 junho 2000

– Safe Use of Automated Componding Devices for the Preparation of Parenteral Nutrition Admixtures

• vol 57 n. 14 15 julho 2000

Bibliografia

• GANEPÃO – Palestras e conferências

– Dra Gisele R Vieira

– Dra Maria de Lourdes Teixeira

– Dr Homero Caramico

– Dra. Sandra A S Berratari

• Associação de Medicamentos - Hansten

• Contemporary Nutrition Support Practice - Matarese

• Guia das Interações medicamentosas - M. Neuman

• Handbook on Injectable drugs - L. A. Trissel

• Martindade - The Extra Pharmacopea

• Parenteral Nutrition - Rombeau - Caldwell

• Remington - Farmácia - A. R. Gennaro

Obrigado!

[email protected]

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