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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS EN ELTRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
ORAL
CURSO 2006 - 2007Nº3
I.S.B.N. 13 978-84 -611-5159-2
Nº Registro: 0716627
Depósito Legal: M-5672-2007
Título: Actualizaciones en el Laboratorio Clínico
Editor: Asociación Española de Biopatología Médica
Distribuye: AEBM
Fecha de Distribución: Enero 2007
Imprime: GAYCE, S.A. (C/ Comandante Zorita, 49 - 28020 MADRID)
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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS EN EL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL
Dra. María José Alcaide Martín
F. E. A Análisis Clínicos. C. E. P Alcobendas Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario La Paz. Área 5. Madrid
1. INTRODUCCIÓN
El número de pacientes sometidos a tratamiento anticoagulante oral (TAO) ha
experimentado un crecimiento exponencial en los últimos años, debido a la
ampliación de las indicaciones, al uso de la anticoagulación oral (AO) en edades más
avanzadas, al envejecimiento de la población y a la supresión de límites de edad
para recibirla. (1, 2)
El TAO exige una estrecha relación entre el médico responsable del tratamiento y el
paciente, que debe recibir una información completa, clara y de fácil comprensión,
para que se realice de forma adecuada la toma del anticoagulante oral y poder
mantener una adecuado equilibrio en los niveles de coagulación, a fin de evitar tanto
el riesgo trombótico como el hemorrágico. (1, 2)
El tratamiento con anticoagulantes orales necesita de procedimientos estandarizados
para el control y seguimiento. La estandarización de la medición del tiempo de
protrombina se realiza mediante el INR (International Normalized Ratio). Esta
necesidad de monitorización se justifica por las siguientes razones:
• Gran variabilidad interindividual en cuanto a la respuesta al tratamiento
• Margen terapéutico relativamente estrecho
• Elevada frecuencia de interacciones con medicamentos.
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Las interacciones farmacológicas de los anticoagulantes orales suponen un complejo
problema, en primer lugar porque no se han realizado estudios específicos para un
gran número de fármacos que analicen la posible interacción medicamentosa, y por
otro lado se desconocen muchos de los mecanismos de acción por el cual se
produce dicha interacción.
La eficacia y seguridad del tratamiento depende de lograr en cada paciente el nivel
de anticoagulación adecuado y mantenerlo en rango terapéutico el máximo tiempo
posible. Para ello es necesario el control estricto de la terapia anticoagulante,
constituyéndose en una auténtica actuación médica de asistencia, prevención, ayuda
y consejo para el paciente. (1, 2)
Los fármacos anticoagulantes orales (ACO) antagonizan en el hígado la acción de la
vitamina K. Estos inhiben la γ-carboxilación de ciertas moléculas de ácido glutámico y
bloquean la síntesis de varios factores de la coagulación: II, VII, IX, X, proteína C y
de su cofactor la proteína S.
Se absorben por vía oral, se unen a las proteínas plasmáticas en un alto porcentaje,
se metabolizan en el hígado y se eliminan por vía renal.
2. FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR EL METABOLISMO DE LOS
ANTICOAGULANTES ORALES 2.1. Factores intrínsecos: (3, 4, 5)
• Edad: las personas de más edad presentan menor tolerancia a los
anticoagulantes orales, necesitando dosis más reducidas para
mantenerse en el rango terapéutico de anticoagulación
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• Sexo: las mujeres en edad fértil requieren dosis mayores de
anticoagulante oral en comparación con los varones de su misma
edad y rango terapéutico
• Genética: las diferentes características genéticas son las
responsables de la sensibilidad o resistencia a la terapia
anticoagulante oral
• Estados patológicos crónicos: insuficiencia renal, hepatopatías,
enfermedad ulcerosa, tirotoxicosis, tumores etc.
2.2. Factores extrínsecos: (3, 4, 5)
• Hábitos y costumbres
• Asociaciones medicamentosas: debemos tener en cuenta que la
mayoría de los pacientes con TAO presentan patologías muy
diversas, con mayor prevalencia de factores de riesgo: hipertensión,
diabetes mellitus, etc; son pacientes multisintomáticos que
requieren asociaciones de fármacos y que pueden hacer
impredecible la respuesta anticoagulante.
• Influencia de hábitos alimenticios y tipos de alimentos,
3. MECANISMOS DE INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA
Los anticoagulantes orales presentan importantes interferencias con otros fármacos,
potenciadores o inhibidores de su efecto hipoprotrombinémico.
Este es el punto que hace que el paciente anticoagulado se vea como un paciente
incómodo, de difícil seguimiento en su tratamiento.
Los fármacos pueden modificar la farmacocinética de los anticoagulantes orales a
tres niveles: (4,5,6,7)
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1. A nivel intestinal
2. A nivel plasmático
3. A nivel hepático
También pueden alterar la farmacodinámica inhibiendo la síntesis, incrementando el
metabolismo de los factores de la coagulación o interfiriendo en otras vías de la
hemostasia.
Interacciones a nivel intestinal
Esta interacción se puede producir:
a) alterando la absorción, por aumento o disminución del peristaltismo
intestinal
b) modificando la biodisponibilidad de la vitamina K, necesaria para la γ-
carboxilación de los factores del complejo protrombina; por alteración del
equilibrio de la flora intestinal.
Interacciones a nivel plasmático
Los fármacos que presentan alta afinidad por las proteínas del plasma provocan el
desplazamiento de los anticoagulantes orales de su unión a ellas; como
consecuencia, se produce un incremento del anticoagulante en forma libre.
Interacciones a nivel hepático
Todos los fármacos o alimentos que utilicen la misma vía metabólica que los
anticoagulantes, es decir, la vía oxidativa del sistema citocromo P-450, y que inhiban
o activen el sistema enzimático, pueden incrementar o disminuir respectivamente la
acción anticoagulante.
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4. FÁRMACOS QUE INTERFIEREN CON LOS ANTICOAGULANTES ORALES
4.1. POTENCIADORES (4, 5, 6, 7, 8, 9) Actuando a nivel intestinal
Antibióticos: neomicina, colimicina , cotrimoxazol y cloranfenicol. Del grupo de las
quinolonas: ciprofloxacino, ácido nalidíxico. En menor medida: tetraciclina y
amoxicilina.
Actuando a nivel plasmático
Antiinflamatorios no esteroideos
Antibióticos, como la claritromicina por unión a las proteínas del plasma
Antidiabéticos orales (sulfonilureas).
Antiulcerosos: omeprazol, lansoprazol
Hipolipemiantes derivados del ácido clofíbrico: clofibrato, fenofibrato.etc
Ansiolíticos. Antidepresivos del grupo de los antiserotonínicos
Calcioagonistas: nifedipino y verapamilo.
Actuando a nivel hepático
Antibióticos: ciprofloxacino y ofloxacino
Acetilsalicílico y derivados
Antimicóticos: micomazol, metronidazol, (derivados imidazólicos)
Antigotosos: alopurinol
Antidepresivos tricíclicos y antiserotonínicos
Anabolizantes: danazol
Antiulcerosos: cimetidina, omeprazol
Antialcoholémicos: disulfiram
Antiarrítmicos: amiodarona, quinidina, propafenona
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Hormonas tiroideas (inclusive dextrotiroxina)
Corticoides
Antituberculosos: isoniacida
Vitaminas A y E a dosis altas (>500 mg/día)
4.2. FÁRMACOS INHIBIDORES (4, 5, 6, 7, 8, 9)
A nivel intestinal
Hipolipemiantes: colestiramina, colestipol
Fármacos o dietas que contengan vitamina K: Meritene®, Pentasec®
Antiácidos y laxantes ingeridos conjuntamente con los anticoagulantes orales
Hipnóticos y barbitúricos que retardan su absorción
A nivel hepático
Antiepilépticos, como carbamacepina, fenobarbital y fenitoína
Tuberculostáticos, como la rifampicina
Diuréticos del tipo espirolactona
Antiarrítmicos, como el mexiletine
Anticonceptivos orales: pueden producir tanto aumento como disminución del efecto
anticoagulante.
Vitamina K
Alcohol (alcoholismo crónico)
5. OTRAS INTERACCIONES
Por otro lado el acenocumarol (sintrom) puede potenciar el efecto hipoglucémico de
los derivados de la sulfonilurea. (17, 18)
Durante el tratamiento concomitante con derivados de la hidantoína puede elevarse
la concentración de hidantoína sérica.
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El paciente deberá comunicar cualquier cambio en la medicación, al médico
responsable que le controla el TAO.
En previsión de efectos indeseables, el médico debería individualizar a sus
pacientes anticoagulados y restringir el uso de cualquier fármaco.
Cuando se añada o suprima algún medicamento al tratamiento habitual del
paciente, si el fármaco tuviese interacciones con los TAO, potenciando o
inhibiendo su acción, se deberán realizar controles de anticoagulación más
frecuentemente (tiempo de protrombina, INR) y ajustar dosis de AO
6. ANÁLISIS DE LOS FÁRMACOS MÁS FRECUENTEMENTE ASOCIADOS AL
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL
Se revisarán las familias de fármacos más utilizados junto con la terapia de TAO,
principalmente con el acenocumarol, ya que es el anticoagulante oral más utilizado
en nuestro país.
• Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (10, 11, 12, 13, 14)
Los AINE producen erosión de la mucosa gástrica, y, además, algunos inhiben la
agregación plaquetaria. Ambas acciones explican la aparición de hemorragias
digestivas. Por otro lado, los AINE desplazan a los anticoagulantes orales de su unión
a proteínas plasmáticas y aumentan su efecto hipoprotrombinémico.
Estos efectos obligan a controlar más frecuentemente al paciente con TAO para
reajustar sus dosis y vigilar la posible aparición de hemorragias.
Algunos AINE (diclofenaco, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno,naproxeno,
baproxeno) presentan un riesgo menor de aparición de hemorragias cuando se
asocian con anticoagulantes orales.
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En referencia al PARACETAMOL, parece no interaccionar a dosis bajas. Sin embargo,
puede ser necesario reducir la dosis del anticoagulante si se utilizan dosis altas de
paracetamol de forma crónica.
ASPIRINA Y SALICILATOS
La administración conjunta de aspirina (dosis de 500 mg/día) y anticoagulantes
orales aumenta la probabilidad de aparición de hemorragias.
Utilizada en procesos articulares (dosis de 2 g/día) aumenta el riesgo de interacción
de forma notable. A dosis bajas, utilizada como antiagregante plaquetario, el riesgo
de hemorragia es menor, y en pacientes que presentan un alto riesgo
tromboembólico, el beneficio de la asociación de aspirina (dosis bajas: 75 mg) con
anticoagulantes orales supera dicho riesgo hemorrágico.
CELECOXIB Y ROFECOXIB
Son inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 que pueden potenciar los efectos de
la warfarina
INDOMETACINA
AINE potente que produce irritación de la mucosa gástrica e inhibe la agregación
plaquetaria.
Aunque no parece interaccionar con los anticoagulantes orales, es necesario vigilar
la aparición de hemorragias y debe evitarse su empleo en pacientes con AO.
SULINDACO
Aumenta los efectos de los anticoagulantes orales. Aunque se desconoce el
mecanismo de acción, produce al igual que otros AINE, irritación gástrica, inhibición
plaquetaria. Estas acciones obligan a vigilar la aparición de hemorragias.
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Los AINE de elección asociados al TAO son: naproxeno e ibuprofeno
• Antibióticos (10, 11,12,15, 16)
CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas que presentan una cadena N-metiltiotetrazol (cefemandol,
cefazolina, cefoperazona, cefotán, cefoxitina, ceftriaxona, cefalotina, cefazolina,
cefixima, moxalactam), actúan como antagonistas de la acción de la vitamina K y
por tanto disminuyendo la producción de los factores de la coagulación vitamina
K dependientes (efecto hipotrombinémico)
Cuando se administran conjuntamente con anticoagulantes orales se puede
producir un efecto aditivo, aumentando el riesgo de hemorragias
AMINOGLUCOSIDOS
La administración de antibióticos aminoglucósidos (neomicina, kanamicina,
paramomicina) puede inhibir la producción de vitamina K por las bacterias
presentes en el tubo digestivo, aumentando los efectos de los anticoagulantes
orales.
ERITROMICINA
Inhibe el metabolismo hepático de los anticoagulantes orales.
Es necesario por tanto monitorizar el tiempo de protrombina (INR) al inicio de la
asociación de este antibiótico con el TAO, ya que puede aumentar su efecto y el
riesgo de aparición de hemorragias. Es aconsejable evitar esta asociación en
pacientes ancianos.
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METRONIDAZOL
Prolonga los efectos de la warfarina, aumentando el efecto hipoprotrombinémico
de este anticoagulante oral.
Debe evitarse esta asociación para evitar la posible aparición de hemorragias.
PENICILINAS
Se desconocen sus verdaderos mecanismos de acción; aunque la probabilidad de
la aparición de efectos es baja, se han observado alteraciones en la función
plaquetaria, en la conversión de fibrinógeno a fibrina, y en el tiempo de
hemorragia por cambios en la actividad de la antitrombina III. De todas formas,
la amoxicilina es el antibiótico que produce menos interferencias en la AO.
RIFAMPICINA
Es inductor de las enzimas del metabolismo de la warfarina, lo que aumenta su
metabolización y reduce los efectos anticoagulantes, necesitando aumentar su
dosificación para mantener unos adecuados niveles de anticoagulación.
Los efectos de la rifampicina aparecen aproximadamente a los pocos días de
iniciar el tratamiento y persiste una semana o más tras su suspensión.
SULFAMIDAS
La administración de cotrimoxazol debe evitarse en asociación con
anticoagulantes orales ya que inhibe de forma específica la biotransformación de
la warfarina. Otras sulfamidas: sulfafenazol, sulfisoxazol y sulfametizol, cuyo
verdadero mecanismo de acción se desconoce pueden desplazar a la warfarina de
su unión a las proteínas plasmáticas o pueden disminuir la producción de
vitamina K por las bacterias intestinales.
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En cualquier caso debe controlarse estrechamente al paciente y vigilar la posible
aparición de hemorragias.
• Antifúngicos (10, 12, 16)
El mecanismo de acción de los antifúngicos puede ser: por inhibición de las
enzimas implicadas en el metabolismo de los anticoagulantes orales (fluconazol,
itraconazol, ketoconazol, miconazol), o por inducción enzimática (griseofulvina)
Es conveniente reajustar la dosis de los AO.
• Antiarrítmicos (10, 11, 12, 16)
AMIODARONA
Este antiarrítmico desplaza a los anticoagulantes orales de su unión a proteínas
plasmáticas, aumentando de forma importante sus efectos. Otros mecanismos de
acción son: inhibición de la biotransformación de los anticoagulantes y reducción
de su eliminación.
Es necesario un control riguroso y frecuente del INR durante el tratamiento
concomitante de TAO y amiodarona, y evitar la posible aparición de hemorragias.
Es importante tener en cuenta la farmacocinética de la amiodarona debido a su
prolongada semivida (> 4 semanas), lo que origina que la duración de sus
efectos puede persistir hasta 2 meses después de suspender su administración.
QUINIDINA
Su mecanismo de acción es diverso: pueden inhibir la síntesis de los factores de
la coagulación vitamina K dependientes, desplazar a los anticoagulantes orales de
su unión a las proteínas plasmáticas y producir un efecto hipoprotrombinémico
directo.
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Es necesario controlar el INR y ajustar las dosis del tratamiento anticoagulante
oral para mantener al paciente en el rango terapéutico adecuado.
• Antihipertensivos (10, 11, 12, 16)
Los ensayos clínicos han demostrado que, en general, los diuréticos de asa,
tiacídicos, y los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) no
interactúan con los anticoagulantes orales. En pacientes tratados con espironolactona
debe reajustarse la dosis del anticoagulante oral y controlar más frecuentemente al
paciente. • Antiulcerosos (10, 11, 12, 16)
ANTIHISTAMÍNICOS H2
La cimetidina interacciona con los anticoagulantes orales por inhibir las enzimas
implicadas en la hidroxilación de su metabolismo, reduce la eliminación y por tanto
incrementa sus efectos.
Se recomienda que en pacientes con TAO se utilicen otros antihistamínicos H2
distintos a la cimetidina: famotidina, nizatidina, ranitidina, roxatidina. • Hipolipemiantes (10, 11, 12, 16)
Se recomienda no administrar de forma simultánea las resinas
hipocolesterolemiantes y los anticoagulantes orales.
La pravastatina no interacciona con los anticoagulantes orales.
Otros hipolipemiantes, como atorvastatina, fibratos, lovastatina y simvastatina
pueden reducir la actividad de Protrombina, bien por desplazamiento de la warfarina
de su unión a proteínas plasmáticas o por inhibición de las enzimas implicadas en su
metabolismo.
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En estos casos será necesario reajustar la dosis del tratamiento anticoagulante
cuando se administran de forma conjunta.
Se recomienda evitar la asociación con clofibrato.
• Anticonceptivos orales (10, 11, 12, 16)
Pueden producir tanto una potenciación como una inhibición de la respuesta al TAO.
Los anticonceptivos pueden aumentar la síntesis de diversos factores de la
coagulación ( VII, VIII, IX y II) e inhibir el metabolismo oxidativo hepático,
reduciendo el metabolismo y aumentando las concentraciones plasmáticas de los
anticoagulantes orales.
En principio, los anticonceptivos orales están contraindicados con el TAO.
• Ansiolíticos (10, 11, 12, 16)
Las benzodiacepinas pueden asociarse con los anticoagulantes orales, ya que no
parecen interaccionar cuando se administran conjuntamente.
La administración de barbitúricos reduce los efectos de la anticoagulación oral, ya
que son inductores de las enzimas implicadas en el metabolismo de los
anticoagulantes orales, reduciendo su concentración plasmática por un aumento de
su metabolismo.
• Antidepresivos (10, 11 ,12, 16)
No existen razones para prohibir la asociación de antidepresivos (amitriptilina,
maprotilina, nortriptilina) y TAO; normalmente, la administración conjunta no
modifica los efectos anticoagulantes en la mayoría de los pacientes
• Antiepilépticos (10, 11, 12, 16)
Es necesario vigilar las posibles implicaciones clínicas que pueden tener lugar cuando
se asocia tratamiento antiepiléptico y anticoagulación oral.
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La carbamazepina inhibe la respuesta del tratamiento anticoagulante por ser un
inductor enzimático. Se desconoce el mecanismo de acción de la fenitoína; la
primidiona aumenta la respuesta de los anticoagulantes orales.
Es necesario por tanto monitorizar el tiempo de protrombina y reajustar las dosis del
TAO para evitar la aparición de efectos adversos.
7. TAO Y HÁBITOS DIETÉTICOS (12)
Para mantener concentraciones constantes de vitamina K en sangre se recomienda
mantener en lo posible una dieta mediterránea variada, evitando cambios drásticos
(inicio o interrupción de regímenes de adelgazamiento), y siempre bajo supervisión
médica, siguiendo las indicaciones del responsable médico del TAO para el ajuste de
dosis en caso de ser necesario el seguimiento de dietas especiales por la patología
propia del paciente (diabetes, hipercolesterolemia, etc)
8. TAO Y LA INGESTA DE ALCOHOL (16, 17, 18)
La ingesta aguda y crónica de alcohol altera la farmacocinética del TAO y de muchos
fármacos por interacción del metabolismo hepático.
Es recomendable indicar a los pacientes con tratamiento anticoagulante oral que
eviten la ingesta de alcohol, para mantener adecuadamente el rango terapéutico.
Además, en pacientes con antecedentes de hepatopatía o de ingesta de alcohol será
necesario realizar un estrecho seguimiento del INR.
9. TAO Y MEDICINAS ALTERNATIVAS
Muchos adultos utilizan, complementariamente a la medicina tradicional, la medicina
naturista o homeopática; pacientes que reciben terapia anticoagulante oral piensan
que los productos de herbolario son inofensivos y seguros, pero esto no es cierto.
(19, 20, 21)
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La toma de estos productos naturales puede alterar los fármacos que requieren un
rango terapéutico estrecho, como son los anticoagulantes orales.
Muchos productos pueden conducir a complicaciones secundarias (sangrado), por
interacción entre el TAO y los productos naturales, como consecuencia de distintos
mecanismos:
1. Antiagregación plaquetaria, disfunción plaquetaria: perlas de ajo, jengibre,
Ginkgo biloba, ginseng.
2. Inducción de enzimas del citocromo P450.
3. Interacción con los factores de la coagulación: ginseng.
4. Inhibición de la síntesis de tromboxano: perlas de ajo, jengibre, ginseng.
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