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Interaction génétique-environnement dans les cancers liés à des

expositions professionnelles

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Du carcinogène au cancer

Carcinogène Métabolisme Adduit ADN

Mutation OncogèneGène suppresseur

Progression Cancer

Gènes du métabolisme Gènes de la réparation

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Métabolisme et cancer

Carcinogène

Métabolites activés

Elimination

ADNAdduits

ADN

Mutations,ECSAnomalies Chr.

CYP1A1CYP1A2CYP2D6

CYP2E...CYP3A...

NAT1,2EHGSTM,

Réparation

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Cancer : Susceptibilité génétique ?

Incidence cumulée << 1

Etudes d’épidémiologie génétique– Pas d’évidence du rôle d’un gène majeur– Susceptibilité familiale

OR de récurrence familiale– Cancer du poumon : OR = 2.5

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Les gènes majeurs et les gènes de susceptibilité dans l’étiologie des cancers

Gène majeur Gènes de susceptibilité

Exemple BRCA1 : Sein, ovaire APC : colon

Rb :rétinobla.

CYP1A1 CYP2D6 GSTM1

…. Prévalence du gène

Faible Souvent élevée

Anomalie Mutation Polymorphismes

Mise en évidence

Etudes familiales

Etudes en population (cas

témoins)

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Gène majeur Gènes desusceptibilité

Force del’association

Très forte Faible àmodérée

Risqueattribuable

Faible Peut êtreélevé

Rôle del’environnement

Secondaire Crucial

Interactiongénétique-environnement

Secondaire Base dumodèle

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Type d ’enquête

Cohorte Cas-témoins

Facteurs de risqueenvironnementaux *** **Facteurs de risquegénétiques * ***Interaction génétiqueenvironnement * ***Interaction génétiqueenvironnement professionnel ** **

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Non exposés Exposés

Forme sauvage 1.0 [ref] ORE

Forme variante ORG ORE*G

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Effet multiplicatif ou effet modificateur?

Modèle multiplicatif Effet modificateur

1Forme sauvage

Forme variante

Facteur environnemental

1Forme sauvage

Forme variante

Facteur environnemental

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Exemples de polymorphismes de phase I et II

Enzymes Phase I Locus Nombre d’allèlesCYP1A1 15q22-24 5CYP2A6 19q13.1-13.2 4CYP2C9 10q24 .1 3CYP2D6 22q13.1 > 50CYP2E1 10q24. 3-ter 14

MEH 6 3Enzymes Phase II

NAT1 8q21.3-23.1 24NAT2 8q21.3-23.1 26

GSTM1 1p13.3 3GSTM3 1p13.3 2GSTT1 22q11.2 2GSTP1 11q13 4

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Exemples de cancérogènes chimiques en milieu professionnel et enzymes polymorphes

HPAB(a)P, diB(a)anthracène,….

CYP1A1, GSTM1, mEH,NQO1

AromatiquesBenzène, styrène, Oxyde de styrène

CYP2E1, NQO1, GSTT1

Amines Aromatiques4 ABP, 2-naphtyl-amine, benzidine,…

NAT1, NAT2

NitrosaminesN,N-nitrosodiéthylamineN,N-nitrosodiméthylamine

CYP2A6, CYP2E1

Alcanes et alcènesAcrylonitrile, dibromoéthane, 1,2-dichloréthaneTétrachlorure de méthaneChlorure de vinyle1,3-butadiène

Oxyde d’éthylène, diépoxybutane,trichloéthylène

CYP2E1CYP2E1CYP2E1, ADH,ALDHCYP2A6,CYP2E1 ,mEH,GSTT1,GSTM1GSTT1

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GSTM1

Polymorphisme associé à une déficience de l'activité enzymatique du gène : environ 50% de la population

Fréquence de sujets déficients à peu près identique quelque soit l'origine ethnique

GST M1 est impliqué dans la détoxication des HPA et en particulier du B(a)P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0

50

100

150

Act ivités GST [pmol/min/10 millions cellules]

Nombredesujets

500 1000 1500 2000

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OR de cancer du poumon et GSTM1

OR= 1,2 (1,1-1,4)

(IARC, 2000)

Zhong, 1991Heckbert, 1992

BrockmÖller, 1993Nazart-Stewart, 1993

Hirvonen, 1993Alexandrie, 1994

Ryberg, 1994Cheng, 1995

London, 1995Deakin, 1996

To Figueras, 1996

Baranov, 1996Moreira, 1996

Stücker, 1999

Méta-analyse

0,1 1 10 100

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NAT2

• Exprimé dans le foie, les poumons, le colon, les cellules sanguines

• Impliqué dans le métabolisme des arylamines (Benzidine, 2 Naphtilamine, 4 Aminobiphényl)

Acétyleurs lents : 50%

• Bonne corrélation phénotype-génotype

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NAT2 et cancer de vessie

(IARC, 2000)

Woodhouse, 1982Karakaya, 1986Hanssen, 1985

Hanke, 1990Risch, 1995

Ladero, 1985Kaisary, 1987

Mommsen, 1985Miller&Cosgriff, 1983

Lower, 1979Cartwright, 1982

Brockmöller, 1996Okkels, 1997

Méta analyse

0,1 1 10 100

OR= 1,4 (1,2-1,6)

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NAT2 et cancer du poumon

(IARC, 2000)

Burgess&Trafford, 1985

Philipp, 1988

Martinez, 1995

Cascorbi, 1996

Oyama, 1997

Méta analyse

0,1 1 10 100

OR = 0,96 (0,8-1,2)

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Cancer du Poumon -Amiante et Gènes de susceptibilité

Analyse « Poolée »

- Etude Collaborative Internationale GSEC (E. Taioli, 1999 et al)

- Sélection des études cas témoins cancer du poumon avec données sur expositions professionnelles

- > 4 études cas témoins - > 1 étude cas seuls.

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Expositions professionnelles / gènes étudiés

- Expositions professionnelles- Amiante : toutes les études- HPA : 2 études

- Gènes : - GSTM1 : toutes les études- GSTT1: 3 études- CYP1A1,CYP2E1, NAT2

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Description des études

Etudes Cases Témoins Men Age

% m±sdEtudes cas témoinsLondon et al,1995 –Caucasian- [US Cauc]

145 380 55 62.9±9.3

London et al, 1995 – African-American- [US-AA]

121 192 55 62.8±8.3

Etude Cas seulAnttila, Hirvonen et al, 1995 [Finland ]

218 - 78 61.6±9.7

59.4±9.8Stücker et al, 1999 [France 1] 239 242 100

56.4±10.6Jourenkova et al, 1997 [France 2] 146 169 95

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Evaluation des expositions à l’amiante

Study Occupational history

Experts in charge of assessment

Exposure metrics (N of categories)

% Asbestos

[US Cauc] and[US-AA]

All jobs held for at least 2 years and all jobs entailing possible asbestos

Occupational physicians

Probability (3) 17.5

23 [France 1] Jobs held for at

least 3 monthsPanel of industrial hygienists

Score composedof intensity (4),frequency (3) and

7,1

[France 2] Jobs held for at least one year; specific

Authors of the study

Probability (2) 12,4

[Finland] All jobs entailing possible asbestos exposure; non-

One industrial hygienist

Probability (4 ) 35,3

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Evaluation des Interactions

ORint= OR ga / ORg * ORa

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Relation Cancer du poumon Amiante

Etude OR1 95% CI2

E+ E- E+ E-

[US Cauc] 34 111 58 322 2.0 1.1-3.6[US-AA] 30 91 42 150 2.0 1.0-3.8

[France 1] 18 221 16 226 1.1 0.5-2.2[France 2] 28 118 11 158 3,7 1.7-7.9

Analyse Poolée 110 541 127 856 2.0 1.4-2.7

0.17Test d'hétérogeneité (p value)

Amiante

Cases Témoins

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Study OR4 95% CI

Abst Prést Abst Prést

[US Cauc] 70 75 199 181 1.1 0.7-1.8[US-AA] 31 90 60 132 0.8 0.4-1.4

[France 1] 126 113 111 131 1.4 0.9-2.0[France 2] 80 66 88 81 1.1 0.7-1.8

Analyse Poolée 307 344 458 525 1.1 0.9-1.4

0.65Test d'hétérogeneité

GSTM1

Cas Témoins

Relation Cancer du poumon GSTM1

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Interaction Amiante GSTM1

Study

Cas Témoins OR1

[US Cauc] 28 17 1.1[US-AA] 12 11 1.7

[France 1] 8 7 0.8[France 2] 6 18 1.4

Analyse Poolée 54 53 1.1Test d'hétérogeneité

0.6-2.1

0.89

0.5-6.20.2-3.60.3-6.4

95%CI

0.4-3.2

Interaction

E++5

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Analyse sur Cas seuls

Etude Cas Exposés A+ GSTM1 nul

OR2 95% CI3

[US Cauc] 145 34 70 1.0 0.4-2.3[US-AA] 121 30 31 2.3 0.8-6.8[France 1] 239 18 126 0.6 0.2-1.5[France 2] 146 28 80 1.6 0.7-3.8[Finland ] 218 77 108 1.2 0.7-2.2

Analyse Poolée 869 187 415 1.2 0.9-1.8

0.48Test d'hétérogeneité

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Interaction Amiante GSTT1

Study OR GSTT1 POR 2

95% CI OR 95% CI3

[France 1] 0.7 0.4-1.2 1.6 0.7-3.7[France 2] 1.3 0.7-2.3 1.1 0.5-2.7[Finland ] - 1.0 0.4-2.3

Analyse poolée NA 1.1 0.6-2.0Test d'hétérogénéïté

0.72

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Interprétation/ Conclusion GSTM1

L’amiante (OR= 2(1,4-2,7) et GSTM1(OR=1,1 (0,9-1,4) sont des facteurs de risque indépendants du cancer du poumon.

Les résultats sont cohérents avec une hypothèse multiplicative des risques.

Puissance:

72% pour un OR de 1,5.

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Pas assez d’études pour évaluer l’effet propre de GSTT1(2 études K/T)

Pas d’interaction mise en évidence

Puissance de 47% pour un OR de 1,5

Interprétation/ Conclusion GSTT1

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NAT2 et Cancer de Vessie

Interaction avec les expositions professionnelles aux arylamines

P. Vineis et al (CEBP, Dec 2001) GSEC

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Etudes incluses dans l’analyse

Etudes Cas Témoins

Brockmöller et al,96 428 402

Risch et al 189 43

Pluso et al, ,98 107 163

Okkels et al ,97 254 179

Schnakenberg et al, 98 60 154

Taylor et al ,98 230 203

Etude Cas seul

Golka et al ,97 182 -

Daly et al 314

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NAT2 et Cancer de Vessie

Cas Témoins OR 95% CI

NAT2 Rapide 327 277 1 Ref

Lent 656 402 1,4 1,1-1,8

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NAT2 et Expositions Professionnelles

Cas Témoins OR 95% CI

E+ 400 408 1 RefE- 331 130 2,2 1,7-2,9

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Interaction NAT2 et Exposition Professionnelles dans les cancers de vessie

E+ E-NAT2

Rapide 1,0 (Ref) 2,2 (1,3-3,6)

Lent 1,2 (0,9-1,7) 3,2 (2,1-4,8)

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Interprétation/ Conclusion

Rôle probable de NAT2 dans la susceptibilité à développer un cancer de vessie

Pas d’évidence d’interaction entre ce gène et les expositions professionnelles facteurs de risque des cancers de vessie

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Conclusions

• Facteurs de susceptibilité génétique et cancer :– Relations en tout état de cause modérées, quelque

soit les gènes et les types de cancer– Métabolisme– Réparation

– Relations encore mal établies

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Effets conjoints avec des expositions professionnelles

• Très peu d ’études, peu de carcinogènes testés

• Amiante (GSTM1, GSTT1)– Cancer du poumon : 1 étude, résultat non significatif

Amines aromatiques (NAT2)- Pas d’évidence d’interaction

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•Il existe des arguments pour penser que les polymorphismes des EMX peuvent être des facteurs de risque de cancer

•Cancer : Pathologie multifactorielle (âge, tabac,sexe, alimentation, facteurs génétiques, expositions professionnelles,….)

•En l ’absence d ’interaction :

ORAB = ORA x ORB

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…. et si interaction

A exposition comparable• Sujets sensibles : tous ne développeront pas la maladie• Sujets Non sensibles : Certains développeront la maladie

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Expositions professionnelles

Mode d ’exposition, la durée, l ’intensité, l ’âge, le sexe et de nombreux autres gènes... resteront des déterminants majeurs du risque

LA PREVENTION DOIT DONC ETRE ENVIRONNEMENTALE