Le intossicazioni da farmaci neuroattivi e le sindromi associate

EDUARDO PONTICIELLO DIPARTIMENTO EMERGENZE PEDIATRICHE AORN SANTOBONO-PAUSILIPON-SSANNUNZIATA COORDINATORE GRUPPO DI TOSSICOLOGIA-SIMEUP

GRUPPO DI STUDIO DI TOSSICOLOGIA

SIMEUP

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SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

PARASIMPATICO SIMPATICO

Le loro Funzioni sono in “opposizione” e sono integrate e coordinate dall’ Ipotalamo.

Sono entrambi costituiti da motoneuroni viscerali diretti ai muscoli lisci dei visceri, ai musco l i card iac i ed a l le ghiandole.

Centro Vegetativo Toraco-Lombare

Centro Vegetativo Cranio-Sacrale

3 Struttura del Sistema Nervoso Parasimpatico

Le Fibre Parasimpatiche pregangliari sono

Localizzate nel Tronco Encefalico

(N.Oulomotore,N.Facciale, Glossofaringeo

e N. Vago) e nel Midollo Sacrale.

Il 75 % di tutte le fibre Parasimpatiche

È contenuto nel nervo Vago che innerva

Polmoni,Cuore ed app.Gastro- intestinale.

I Neuroni del Parasimpatico Sacrale

Innervano: Colon distale,Retto,Vescica

Uretere inferiore, Genitali esterni

4 Parasimpatico e Trasmissione “ Colinergica “

* L’Acetilcolina (Ach) è un neurotrasmettitore sia

Centrale che Periferico.

* La sintesi è catalizzata dalla Colinoacetilasi a partire

da AcetilCoenzima A e Colina.

* La sua degradazione avviene ad opera di enzimi

denominati Colinesterasi nello spazio sinaptico

* Le azioni dell’Acetilcolina sono definite di tipo

Muscarinico ( organi viscerali ) e Nicotinico

( SNC e muscoli ) a seconda dei recettori interessati.

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Simpatico e Trasmissione

La Noradrenalina

è il neurotrasmettitore della

maggior parte delle fibre Simpatiche

Postgangliari !

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Coordinamento del simpatico e del parasimpatico

■ Funzioni del parasimpatico (opposte a quelle simpatiche): induce la costrizione della pupilla, la riduzione della frequenza cardiaca e della pressione sanguinea, la broncocostrizione, lo svuotamento della vescica, l’erezione, lo svolgimento della digestione e il deposito di riserve energetiche in situazioni di riposo, recupero e riproduzione

■ Funzioni del simpatico: induce l’ammiccamento e l’allargamento della pupilla, l’incremento della frequenza cardiaca e della pressione sanguinea, la broncodilatazione, il riempimento della vescica, l’eiaculazione, il blocco della digestione e la mobilitazione di riserve energetiche in situazioni stressanti/emozionanti di interazione sociale, concentrazione, sforzo fisico, freddo, dolore, attacco, difesa, fuga e riproduzione

7 Attivazione PARASIMPATICA

RIPOSO e ASSIMILAZIONE

Sindrome colinergica (parasimpatico)

8 Attivazione SIMPATICA

LOTTA e/o FUGA

Sindrome anticolinergica (simpatico)

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DEFINIZIONI Sindrome Colinergica L’insieme delle manifestazioni cliniche determinate da iperstimolazione dei recettori colinergici (Nicotinici e Muscarinici ) per la presenza di quantità eccessive di Acetil-Colina o di molecole affini ( Muscarina etc. )

Sindrome AntiColinergica L’insieme delle manifestazioni cliniche determinate da blocco dei recettori colinergici (Nicotinici e Muscarinici) da parte di molecole antagoniste dell’Acetil-Colina come l’Atropina e molecole affini (scopolamina etc.)

Sindrome colinergica

BradicardiaIpotensione[Tachicardia,IpertensionepereffettiNicotiniciintossicaz.severe!]

MIOSILacrimazione

-Scialorrea-Sudorazioneprofusa- Tendenzaaipotermia

DiarreaNausea,vomitoIperperistalsi

AsteniaFascicolazioniParalisiflaccida

CefaleaConvulsioniComa

PollachiuriaIncontinenzaurinaria

Agenti responsabili Insetticidi organoforforici e carbamati

Agenti nervini

Farmaci per miastenia: fisostigmina

Farmaci per Alzheimer: donepezil

Agonisti Aceticolina: pilocarpina, betanecolo

Funghi Inocybe e Citocybe

Timothy C. Neurotranmission systems as targets for toxicants: a review, Cell Biol Toxicol 2013 A.M. King et al., Organophosphate and Carbamate poisoning, Emerg Med Clin N Am 2015

Sindrome anticolinergica

TachicardiaIpertensione/IpotensioneAllungamentoQTeQRS

MIDRIASISecchezzaoculare

-Cuteseccaearrossata-Ipertermia-Secchezzadellefauci

RallentatotransitoStipsi

Ritenzioneurinaria

ConfusionePerd.memoriaReaz.Extrapir.Coma

IpotoniaIpertono-Opistotono

Agenti responsabili: Atropina

Carbamazepina

Antidepressivi triciclici

Atropa Belladonna, Datura stramonium

Stramoni utilizzati nell’abuso

13 TRATTAMENTO

GENERALE SPECIFICO : Antidoti

Decontaminazione Gastrica

1.   Gastrolusi

2.   Carbone Vegetale Attivo : 1-2 gr./Kg

Terapia di Sostegno 1.   Monitoraggio Cardio-Respir.

2.   Accesso Venoso

3.   Sondino Naso-Gastrico

4.   Controllo Temperatura

14 MISURE di SUPPORTO :

Depressione Polmonare

TachiAritmie

Ipotensione

Ipertensione

Convulsioni

Ipertermia

Ventilazione Assistita

Antiaritmici :Adenosina

Fleboclisi di SF + Idrocortisone

Antiipertensivi :Nifedipina

Diazepam (Valium) EV o meglio Lorazepam (Tavor)

MisureFisiche+ Paracetamolo

15 TERAPIA SPECIFICA : ANTIDOTI

S. Colinergica S. Anticolinergica

FISOSTIGMINA

Agisce elevando il tasso di acetilcolina e ripristinando quindi la conduzione colinergica. E’ efficace ed essenziale nelle intossicazione da atropina e derivati. La sua utilità è invece discussa nelle intossicazioni miste (anche se con SAC, come antidepressivi triciclici, antiistaminici, ecc.). A livello centrale rende reversibile il coma, delirio, allucinazioni, convulsioni e gli effetti extrapiramidali della SAC. A livello periferico risulta invece meno efficace contrastando solo parzialmente tachicardia, ileo, iperpiressia, ritenzione urinaria, vasodilatazione periferica, e la diminuzione delle secrezioni cutanee e mucose; la midriasi può persistere anche per 2 o più giorni.

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17 FISOSTIGMINA La dose iniziale di 0,5-2 mg per via endovenosa lenta (nei bambini: 0,02-0,06 mg/kg) può essere ripetuta dopo 5-10 minuti se non si ottiene l’effetto desiderato (fino a un massimo di 4 mg in 1/2 ora nell’adulto e 2 mg in 1/2 ora nel bambino). L’effetto clinico, tuttavia, è di breve durata (20-60 minuti) e possono essere necessarie somministrazioni ripetute. .

FISOSTIGMINA Il farmaco può, in alcuni casi, provocare convulsioni, crisi colinergiche, midriasi, ileo paralitico, ritenzione urinaria, bradiaritmie e asistolia, ipotensione, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale. Alcuni autori, considerando la possibilità di questi importanti effetti collaterali, ne raccomandano l’uso solo in caso di (I) allucinazioni e agitazione che possano determinare grave autolesionismo, (II) aritmie sopraventricolari con instabilità emodinamica, (III) presenza di convulsioni insensibili ai normali trattamenti anticonvulsivanti, (IV) aritmie ventricolari insensibili a lidocaina e fenitoina . Le controindicazioni relative all’uso del farmaco sono rappresentate da asma, gangrene, malattie cardiovascolari e ostruzione meccanica del tratto gastroenterico o urinario . Gli effetti collaterali o tossici indotti dalla terapia antidotica sono contrastabili dall’atropina alla dose di 0,5-1,5 volte il dosaggio di fisostigmina somministrato .

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ATROPINA

0.02 mg/Kg/iv fino a max 0,5 mg/Kg Per atropinizzazione ripetere ogni 5-10 min

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI INTOSSICAZIONE DETERMINA EFFETTI ANTICOLINERGICI-CARDIOTOSSICI (IPOTENSIONE, ARITMIE)-CONVULSIVANTI A CAUSA DELL’EFFETTO ANTICOLINERGICO COESISTE RALLENTATO SVUOTAMENTO GASTRICO CON AUMENTO DELL’ASSORBIMENTO RITENERE INEFFICACE LA

DECONTAMINAZIONE DOPO DIVERSE ORE INTERROMPERE IL MONITORAGGIO PRIMA DELLA COMPLETA CANALIZZAZIONE

L’ γ-aminobutirrico (GABA) si forma dall’ac. glutammico per decarbossilazione ad opera della glutammicodecarbossilasi (GAD)

Recettore per le Benzodiazepine

Barbiturici

Etanolo, anaestetici generali (?)

Sindrome GABAERGICA

IpotensioneàShockDepressioneRespiratoria

MIOSIDEPRESSIONESNC!DallaletargiaalcomaConfusioneIncoord.Motoriaedellinguaggio

Agenti responsabili: Benzodiazepine

Barbiturici

IpotoniaIporeflessia

Timothy C. Neurotranmission systems as targets for toxicants: a review, Cell Biol Toxicol 2013 SIMEU, Medicina di Emergenza Urgenza, Sezione di Tossicologia, 2011

BZD DIAGNOSI � Gas cromatografia- spettometria di

massa per dosaggio su urine

� TEST RAPIDO

� La determinazione dei livelli plasmatici è solitamente non necessaria

TEST RAPIDO SU URINE

Terapia dell’intossicazione acuta

� Decontaminazione: la gastrolusi può essere attuata fino a 6-12 h dall’ingestione. Utile carbone vegetale attivato

� Protezione delle vie respiratorie. Ossigenoterapia e ventilazione assistita quando necessario

� Mantenere circolo con fluidi ev

� Correzione dell’ipotensione con dopamina o levarterenolo.

ANTIDOTO bzd � FLUMAZENIL – Antidoto con meccanismo recettoriale

competitivo �  Completa risoluzione può essere ottenuta con una

somministrazione di dose in bolo lento di 1 mg �  Può essere somministrata in dosi più piccole via via

incrementate iniziando con 0.2 mg progressivamente aumentate di 0.1 – 0.2 mg al minuto fino al raggiungimento di una dose totale di 3.5 mg

� Monitorare il paziente ed eventualmente ripetere sommin. se necessario

NEL BAMBINO L’INTOSSICAZIONE DA BZD PUO’ PRESENTARSI CON EFFETTO PARADOSSO (NEUROECCITAZIONE) SPESSO INTOSSICAZIONI MISTE

SOMMINISTRARE FUMAZENIL SENZA RACCOGLIERE APPROFONDITA ANAMNESI CIRCA ALTRE SOSTANZE AD EFFETTO ECCITANTE SOMMINISTRARE FLUMAZENIL IN PAZIENTI EPILETTICI IN TERAPIA CRONICA CON BZD DIMETTERE SUBITO DOPO SOMM.FLUMAZENIL PRIMA DI ATTENDERE L’EFFETTO DI ESAURIMENTO TERAPEUTICO (1 H ALMENO)

BARBITURICI ~ DIAGNOSI Dosaggio su urine (gascromatografia-spettometria di massa)

TEST RAPIDO URINARIO

Dosaggio su sangue (immunometrico)

Terapia � Gastrolusi utile fino a 6-12 con

somministraz. di c.v.a

� Diuresi alcalina utile in caso di intossicazione da fenobarbital (bicarbonato di sodio 2-3mEq/Kg in 15-30 min seguiti da mantenimento 0,5-1 mEq/Kg/h) per ottenere un ph urinario 8-9

� Depurazione extracorporea

INTOSSICAZIONE DA BARBITURICI DETERMINA SIA EFFETTI SUL SNC (COMA) CHE CARDIOVASCOLARI (SHOCK) NELLE INTOSSICAZIONI DA FENOBARBITAL IL DOSAGGIO SIERICO E’ IMPORTANTE AI FINI DIAGNOSTICI, PROGNOSTICI E TARAPEUTICI DECONTAMINAZIONE ANCHE DOPO MOLTE ORE TECNICHE DI DEPURAZIONE

CONSIDERARE COME INTOSSICAZIONE LIEVE SE PZ PAUCISINTOMATICO NON DECONTAMINARE SE TRASCORSA PIU’ DI 1 H

Sistemi Monoaminergici

Ansia Irritabilità Attenzione Impulsività

Ideazione suicidaria

Umore, Emotività Funzioni Cognitive Sonno, Appetito

Funzioni sessuali Aggressività

Attività psicomotoria Euforia

Motivazione Energia

Noradrenalina

Dopamina

Serotonina

Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso

1 Blocco della ricaptazione di monoamine

Il blocco della ricaptazione di monoamine aumenta la concentrazione di neurotrasmettitori nello spazio intersinaptico.

a.  Non selettivi (NA, 5-HT, DA)

Antidepressivi triciclici (TCA), Es. Amitriptilina (Laroxyl, Adepril), imipramina (Tofranil), clorimipramina (Anafranil), nortriptilina (Noritren);

b. Selettivi (5-HT) (SSRI)

Non-triciclici o "nuova generazione" Es. Fluoxetina (Prozac), paroxetina (Eutimil, Serotax), sertralina (zoloft)

c. Selettivi (NA) (SNRI)

Non-triciclici o "nuova generazione" Es. Reboxetina (Davedax)

Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso

Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso

2. Inibitori selettivi delle MAO (monoaminossidasi):

Il blocco delle MAO determina un aumento dei livelli di neurotrasmettitori nello spazio sinaptico

a.   Irreversibili: tranilcipromina (Parmodanil) selegilina (MAO B)

b.   Reversibili: moclobemide (Aurorix) (MAO A)

Sindrome SEROTONINERGICA

AntidepressiviInibitoriselettividelre-uptakeTRICICLICIdiSEROTONINA

Timothy C. Neurotranmission systems as targets for toxicants: a review, Cell Biol Toxicol 2013 SIMEU, Medicina di Emergenza Urgenza, Sezione di Tossicologia, 2011

CRITERI DIAGNOSTICI PER LA SINDROME SEROTONINERGICA

MAGGIORI MINORI

•  ALTERAZIONI STATO COSCIENZA

•  AGITAZIONE •  MIOCLONO •  BRIVIDI •  TREMORI •  RIGIDITA’ •  IPERREFLESSIA •  IPERTERMIA •  SUDORAZIONE

IRREQUIETEZZA INSONNIA INCOORDINAZIONE MIDRIASI TACHICARDIA DIARREA DISPNEA

4 SINTOMI MAGGIORI OPPURE 3 MAGGIORI+2 MINORI

LA DIAGNOSI E’ CLINICA NON ESISTONO TEST DI CONFERMA DI LABORATORIO SPESSO INTOSSICAZIONI MISTE CAUSA PIU’ IMPORTANTE DI EXITUS E’ L’IPERTERMIA, LEGATA ALLA RIGIDITA’ MUSCOLARE (VA TRATTATA CON RAFFREDDAMENTO CON MEZZI FISICI, SOMM.DI BZD)

NON CONTEMPLARE NELLA DIAGNOSTICA

DIFFERENZIALE LA SINDROME

SEROTONINERGICA