Embed Size (px)
Citation preview
2
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
INTRODUCCIÓN
Más de 100 productos que contienen paracetamol pueden adquirirse sin receta.
Muchos preparados para niños se presentan en forma líquida, en comprimidos o en
cápsulas.
El paracetamol es un medicamento muy eficaz, pero no es inofensivo.
El paracetamol es el fármaco más frecuentemente implicado en las intoxicaciones
pediátricas.
Ingerido en grandes cantidades, puede lesionar el hígado, de tal forma que éste pierde
la capacidad de convertir los fármacos en derivados inocuos. En consecuencia, se
pueden producir sustancias tóxicas que pueden dañar gravemente el hígado.
La intoxicación por paracetamol raramente es mortal en los niños que no han
alcanzado la pubertad, por razones que no acaban de entenderse. Los niños mayores
de 12 años, al igual que los adultos, corren el riesgo de padecer una lesión hepática
por sobredosis.
La insuficiencia hepática inducida por el paracetamol constituye la segunda causa de
trasplante hepático en Pediatría.
3
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
I. HISTORIA
Harmon Northrop Morse ya había sintetizado paracetamol en la Universidad Johns
Hopkins a través de la reducción de p -nitrofenol con estaño en glacial ácido
acético en 1877, pero no fue hasta 1887 que el farmacólogo clínico Joseph von
Meringtrató paracetamol en los pacientes. En 1893, von Mering publicó un artículo
que informa sobre los resultados clínicos de paracetamol con fenacetina , otro
derivado de anilina. Von Mering afirmado que, a diferencia de la fenacetina,
paracetamol tuvo una ligera tendencia a producir metahemoglobinemia. Entonces
Paracetamol se descartó rápidamente a favor de la fenacetina. Las ventas de
fenacetina establecido Bayer como una compañía farmacéutica
líder. ensombrecido en parte por la aspirina , introducido en la medicina
por Heinrich Dreser en 1899, fenacetina fue popular durante muchas décadas,
sobre todo en ampliamente difundidas over-the-counter "mezclas de dolor de
cabeza" , por lo general contienen fenacetina, un aminopirina derivado de la
aspirina, la cafeína, ya veces un barbitúrico .
Reclamaciones de Von Mering se mantuvo esencialmente sin respuesta durante
medio siglo, hasta que dos equipos de investigadores de los Estados Unidos
analizaron el metabolismo de acetanilida y el paracetamol. En 1947, David Lester y
León Greenberg encontraron pruebas sólidas de que el paracetamol era un
metabolito principal de acetanilida en sangre humana, y en un estudio posterior se
informó que grandes dosis de paracetamol dadas a ratas albinas no causaron
metahemoglobinemia. [ 109 ] En tres artículos publicados en la edición de septiembre
1948 de la Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental , Bernard
Brodie , Julius Axelrod y Frederick Flinn confirmada usando métodos más
específicos que el paracetamol fue el principal metabolito de la acetanilida en la
sangre humana, y estableció que era igual de eficaz analgésico como su
precursor. También sugirieron que se produce metahemoglobinemia en los seres
humanos principalmente por otro metabolito, fenilhidroxilamina . Un documento
de seguimiento por Brodie y Axelrod en 1949 estableció que la fenacetina también
se metaboliza a paracetamol. Esto llevó a un "redescubrimiento" de
paracetamol. Se ha sugerido que la contaminación de paracetamol con 4-
aminofenol , el sustancia von Mering sintetizó a partir, pueden ser la causa de sus
hallazgos espurios.
El paracetamol se comercializó por primera vez en los Estados Unidos en 1950 bajo
el nombre Triagesic, una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína . Informes
en 1951 de tres usuarios afectados con la enfermedad de la
sangre agranulocitosis llevó a su retirada del mercado, y Pasaron varios años hasta
que se hizo evidente que la enfermedad era ajeno. El paracetamol se comercializó
en 1953 por Sterling-Winthrop Co. como Panadol, disponible sólo con receta
médica, y promovió como preferible a la aspirina ya que era seguro para los niños y
4
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
las personas con úlceras. En 1955, el paracetamol fue puesto como
Infancia Tylenol Elixir por McNeil Laboratories . En 1956, 500 mg comprimidos de
paracetamol salieron a la venta en el Reino Unido bajo el nombre comercial de
Panadol, producido por Frederick Stearns & Co, una filial de Sterling
Drug Inc. Panadol estuvo disponible inicialmente sólo con receta médica, para el
alivio del dolor y la fiebre, y se anuncia como "suave para el estómago", ya que
otros agentes analgésicos de la época contenían aspirina, un irritante estomacal
conocido. En 1963, el paracetamol se añadió a la Farmacopea Británica , y ha
ganado popularidad desde entonces como un agente analgésico con pocos efectos
secundarios y poca interacción con otros agentes farmacéuticos. Las
preocupaciones sobre la seguridad del paracetamol retrasaron su aceptación
generalizada, hasta la década de 1970, pero en la década de 1980 las ventas de
paracetamol superaron a los de la aspirina en muchos países, incluyendo el Reino
Unido. Esto fue acompañado de la desaparición comercial de fenacetina, culpó
como la causa de la nefropatía por analgésicos y la toxicidad hematológica.
Los EE.UU. la patente sobre el paracetamol ha expirado largo, y las versiones
genéricas de la droga están ampliamente disponibles bajo la Ley de Restauración de
la Competencia y de la patente plazo de Precios de Medicamentos de 1984, aunque
ciertos preparados de Tylenol están protegidos hasta el 2007 la patente de EE.UU.
6.126.967, presentada el 3 de septiembre de 1998 se le concedió para "extendidas
partículas de acetaminofeno de liberación".
II. PARACETAMOL (ACETAMINOFÉN)
Es el representante típico de los paraaminofenoles que, en sentido estricto, no es un AINE.
El paracetamol es un analgésico de potencia media y antipirético de similar eficacia al AAS, pero no tiene efectos antiplaquetarios, carece de efectos antiinflamatorios periféricos clínicamente útiles y, a diferencia de los AINEs y coxibs, no lesiona la mucosa gástrica.
El Paracetamol o Acetaminofén es el analgésico y antipirético de mayor uso, debido a que es un medicamento de venta libre y ampliamente conocido por la comunidad.
Es el más vendido en el mundo, y el fármaco más usado en pediatría. Es por ello uno de los productos más comúnmente implicado en intoxicaciones, ya sean intencionadas o no.
a. Indicaciones:
- Tratamiento sintomático de los dolores agudos de intensidad leve a moderada: cefalea, dismenorrea, dolor osteoarticular.
5
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
- Tratamiento sintomático de la fiebre.
b. Posología:
Adultos y adolescentes: 500mg a 1g VO c/6-8h. Alternativamente, 250mg vía rectal c/8h (dosis máxima en adultos: 4 g/d).
Niños:
- Menores de 3 meses: 40mg VO c/4-6h (máximo: 200mg/d). - 4 a 11 meses: 60-9’mg VO c/4-6h (máximo: 450mg/d). - 1 a 2 años: 120- 180mg VO c/4-6h (máximo: 900mg/d). - 2 a 3 años: 180-240mg VO c/4-6h (máximo: 1,2g/d). - 4 a 5 años: 240-300mg VO c/4-6h (máximo: 1,5g/d). - 6 a 8 años: 300-360mg VO c/4-6h (máximo: 1,8g/d). - 9 a 12 años: 360-480mg VO c/4-6h (máximo: 2,4g/d).
c. Dosis toxica: La dosis tóxica mínima de paracetamol es de 140-150 mg/Kg para
niños y 7.5-10 g para adultos. Sin embargo, estas dosis pueden variar
dependiendo de los niveles basales de glutatión y otros factores (edad, estado
nutricional, alcoholismo, uso fármacos).
III. TOCIXOCINÉTICA
a. Absorción: La absorción digestiva (oral y rectal) es rápida consiguiéndose
niveles terapéuticos (10-20 µg/Kg) y efecto clínico entre 30 min. y 2 horas
después de una dosis (10-15 µg/Kg cada 4 horas). Por VO la BD es de 88%. Los
alimentos ricos en carbohidratos pueden interferir con la absorción.
b. Distribución: el Vd es 0,9-1 L/kg y la unión a las proteínas plasmáticas es
prácticamente insignificante. Se distribuye en forma limitada. Cruza la placenta
y se excreta en la leche materna.
c. Metabolismo: Su t1/2 es de 2 horas, siendo metabolizado principalmente a nivel
hepático. Cerca de un 60% se conjuga con ácido glucorónico, el 35% con ácido
sulfúrico y cerca del 3% con cisteína; también se producen metabolitos
hidroxilados y desacetílados. Ni el paracetamol ni sus conjugados hepáticos son
hepatotóxicos. Sin embargo, un 5% del paracetamol es oxidado en el hígado por
la citocromo P450, dando lugar a N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPQI),
metabolito tóxico responsable de la hepatotoxicidad. A dosis terapéuticas, la
pequeña cantidad de NAPQI producida es detoxificada mediante la vía
metabolica de sulfoconjugación, a través de la cual el NAPQI es conjugado
preferente con glutatión reducido (donante de grupos sulfhidrilo) y eliminado
por la orina como conjugados no tóxicos de cisteína y ácido mercaptúrico.
La vía metabolica de sulfoconjugación es fácilmente saturable. Así, cuando los
depósitos de glutatión hepáticos se reducen a menos del 70%, o cuando el
NAPQI excede la síntesis de glutatión por sus altas dosis, el NAPQI no podrá ser
6
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
detoxificado totalmente, acumulándose y fijándose por enlace covalente a
aminoácidos de enzimas y otras proteínas hepáticas a las que inactiva,
provocando lesiones hepáticas, fundamentalmente necrosis centrolobulillar.
Una pequeña proporción sufre N-hidroxilación por el citocromo P450 y forma
un metabolito intermedio de alta reactividad, en condiciones normales este
metabolito reacciona con los grupos suffidrilos del glutatión pero en sobredosis
se agota el glutatión hepático y los metabolitos reaccionas con los sulfidrilos de
otras proteínas hepáticas y se puede producir necrosis hepáticas.
d. Excreción: renal, 3% en forma inalterada.
IV. TOXICODINAMIA: las acciones son: analgésico, antipirético, no antiinflamatorio, no
antiplaquetario.
Se desconoce el mecanismo exacto de acción del paracetamol, aunque se sabe que
actúa a nivel central y, en menor grado, bloqueando la generación del impulso
doloroso a nivel periférico.
* Efecto analgésico: se cree que el paracetamol aumenta el umbral del dolor
inhibiendo la síntesis de PGs, mediante el bloqueo de la COX-3 en el SNC.
El paracetamol no inhibe las ciclooxigenasas en los tejidos periféricos, razón por
la cual carece de actividad antiinflamatoria y no altera la función plaquetaria.
Además, por esta razón carece de las RAMs típicas de los AINEs y coxibs.
* Efecto antipirético: está relacionado con la inhibición de la síntesis de PGE1 en el
hipotálamo, órgano coordinador fisiológico del proceso de termorregulación.
A diferencia del AAS, el paracetamol no posee efecto lesivo sobre la barrera
mucosa del TGI, no produce disfunción plaquetaria, posee mayor rango
terapéutico y no ha sido implicado con la misma frecuencia con el síndrome de
Reye.
V. INTOXICACIÓN AGUDA: la ingestión de dosis tóxicas produce un cuadro clínico
dominado por el desarrollo de una insuficiencia hepática por necrosis dosis-
dependiente. Este cuadro se divide en cuatro etapas clínicas bien diferenciadas
según el intervalo de tiempo que transcurre desde el momento de ingestión:
a. Primera etapa (0 a 24 h tras la ingesta): el paciente puede encontrarse
asintomático, pero también es habitual la aparición de náuseas, vómitos y
malestar general, que pueden acompañarse de palidez y diaforesis. El
laboratorio puede revelar un aumento de los niveles de gamma-
glufamiltranspeptidasa.
Según diversos estudios, menos del 4% de las hepatotoxicidades severas
desarrollan insuficiencia hepática. De éstos, menos del 50% fallecen o
requieren trasplante hepático.
7
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
b. Segunda etapa (24-48 h): se presentan síntomas que revelan el comienzo de la
hepatotoxicidad, son típicos de hepatitis e incluyen dolor en hipocondrio
derecho, náuseas, cansancio y malestar general. En la exploración física a
menudo se palpa hepatomegalia. La elevación de las transaminasas comienza
entre las 24 y 36 horas, pero en algunos casos puede ocurrir a las 16 horas o
antes. En los estudios de laboratorio la bilirrubina y el tiempo de protrombina
son normales o se encuentran ligeramente elevados.
Los niños (y sobre todo los menores de 5 años) presentan una menor
susceptibilidad a la intoxicación por paracetamol.
Posibles razones: ¿mayor capacidad de conjugación hepática?, ¿mayor
capacidad para detoxificar NAPQ1?, ¿Mayores depósitos de glutatión?.
c. Tercera etapa (48-96 h): es la fase de mayor lesión hepática (en general, la
mayor hepatotoxicidad se presenta entre el tercer y cuarto días, y la
insuficiencia hepática puede ser manifiesta a los 4-6 días). Los cambios
histológicos afectan preferentemente a la zona III (centrolobulillar), que es la
dé mayor concentración de CYP2EI. Se llega al máximo de elevación de
transaminasas, llegando en ocasiones a exceder de 10.000 UI/mL. Las
complicaciones se relacionan directamente con el grado de disfunción
hepática, y pueden aparecer hipoglucemia, encefalopatía hepática, alteraciones
de la coagulación o acidosis. El 25 a 50% de los afectados presenta
concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda.
La muerte (2%) ocurre de tres a siete días tras la ingesta y se produce por
alteraciones metabólicas intratables, complicaciones secundarias como edema
cerebral y arritmias, o hemorragia por coagulopatía, a lo que se puede sumar
insuficiencia renal aguda (IRA). La IRA anúrica u oligúrica suele deberse a
necrosis tubular aguda y con frecuencia se acompaña de dolor en flancos.
Aunque la IRA sea severa, ésta también es casi siempre reversible. La gran
mayoría de pacientes se recuperará completamente.
d. Cuarta etapa (cuarto día a 2 semanas tras la ingesta): Los pacientes que
sobreviven la etapa anterior entran a una etapa de recuperación cuya duración
depende de la gravedad del compromiso inicial. El hígado se regenera si
suficientes hepatocitos permanecen viables. La recuperación es a menudo
completa en 5-6 días en pacientes poco afectados, pero si la toxicidad ha sido
importante, la recuperación se prolonga dos semanas o más. Existen, sin
embargo, pacientes en los cuales persisten de forma crónica algunas
alteraciones hepáticas.
8
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
VI. DIAGNÓSTICO
Para la evaluación del riesgo de toxicidad, se debe tomar como referencia el
nomograma adaptado de Rumack-Matthew (Figura 1: Nomograma “150” de
Rumack-Matthew). Este nomograma relaciona:
Concentraciones plasmáticas de paracetamol
Tiempo transcurrido desde la ingesta de paracetamol
Probabilidad de daño hepático
* Si conocemos el tiempo transcurrido desde la ingesta:
Determinar la concentración plasmática de paracetamol a partir de 4 horas
tras la ingesta
o Especificar en la Hoja de Monitorización Farmacocinética:
Fecha y hora de ingesta
Hora de extracción de la muestra plasmática
o No es necesario realizar determinaciones adicionales de niveles
plasmáticos posteriores porque se calcula la probabilidad de toxicidad
hepática, con el nomograma de Rumack-Matthew
* Si no conocemos el tiempo transcurrido desde la ingesta:
• Debemos realizar una determinación inicial (al ingreso) de niveles
plasmáticos de paracetamol y otra 4 horas después.
o Especificar en la Hoja de Monitorización Farmacocinética:
Hora de extracción de la muestra plasmática
Aunque en los pacientes que han tomado dosis múltiples a lo largo de varias
dosis o días, no se puede aplicar el nomograma de Rumack-Matthew, es
recomendable la determinación de niveles de fármaco en sangre.
Se deberá iniciar tratamiento, con N-acetilcisteina, en aquellos pacientes cuyas concentraciones séricas se encuentren por encima de la línea “150” del nomograma:
• 150 mg/L a las 4 horas y 37.5 mg/L a las 12 horas (es lo que se conoce como la línea de tratamiento rebajada o nomograma “150”de Rumack-Matthew: Figura 1).
9
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
El nomograma “150” de Rumack-Matthew no predice el grado de supervivencia
y sólo ha sido validado en pacientes adultos no alcohólicos, sin disfunción
hepática previa, tras una ingesta masiva (intoxicación aguda).
Figura 1: Nomograma “150” de Rumack-Matthew
Factores de riesgo
La línea de tratamiento habitual puede modificarse cuando exista alguno de los
siguientes factores de riesgo:
10
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
• Pacientes alcohólicos crónicos.
• Pacientes que toman fármacos inductores del CYP-450, como pueden ser los
anticonvulsivantes, isoniacida, griseofulvina o barbitúricos, puede existir un riesgo
mayor de lesión hepática.
• Pacientes con desórdenes metabólicos (malnutridos, anorexia nerviosa) porque el
acúmulo de glutation es menor.
• Enfermedad hepática concomitante.
En estos casos la concentración plasmática de inicio de tratamiento con NAC se
reducirá hasta 100 mg/L a las 4 horas y 15 mg/l a las 14 horas (Nomograma “100”
de Rumack-Matthew)
Pruebas de laboratorio:
Tests de función hepática
Hepatotoxicidad por paracetamol: elevación de las transaminasas >1000 UI/L.
Generalmente esta elevación sucede en las 1as 24 horas y alcanzan su cénit a las 48-72 horas. En sobredosis severas pueden aumentarse a las 12-16 horas.
Esta elevación evidencia daño, pero la monitorización de la función hepática debe contar además con:
o Estudios de coagulación: Tiempo de Protrombina. o Niveles de Glucosa y Bilirrubina.
Tests de función renal:
Necesarios si se sospecha fracaso renal (¿más probable en alcohólicos?). El cual sucede excepcionalmente en ausencia de daño hepático*, y rara vez de forma aguda, pero no mas allá de 2-3 días postingesta.
El fracaso renal oligúrico o anúrico suele ser por necrosis tubular aguda (NTA), y cursa con dolor en flancos. Dicho fallo renal es generalmente reversible aunque haya sido severo.
Petición de anion-gap en búsqueda de acidosis y que pueda descartar coingestión, desórdenes metabólicos o fallo hepático (ingestión subaguda).
Urianálisis: Proteinuria y hematuria en seno de NTA*.
Otras determinaciones:
Gasometría arterial: peor pronóstico si pH<7,3 más de 24 horas, y no responde a fluidoterapia.
11
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
Tipo y cruzamiento sanguíneo si coagulopatía o sangrado activo.
Prueba de embarazo ante tal posibilidad. El paracetamol pasa la placenta y
el hígado fetal metaboliza a NAPQI desde la semana 14 de
gestación.Retrasar el tratamiento a estas madres se asocia con daño fetal.
VII. TRATAMIENTO
a. MEDIDAS GENERALES: Las medidas generales son el lavado gástrico y el uso de
carbón activado. Su uso va a depender de:
o Dosis de paracetamol ingerida
o Tiempo transcurrido desde la ingesta
o Nivel de conciencia y situación clínica del paciente
1. LAVADO GÁSTRICO: Puede reducir la absorción del fármaco si se
realiza dentro de las primeras 2 horas posteriores a la ingesta.
2. CARBÓN ACTIVADO: Es la mejor opción para reducir la absorción del
fármaco.
Debemos administrar una dosis de carbón activado durante las dos
primeras horas posteriores a la ingesta.
Pauta posológica: La dosis que se debe administrar es de 50 gr.
• En ingestas de paracetamol superiores a 250 mg/Kg, se recomienda
administrar una segunda dosis de 50 gr de carbón activado.
La administración de carbón activado, no provoca una variación
significativa en las concentraciones de N- acetilcisteína, cuando ésta se
administra por vía oral.
Presentaciones disponibles: Carbón activo frascos 25 g/200 mL.
* Si el paciente está en coma, shock o con riesgo de convulsiones: el lavado
gástrico debe hacerse intubando previamente al paciente.
3. ANTÍDOTO ESPECÍFICO: N- ACETILISTEÍNA
El N-acetilcisteína (NAC) es el antídoto de elección, fundamentalmente por
ser bien tolerado y porque se ha demostrado que puede aportar beneficio
terapéutico iniciando su administración hasta 24 horas tras la ingesta de
12
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
paracetamol (se obtienen mejores resultados si la administración se inicia
antes de las 15 horas post-ingesta).
Se debe iniciar el tratamiento con NAC lo antes posible, sin esperar a
conocer los niveles plasmáticos de paracetamol.
Se puede administrar por vía oral e intravenosa.
También se debe administrar NAC en los pacientes que han desarrollado
hepatotoxicidad después de una sobredosis de paracetamol, con
independencia de la dosis ingerida y del tiempo transcurrido desde la
ingesta.
Se prefiere la administración intravenosa de NAC, porque con la
administración oral muchos pacientes presentan náuseas y vómitos, y
además no se dificultan las medidas de vaciado gástrico y administración de
carbón activado.
* Vía intravenosa: Las soluciones intravenosas de NAC se preparan
extemporáneamente. Entre las reacciones adversas relacionadas con la
administración intravenosa del fármaco cabe destacar: urticaria,
angioedema y síntomas respiratorios como el broncoespasmo, aunque se
presentan en raras ocasiones.
Presentaciones disponibles: N-acetilcisteína 20% (200 mg/mL vial 10 mL)
ADULTOS: La pauta posológica habitual consiste en la administración de
NAC iv en 20 horas:
13
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
PEDIATRÍA: En niños, el volumen de la solución de glucosa al 5% para la
infusión debe ser ajustado en base a la edad y peso para evitar la congestión
vascular pulmonar.
* Vía oral: Cuando por cualquier razón la vía intravenosa no es practicable,
por efectos adversos graves tras la administración intravenosa de NAC, es
necesario recurrir a la vía oral.
La pauta recomendada establece un esquema de 72 horas:
Dosis de carga: 140 mg/kg
Dosis de mantenimiento: 70 mg/kg cada 4 horas hasta un total de 17
dosis.
EMBARAZO: El paracetamol puede atravesar la barrera placentaria y es
capaz de producir hepatotoxicidad y muerte del feto tras una intoxicación
materna. El riesgo de muerte fetal es directamente proporcional al retraso
en el inicio de la terapia con NAC. Hasta la fecha no se han encontrado datos
que sugieran que NAC sea dañino para el feto, por lo que se recomienda
seguir la misma pauta de tratamiento que en las mujeres no embarazadas.
14
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
4. OTRAS MEDIDAS TERAPÉUTICAS TRASPLANTE HEPÁTICO
Reduce la mortalidad a corto plazo, sin embargo la mortalidad entre los
pacientes trasplantados se aproxima al 28% y no se conoce la supervivencia
a largo plazo. Además, una proporción importante de los pacientes en
lista de espera de un trasplante, sobrevive con el tratamiento
conservador. Tampoco hay que olvidar que, la decisión de proceder al
trasplante, en el caso de pacientes que han intentado suicidarse es una
tarea difícil, que puede limitar esta opción terapéutica.
15
Escuela de Tecnología Médica
Especialidad Laboratorio Clínico y Anatomía Patológica Toxicología
BIBLIOGRAFÍA
Apuntes de Farmacología de Juan C. Alvarado A.
http://www.neonatos.org/DOCUMENTOS/Intoxicacion_por_Paracetamol.pdf
http://www.scielo.org.co/scielo.php
http://www.fetoc.es/asistencia/Toxicologia_clinica_libro.pdf
http://es.wikipedia.org/wiki/Paracetamol
http://en.wikipedia.org/wiki/Paracetamol
