Intoxicaciones medicamentosas (I). Psicofármacos y ... · grave por β-bloqueantes y para la hipotensión refracta-ria en caso de calcioantagonistas. Palabras clave. ... beta-blockers

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49ANALES Sis San Navarra 2003, Vol. 26, Suplemento 1

RESUMENEn la valoración de la Intoxicación Medicamentosa

Aguda (IMA) en pacientes graves con dosis potencial-mente no tóxicas del teórico fármaco responsable esimportante insistir en la anamnesis en la coingesta deotros fármacos o tóxicos. Inicialmente se prestará aten-ción a las medidas de soporte vital, oxigenando, prote-giendo la vía aérea y expandiendo la volemia. El ECG esuna herramienta diagnóstica de primer orden en lasIMA, sobre todo por antidepresivos tricíclicos (ADT) ymedicación cardiovascular. Su monitorización conti-nua durante las primeras 12-24 horas suele ser necesa-ria en la mayoría de los casos.

Las benzodiacepinas no suelen producir intoxica-ciones graves. El uso del flumazenilo se reservará a loscasos de depresión respiratoria, coma profundo o decausa no filiada. Pueden dar lugar a convulsiones,sobre todo en caso de intoxicación mixta con antide-presivos, y síndrome de abstinencia. Los ADT poseenuna potencial gravedad enorme, pudiendo originararritmias mortales.

El rango terapéutico del litio es muy estrecho,pudiendo producirse signos de toxicidad fundamental-mente digestiva y neurológica.

En caso de intoxicación por digoxina, se conside-rará el uso de anticuerpos antidigital en caso de bra-diarritmias graves, bloqueos AV o PCR.

El glucagón es el antídoto para la intoxicacióngrave por β-bloqueantes y para la hipotensión refracta-ria en caso de calcioantagonistas.

Palabras clave. Intoxicación. Benzodiacepinas.Antidepresivos tricíclicos. β-bloqueantes. Digoxina.

ABSTRACT

In the evaluation of Acute Drug Poisoning (ADP) inpatients seriously ill with a potentially non-toxic doseof the drug that is theoretically responsible, it isimportant to insist on anamnesis in the coingestion ofother drugs or toxics. Initially attention is given to lifesupport measures, oxygenation, protection of theairway and expanding the volemia. The ECG is adiagnostic tool of the first order in ADPs, above all fortricyclic antidepressants (TAD) and cardio-vasculardrugs. In the majority of cases continuous monitoringis usually necessary during the first 12-24 hours.

The benzodiazepines do not usually give rise toserious poisoning. The use of flumazenil will bereserved for cases of respiratory depression, deepcoma or where the cause is undetermined. They cangive rise to convulsions, above all in the case of mixedpoisonings with anti-depressants and abstinencesyndrome. The TADs have an enormous potentialseriousness, as they can cause mortal arrhythmias.

The therapeutic range of lithium is very narrow; itcan produce signs of basically digestive andneurological toxicity.

In the case of poisoning by digoxin, the use of anti-digital anti-bodies will be considered in cases ofserious bradyarrhythmias, AV blocks or PCR.

Glucagon is the antidote for serious poisoning bybeta-blockers and for refractory hypotension in casesof calcioantagonists.

Key words. Poisoning. Benzodiazepines. Tricylcicantidepressants. β-bloqueants. Digoxine.

Intoxicaciones medicamentosas (I). Psicofármacos y antiarrítmicos

Acute pharmacologic poisoning (I). Psychotropic and antiarrhythmic

drugs

I. Osés1, G. Burillo-Putze2, P. Munné3, S. Nogué4, M.A. Pinillos5

Correspondencia:Inés Osés MunarrizServicio de Medicina IntensivaHospital de NavarraIrunlarrea, 331008 Pamplona Tfno. 948 422100Fax 948 422303

1. Servicio de Medina Intensiva. Hospital deNavarra. Pamplona.

2. Servicio de Urgencias. Hospital Universita-rio de Canarias. Tenerife.

3. Unidad de Toxicología Clínica. Hospital Clí-nic. Barcelona.

4. Área de Vigilancia Intensiva y Unidad deToxicología Clínica. Hospital Clinic. Barcelo-na.

5. Servicio de Urgencias. Hospital de Navarra.Pamplona.

ANALES Sis San Navarra 2003; 26 (Supl. 1): 49-63.

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50 ANALES Sis San Navarra 2003, Vol. 26, Suplemento 1

INTRODUCCIÓN

La IMA es la primera causa de consultapor intoxicación en los servicios de urgen-cias españoles, tanto en la población adul-ta como pediátrica1,2. Debido a que lasposibilidades etiológicas de la IMA sonextensas, se han seleccionado aquellosmedicamentos que son usados con másfrecuencia en los intentos de autolisis, porsu fácil accesibilidad, y aquellos que aun-que presentan una incidencia menor, pose-en importancia clínica por su potencialgravedad.

De esta manera, exponemos en estetrabajo la intoxicación debida a: medica-ción de uso en psiquiatría (benzodiacepi-nas, antidepresivos tricíclicos y litio), ymedicación cardiovascular (digital, beta-bloqueantes y antagonistas del calcio). Lamedicación analgésica-antiinflamatoria yantiepiléptica se presenta en otro capítulode este número.

Los servicios de urgencias tanto deatención primaria como hospitalariosjunto con los servicios de emergenciasextrahospitalarios, son el primer escalónen la atención al paciente intoxicado, ygeneralmente el lugar donde se diagnosti-can, tratan y resuelven la mayoría de loscasos3. No obstante, determinados fárma-cos precisan de una vigilancia clínicaestrecha, lo que implica su transferencia aUnidades de Observación de Urgencias, oal Servicio de Cuidados Intensivos, dondepoder realizar técnicas de monitorizacióninvasiva, depuración extrarrenal, etc.

BENZODIACEPINAS

Las benzodiacepinas son los psicofár-macos más prescritos y, en el conjunto delos agentes tóxicos, sólo son superados enuso por el alcohol etílico. La mayoría delas intoxicaciones son gestos suicidas deescasa gravedad y con frecuencia partici-pan en intoxicaciones mixtas tanto conotros medicamentos, especialmente deacción antidepresiva, como con drogas deabuso. Es muy difícil que una intoxicaciónúnicamente con benzodiacepinas ponga alpaciente en una situación grave. Si se daesta situación habrá que sospechar deingesta de alcohol u otros fármacos. Lamortalidad por benzodiacepinas es de 5,9

por millón de prescripciones, cifra muybaja en comparación con la de 118 pormillón atribuida a los barbitúricos4.

Según su vida media las benzodiacepi-nas se clasifican en:

• Acción ultracorta (vida media < 5horas): triazolam (HalcionR) midazolam(DormicumR) ketazolam (SedotimeR,MarcenR).

• Acción corta (vida media 5-20 horas):alprazolam (TrankimacinR) bromace-pam (LexatinR) loracepam (OrfidalR,IdalpremR).

• Intermedia (vida media 20-40 horas):clonacepam (RivotrilR) cloracepato(TranxiliumR, DorkenR) lormetacepam(NoctamidR, LorametR), loprazolam(SomnovitR)

• Acción larga (vida media > 40horas):diazepam (ValiumR) flunitrazepam(RohipnolR).

Mecanismo de acción

Las benzodiacepinas facilitan la actua-ción del neurotrasmisor GABA potenciandola entrada de cloro en la neurona postsi-náptica, produciendo una hiperpolariza-ción, de efectos inhibidores: ansiolítico,miorrelajante, hipnótico y anticonvulsivan-te. A dosis altas llegan a producir amnesia,sedación intensa, depresión respiratoria ycardiovascular.

Cinética

Tienen una absorción completa vía oraly alcanzan el pico plasmático en funcióndel tóxico. Presenta una elevada unión aproteínas (70-99%) y atraviesan la barrerahematoencefalica (BHE). Su metaboliza-ción es hepática y extrahepática, conmetabolitos activos, lo que origina efectosprolongados. Su eliminación es renal y pre-sentan una vida media variable que oscilaentre 2 y 48 horas.

Manifestaciones clínicas

La intoxicación aguda por benzodiace-pinas se caracteriza por una alteración fun-damentalmente del SNC. Producen dismi-nución del nivel de conciencia conhiporreflexia e hipotonía. Puede haber ata-


INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS (I). PSICOFÁRMACOS Y ANTIARRÍTMICOS

xia, disartria y nistagmus. En ocasionesproducen excitación paradójica. Habitual-mente no son graves salvo que exista pato-logía previa o se asocie con otros depreso-res del SNC. La depresión respiratoriaaparece en intoxicaciones graves, pudien-do complicarse con broncoaspiración. Enestos casos también puede presentarsehipotensión.

Diagnóstico

Como en todas las intoxicaciones esimportante la anamnesis. Las benzodiace-pinas pueden detectarse en sangre y orinapero su cuantificación no es de relevancia.Se debe medir la saturación de oxígenopor oximetría de pulso y gasometría arte-rial si existe depresión respiratoria. Laradiología de tórax está indicada siempreque se sospecha broncoaspiración. Si hayo se sospecha coingesta de otros fármacosse debe realizar ECG y analítica básica.

Tratamiento

Tras una valoración inicial del nivel deconciencia (escala de Glasgow), así comohemodinámica y respiratoria (frecuenciacardiaca, presión arterial y saturación deoxígeno), se debe monitorizar al paciente yrealizar vigilancia neurológica.

Se debe asegurar una correcta oxigena-ción con mascarilla Venturi y, si el nivel deconciencia es bajo y/o existe depresiónrespiratoria severa, será preciso la intuba-ción orotraqueal. También debe obtenerseuna vía periférica para infundir cristaloi-des en función de su situación hemodiná-mica.

La descontaminación digestiva paradisminuir la absorción del fármaco tieneun intervalo máximo 1-2 horas y debe rea-lizarse con carbón activado a dosis de1g/Kg. Con esta técnica existe riesgo debroncoaspiración, que puede ser másgrave que la propia intoxicación. Sólopuede utilizarse en caso de intoxicacionesgraves, mixtas y con intervalos asistencia-les breves.

No es útil la diuresis forzada ni las téc-nicas de depuración extrarrenal paraaumentar la eliminación del tóxico.

Flumazenilo

El antídoto específico es el flumazenilo.Es un antagonista competitivo de las benzo-diacepinas, que también parece que revierteparcialmente la acción de otras drogas nobenzodiacepínicas como baclofén, carbama-cepina, etanol, meprobamato, tetrahidro-cannabinol, zolpidem, etc5. El objetivo deltratamiento no es conseguir 15 puntos en laescla de Glasgow (GCS), sino mejorar elnivel de conciencia si existe caída de lengua,riesgo de broncoaspiración o depresión res-piratoria. Está indicado en caso de comaprofundo y/o hipoventilación, si es necesa-rio hacer un diagnóstico diferencial en into-xicaciones mixtas y en situaciones de comano filiado. Se utiliza también si es necesariorevertir una sedación.

Inicialmente se administra un bolus de0,1-0,25 mg en un minuto; se espera unminuto a la respuesta deseada, y en casonegativo, se repite el bolo hasta un máxi-mo de 1-2 mg. Revierte los síntomas en 1-5minutos pero tiene vida media corta (50minutos) por lo que puede haber recaídaen la depresión del nivel de conciencia. Encaso de ingesta de benzodiacepinas devida media larga, insuficiencia hepatocelu-lar o ancianos está indicada la perfusión adosis de 2 mg/6h. Se aconseja iniciar laperfusión antes de que pase por completoel efecto de los bolus. Las convulsionesson la única contraindicación absoluta yse debe utilizar si es necesario con pre-caución en caso de antecedentes de epi-lepsia o ingesta de fármacos proconvulsi-vantes. Si por cualquier razón sedeterminase el nivel de benzodiacepinasen sangre con las técnicas habituales enclínica, éste estará falsamente aumentadotras la administración de flumazenilo, porsu similitud estructural química.

Se ha demostrado que el uso de fluma-zenilo puede dar lugar a síndrome de abs-tinencia, en pacientes con administracióncrónica de benzodiacepinas6.

Para valorar la evolución de los pacien-tes con intoxicación por benzodiacepinases fundamental respetar un periodo deobservación, siempre que el paciente estésintomático (GCS < 15). En caso de que seencuentre asintomático dependerá delpico plasmático del fármaco (velocidad de

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absorción) y de la facilidad para penetrarel SNC (liposolubilidad): 3 horas tras dia-zepam y 9 horas post-temazepam. Si sehubiese administrado flumazenilo enbolus este periodo será de 3 horas comomínimo y de 6 horas en caso de tratamien-to en perfusión continua.

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS

Los antidepresivos tricíclicos (ADT)tienen una enorme trascendencia terapéu-tica y sobre todo toxicológica. Según losdatos del Toxic Expossure Surveillance Sys-tem, en el año 2000, los ADT fueron res-ponsable del 3,9% de las intoxicacionesagudas en EE.UU., y del 69% de los casosde muertes por antidepresivos7. La intro-ducción a principios de los 90 de los Inhi-bidores Selectivos de la Recaptación deSerotonina (ISRS) ha supuesto un cambioen el tratamiento de la depresión y portanto del número de intoxicados por ADT.Pese a ello, el número de pacientes trata-dos con ADT no deja de crecer año trasaño, debido probablemente al mayor diag-nóstico y tratamiento de esta enfermedad8.

Los ADT inhiben la recaptación de nora-drenalina, dopamina y serotonina, mejoran-do con ello la depresión, pero originandocomo efectos secundarios taquicardia, tem-blor, ansiedad, agitación y náuseas. El blo-queo de los receptores muscarínicos pro-duce sequedad de boca, estreñimiento,retención urinaria, impotencia, midriasis yvisión borrosa, pudiendo llegar a presentar-se como efectos secundarios graves agita-ción, alucinaciones, ataxia, convulsiones ycoma. También actúan bloqueando losreceptores de histamina, dando lugar asomnolencia, y los receptores alfa-1 adre-nérgicos, produciendo uno de sus efectostóxicos más importantes, la vasodilatacióne hipotensión ortostática. Otro de sus efec-tos más temidos es el bloqueo de los cana-les de sodio y potasio miocárdicos, con unefecto quinidina-like, produciendo depre-sión de la conducción miocárdica, disminu-ción de la pendiente de la fase 0, con alar-gamiento del QRS, inotropismo negativo(mayor hipotensión) y prolongación del QT.Finalmente, actúan como antagonistas dereceptores GABA, pudiendo producir con-vulsiones.

En caso de intoxicación, sus complica-ciones principales son la hipotensión (14-51%), el coma (17-52%), las convulsiones(6,2%) y las arritmias (2,6%), todas ellasindicadoras de gravedad9. Aunque los efec-tos secundarios graves aparecen en gene-ral dentro de las 6 primeras horas postin-gesta, la mitad de los pacientes quefallecen lo harán en las dos primerashoras10,11.

Cinética

Los ADT presentan una absorción gas-trointestinal rápida y circulación enterohe-pática, la cual además se verá acentuadaen caso de intoxicación por el enlenteci-mento digestivo por efecto anticolinérgico.Una vez absorbidos presentan una altaunión a proteínas plasmáticas y un altovolumen de distribución, lo cual les pro-porciona una vida media larga. Poseenexcreción activa de metabolitos por bilis,orina y estómago.

Diagnóstico

Se considera ingesta tóxica a aquellasuperior a 20 mg/Kg, y de carácter grave lasuperior a 40 mg/Kg. Aunque el nivel plas-mático considerado tóxico corresponde a1.000 µg/ml, el valor de la determinaciónplasmática es bastante limitado debido aque la concentración de ADT libre se modi-fica con el pH, a su alto volumen de distri-bución y a la enorme variabilidad indivi-dual existente en cuanto a vida media.

Junto con la clínica del paciente, el ele-mento diagnóstico con más valor es elelectrocardiograma. El análisis del QRS enderivaciones de miembros es el mejor pre-dictor de toxicidad por ADT. Cuando elQRS es menor de 0,1 segundos, no implicariesgo tóxico. Por el contrario cuandosupera esta cifra, aparecerán convulsionesen el 34% de los intoxicados y arritmiasventriculares en el 14%. Éstas suben al 50%en caso de QRS mayor de 0,16 segundos12,13.Otro parámetro a estudiar es la presenciade la onda R en la derivación AVR. Si éstaes mayor de 3 mm, es un buen predictor dearritmias y convulsiones, con un valor pre-dictivo positivo del 46% y una sensibilidaddel 81%14 (Fig. 1).



Recientemente se ha comunicado unarelación entre la aparición de Síndrome deBrugada y la concentración plasmática deADT. Este patrón electrocardiográfico serelaciona con mayor gravedad y mayoresestancias en cuidados intensivos, desapa-reciendo cuando los niveles de ADT dismi-nuyen15.

Tratamiento

Todo paciente con sospecha de grave-dad debe ser monitorizado electrocardio-gráficamente y vigilado estrechamente. Encuanto a la descontaminación, está con-traindicado el jarabe de ipecacuana. Nohay evidencia de que el uso de lavado gás-trico más carbón sea superior a éste últi-mo solo, pudiendo recuperarse hasta un9% de producto. Aunque la descontamina-ción debe realizarse dentro de la 1ª hora,puede ser eficaz con posterioridad, debidoal enlentecimeinto del vaciado gástrico. En

enfermos asintomáticos y con riesgo leveserá la única terapéutica a emplear.

El siguiente esfuerzo terapéutico debeir encaminado a prevenir la acidosis, porsu efecto en el aumento de ADT plasmáti-co libre. La acidosis además se verá agra-vada por la hipotensión, las convulsionesy la depresión respiratoria, entrando en elconsiguiente círculo vicioso. Junto con lasmedidas de soporte general, el uso debicarbonato sódico se considera el trata-miento de elección. Éste mejora la hipo-tensión en un 96% de los casos, disminuyeel ensanchamiento del QRS (80%), y la apa-rición de convulsiones. Debe recibir bicar-bonato sódico todo intoxicado que pre-sente hipotensión, convulsiones, arritmiasventriculares o supraventriculares, un QRS> 160 mseg, o mayor de 120 mseg junto conuna frecuencia cardiaca superior a 110 lati-dos/minuto. Parece que es preferible laadministración del bicarbonato en bolos

Figura 1. ECG de intoxicación por ADT (presencia de onda R en aVR).

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hasta conseguir un pH de 7,55, con unapaCO2 normal.

En caso de arritmias, se debe utilizarademás del bicarbonato, lidocaína y mag-nesio. Están contraindicados los antiarrít-micos clase IA y IC (quinidina, procainami-da, flecainamida y propafenona). Si elpaciente entra en PCR, hay varios casos enla literatura con supervivencia tras 60minutos de RCP.

Para la hipotensión se emplea suerosalino (de elección) o Ringer Lactato, nora-drenalina o dobutamina. En algunos casosse ha llegado a utilizar el balón de contra-pulsación intraaórtico con buen resultado.

Si el paciente presentase convulsiones,hay que tratarlas cuanto antes con benzo-diacepinas y bicarbonato. El uso de fisos-tigmina como antídoto está en discusiónpor el riesgo de asistolia y convulsiones,aceptándose su uso en manos expertas ybajo estricto control hemodinámico. Estáabsolutamente contraindicado el uso deflumacenilo en caso de intoxicación mixtacon benzodiacepinas, por el riesgo de con-vulsiones.

Control evolutivo

Debido a la potencial gravedad de laintoxicación por ADT, todo paciente debeestar un mínimo de 6-12 horas en observa-ción, con vigilancia de constantes vitales yECG. Podría valorarse el alta si pasadasseis horas no presentase ninguna altera-ción ECG (QRS < 100mseg), ni tampoco clí-nica ni analítica.

Deberá seguir en observación mientrasexistan alteraciones del ECG o clínicas, yentre 12-24 horas tras la suspensión deltratamiento instaurado para tratar la into-xicación.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Los Inhibidores de la Monoamino Oxi-dasa (IMAO) siguen en gravedad toxicoló-gica a los ADT, aunque no en cuanto a inci-dencia. Producen un aumento de aminasbiogénicas a nivel cerebral, con un iniciode los síntomas entre 6 y 12 horas tras laingesta. La dosis tóxica es de 2-3 mg/kg.

Pueden ocasionar una amplia gama desíntomas, entre otros hipertensión, taqui-cardia y agitación. En casos graves llegan aproducir fallo cardiovascular y neurológi-co, siendo las complicaciones más temidasel Síndrome Serotonínico y la HipertermiaMaligna16.

Existen varias sustancias que interactú-an con los IMAO potenciando sus efectostóxicos: agonistas serotonínicos (ISRS,meperidina, ADT), simpático-miméticos(anfetaminas, fenilpropanolamina, fenilefri-na) y alimentos ricos en tiramina (quesos oembutidos muy curados, salsa de soja,habas, higos y pasas secas, vinos tinto yjerez, etc). También existen sujetos mássusceptibles como los acetiladores lentos.

En cuanto al tratamiento, es efectivo elcarbón activado dentro de las primeras 4horas. El paciente deberá estar bajo con-trol cardiovascular y neurológico las pri-meras 12 horas. En caso de hipertensiónse usarán nitroprusiato o fentolamina. (3-5mg e.v.), siendo también efectivo el nifedi-pino sublingual. Si aparece hipotensión yno revierte con expansores, se debe admi-nistrar noradrenalina. Para la hipertermiase aconseja medidas físicas y se pautabenzodiacepinas, pudiendo necesitar dan-troleno y parálisis muscular. Si existieseagitación no usar fenotiazinas u otros neu-rolépticos. Las medidas de depuraciónrenal y extrarrenal no parecen efectivas17.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LARECAPTACIÓN DE SEROTONINA

Los inhibidores selectivos de la recap-tación de serotonina (ISRS) son los antide-presivos más seguros desde el punto devista toxicológico. La intoxicación producesíntomas leves, que generalmente no con-llevan riesgo vital. Los efectos más usualesson disminución leve del nivel de concien-cia, taquicardia, náuseas, vómitos y tem-blor. En algunos casos puede verse cefalea,agitación, arritmias y convulsiones (algu-nas hasta 6 horas tras la ingesta). La dosistóxica es de 1,5 g, aunque a partir de 500-600 mg pueden aparecer síntomas.

Su mayor toxicidad ocurre cuando seingieren junto con otros fármacos, sobretodo antidepresivos de otros grupos far-macológicos y sedantes, pues aumentan la



probabilidad de desarrollar un SíndromeSerotonínico18.

En cuanto al tratamiento, el vaciadogástrico puede ser efectivo incluso variashoras postingesta. Las medidas de elimi-nación no parece que tengan utilidad.Aquellos pacientes que ingieran una dosissuperior a 1,5 g deben estar en observa-ción al menos 24 horas, incluso cuandoestén asintomáticos, con monitorizaciónde constantes y ECG. Cuando aparezcansíntomas graves o exista coingestión defármacos potencialmente peligrosos, sevalorará el ingreso en la Unidad de Cuida-dos Intensivos.

LITIO

El 75-90% de los pacientes tratados conlitio presentan algún signo de toxicidad. Enel año 2001, se comunicaron a los PosionCenters de EE.UU. 4.607 intoxicaciones porlitio, con 8 fallecimientos19. Su margen tera-péutico es muy estrecho, debido a que losniveles terapéuticos están muy cerca delos tóxicos20.

Cinética

La absorción del fármaco se produceentre 1-2 horas postingesta, con un picomáximo a las 2-4 horas, retrasándose enpreparados retard entre 6 y 12 horas. Elfármaco no se une a proteínas plasmáticas.El 95% se elimina por la orina, y el restopor el sudor, saliva y leche materna. Anivel renal existe una reabsorción del 80%.El nivel terapéutico está entre 0,7 y 1,2mEq/l, a partir del cual ya aparecen sínto-mas de toxicidad, y sobre todo por encimade 1,6 mEq/l.


La intoxicación más grave suele ocurriren enfermos que lo toman de forma cróni-ca, frente a los que realizan un intento auto-lítico aislado. La correlación entre nivelesplasmáticos y toxicidad no es directa en lasintoxicaciones agudas, pudiendo haberniveles altos con escasos síntomas. En elenfermo tratado con litio habrá más sinto-matología con dosis menores.

La intoxicación leve se manifiesta conapatía, letargia, debilidad, temblor fino y

síntomas gastrointestinales (náuseas,vómitos y diarreas). En los casos modera-dos aparecen temblor grueso, ataxia, len-guaje lento, confusión, hiperreflexia, clo-nus y cambios electrocardiográficosinespecíficos. En la intoxicación grave apa-recen convulsiones, coma, shock, fascicu-laciones generalizadas, alteraciones delECG de todo tipo, arritmias, y muerte21.

Existen además ciertos factores precipi-tantes de intoxicación en consumidorescrónicos como la deshidratación, hipona-tremia, insuficiencia renal y fármacos comolos antiinflamatorios no esteroideos, IECA,antipsicóticos, ISRS y carbamacepina.

Diagnóstico

Deberá considerarse intoxicado aquelpaciente con sintomatología y cifras supe-riores a 1,2 mEq/l, o cuando existan unosniveles superiores a 1,6 mEq/l. Tras la pri-mera determinación, deberá realizarse unasegunda a las 6 horas y en algunos casosde preparados retard hasta 12 horas pos-tingesta. Así mismo hay que tener cuidadode no usar para la extracción de la muestrasanguínea tubos con heparina de litio, quealterarían la litemia resultante.

Tratamiento

En los preparados retard, habrá querealizar lavado intestinal total, mediantecatártico o solución evacuante de Bohn,incluso a las 12 horas postingesta. El car-bón activado es ineficaz, por lo que su usono está indicado.

Habrá que hidratar adecuadamente alpaciente, para corregir tanto la deshidrata-ción como la hiponatremia.

Se solicitará una bioquímica básica(electrolitos y función renal), y se contro-lará frecuentemente el estado neurológicodel paciente.

La hemodiálisis es el tratamiento deelección en los casos graves: litemia supe-rior a 3,5-4 mEq/l sin sintomatología, o pre-sencia de síntomas fundamentalmenteneurológicos con litemia mayor de 2mEq/l. También se indicará en los casos deinsuficiencia renal (por imposibilidad paraeliminar el litio por su vía fisiológica), ocuando exista algún problema médico

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(insuficiencia cardiaca) que impida lareposición de volumen y sodio.

Tras la diálisis, habrá que esperar un“efecto rebote” por salida del litio intrace-lular, que probablemente requerirá unasegunda sesión a las seis horas (medirnueva litemia inmediatamente tras la diáli-sis y en ese intervalo). La reaparición desíntomas también indicaría la repeticiónde la depuración extrarrenal.

Existe una relación entre el tiempo delitemia elevada y secuelas neurológicas alargo plazo, de tipo cerebeloso (ataxia,incoordinación motora, etc.), por lo que nodebe retrasarse la hemodiálisis cuandoesté indicada.

β-BLOQUEANTES

En los últimos años se han diversificadolas indicaciones de los β-bloqueantes, puesademás de sus indicaciones cardiológicasse utilizan en migrañas, temblor esencial,ansiedad, prevención de hemorragias diges-tivas, etc. Son intoxicaciones poco frecuen-tes, pero pueden ser especialmente severas,con una mortalidad 4-5%22. Ocurren más enmenores de 50 años, con el propanololcomo fármaco principal y con arritmias deltipo de las bradicardias y asistolia23.


Cuando un simpático-mimético se fijasobre un β-receptor se activa la adenilci-clasa, que por medio del ATP sintetiza el

AMPc. Éste activa las proteínas quinasasresponsables de la fosforilación de las pro-teínas.

Los β-bloqueantes antagonizan estosreceptores de forma competitiva entre losβ-adrenérgicos intrínsecos y los β-bloque-antes. Esto nos permite comprender porqué las dosis habituales de β-adrenérgicosson habitualmente ineficaces en caso deintoxicación, pues la mayoría de los recep-tores están bloqueados y se precisan dosiselevadas de aminas vasoactivas y otrasmoléculas como el glucagón que estimulana los miocitos por vías diferentes (Tabla 1).

Efectos del β-bloqueante

Los más usados son cardioselectivos,ocasionando disminución de la contractili-dad y de la frecuencia cardiaca, con resul-tado de disminución del gasto cardiaco, delas resistencias periféricas, lo que conducea hipotensión arterial y shock (Fig. 1). Blo-quean el sistema renina-angiotensina, pro-duciendo hiperpotasemia. A escala hepáti-ca inhiben la glucogenolisis y la secreciónde glucagón por lo que ocasionan hipoglu-cemia. Dan lugar a broncoconstricción(bloqueo de receptores β-2) y además pue-den penetran en SNC y ocasionar disminu-ción del nivel de conciencia con bradipneay convulsiones.

Cinética

Los más lipofílicos (propanolol, timo-lol, metoprolol) se absorben con rapidez y

Tabla 1. Distribución y efecto de la estimulación de los receptores b-adrenérgicos en el organismo.

Localización Tipo de receptor Efecto

β1 β2 β3

Corazón +++ +Inotrópico+Cronotrópico+

Glomérulo renal ++ Aumento de secreción de renina

Arterias coronarias + + Vasodilatación

Otros vasos + Vasodilatación

Bronquios ++ Broncodilatación

Músculo esquelético + +Glicolisis muscularContracción muscular

Útero + Relajación uterina

Tejido adiposo + + Lipolisis

Plaquetas Acción β no específica Agregación plaquetar



los síntomas ya están presentes a los 60minutos. Atraviesan con facilidad la barre-ra hematoencefálica y se metabolizan en elhígado.

En los más hidrosolubles (esmolol,labetalol, bisoprolol) la absorción puederetrasarse 3-4 horas, especialmente si elpaciente está hipotenso. Tienen una altafijación a las proteínas (especialmente loslipofílicos) y su volumen de distribución eselevado en los muy liposolubles. No haybuena correlación entre los niveles plas-máticos y las manifestaciones clínicas.


A nivel cardiovascular producen bradi-cardia e hipotensión. La hipotensión suelereflejar bajo gasto e indica mal pronóstico.Algunos como el propanolol pueden pro-ducir bloqueo cardiaco por estabilizaciónde membranas, en lugar de por bloqueobeta24.

Un grado más severo es el shock car-diogénico agravado por una vasoplejiaperiférica si el β-bloqueante tiene efectoalfa como labetalol o carvedilol o se asociacon un antagonista del calcio. El edemaagudo de pulmón no es frecuente salvoque exista insuficiencia cardiaca previa osea secundaria a reanimación agresiva. Laparada cardiaca puede ser por disociaciónelectromecánica, bloqueo auriculoventri-cular de 3er grado, asistolia, Torsades dePointes en caso de sotalol, flutter y fibrila-ción.

También pueden actuar a nivel neuro-lógico originando desde somnolencia,obnubilación agitación y alucinaciones,hasta convulsiones, depresión del nivel deconciencia y coma25.

En el ECG pueden aparecer signos deintoxicación entre 20 minutos y 3 horastras la ingestión, con alargamiento del QRS> 0,12 segundos o del intervalo QT, ambossignos de gravedad. En la analítica losdatos a valorar son la acidosis láctica, lahiperkaliemia por insuficiencia renalaguda, hipocalcemia y citolisis hepáticahipóxica. En la radiología de tórax se bus-carán signos de edema pulmonar. En into-xicaciones graves puede ser necesario lacolocación de un catéter de Swan-Ganz

para el estudio y la evolución hemodiná-mica.

Debemos sospechar una intoxicaciónpor ß-bloqueantes en caso de bradicardiae hipotensión. Hay que tener en cuentaqué otras intoxicaciones pueden presen-tarse de manera similar. El diagnósticodiferencial si el intervalo QT es normal loharemos con hipotermia, intoxicación poropiáceos u organofosforados. En caso deintervalo QT corto deberemos pensar endigitálicos y cianuro. La intoxicación poramiodarona puede cursar con un cuadrosimilar y habitualmente presenta un inter-valo QT alargado. La intoxicación por clo-roquina, clonidina y los antagonistas delcalcio, pueden presentar también bloque-os auriculoventriculares.

Tratamiento

Existen dos prioridades en la intoxica-ción por β-bloqueantes: mejorar la perfu-sión inicialmente aumentando la volemia ymejorar la ventilación y la oxigenación.

La descontaminación digestiva puedeestar indicada si es de forma precoz (< 2 h)o en fórmulas retard hasta 12 horas, usan-do carbón activado siempre que defiendala vía aérea. Si no es así, será preciso pre-viamente la intubación orotraqueal. Lasmedidas terapéuticas para aumentar la eli-minación, depuración renal o extrarrenalno están indicadas.

En todas las intoxicaciones se debeprever un período mínimo de observaciónde 12 horas con control clínico y ECG. Eltratamiento de la bradicardia aislada ini-cialmente es observación. Si el intervaloQT es largo se recomienda isoprenalina adosis elevadas (2-4 µg/Kg/min) como pri-mera droga de elección. En casos refracta-rios está indicada la colocación de un mar-capasos. En situación de shockcardiogénico, además de isoprenalina,podemos utilizar adrenalina y control deelectrolitos y acidosis láctica, si es precisoadministrando bicarbonato.

En la intoxicación aguda por β-bloque-antes la respuesta a las aminas vasoactivaspuede ser escasa y la depresión cardiovas-cular puede ser refractaria a atropina, iso-proterenol y marcapasos.

I. Osés et al.


El antídoto a utilizar es el glucagón, elcual activa la membrana permitiendo laentrada de calcio por un receptor diferen-te. Está indicado en caso de hipotensión ybradicardia sintomática. No es efectivopara abolir la conducción AV prolongada,ni en caso de manifestaciones neurológi-cas. Su presentación es en forma de polvo(1mg), debiendo sustituirse el diluyentecomercial (contiene fenol para su adminis-tración IM) por suero salino o agua estérilpara su administración endovenosa. Sepauta inicialmente aproximadamente 3 mg(0,05 mg/Kg) en 1 minuto, luego si es nece-sario 5 mg y perfusión continua a 5 mg/h.Exige controlar glucemias, potasio y equili-brio ácido-base.

DIGOXINA

La intoxicación por glucósidos cardia-cos, especialmente la digoxina es frecuen-te por su amplia utilización y su estrechorango terapéutico. Se ha estimado que másdel 15% de los pacientes admitidos en elhospital recibirán digoxina como trata-miento y casi el 35% de los mismos puedepresentar signos de toxicidad26,27.

Se describen dos situaciones clínicastoxicológicas distintas: la sobredosifica-ción de pacientes en tratamiento con digo-xina (intoxicación crónica más frecuente),y la ingesta aguda masiva, mucho menosfrecuente.


La digoxina inhibe la ATPasa de lamembrana, impidiendo el transporte deiones. A dosis terapéuticas disminuye elautomatismo, prolonga el período refracta-rio y disminuye la conducción nodal. Adosis tóxicas aumenta la actividad simpá-tica y genera arritmias.

Cinética

La digoxina presenta una absorciónoral eficaz y se ve disminuida por alimen-tos y antiácidos. Tiene una baja unión aproteínas (25%) y su eliminación es renalen un 80% (semivida de eliminación de 36-48 h). La causa más frecuente de intoxica-ción crónica es la insuficiencia renal.

Por otro lado, debemos de tener encuenta que la hipopotasemia (< 2,5 mEq/l)inhibe la actividad de la Na-K-ATPasa,potenciando el efecto de la digital. Tam-bién algunos fármacos modifican la farma-cocinética por reducción de la excreciónrenal (propafenona, quinidina, verapamilo,amiodarona) y otros aumentan la toxici-dad por modificaciones en la farmacodiná-mica (β-bloqueantes, kaliuréticos, antago-nistas del calcio). La dosis tóxica se estimaen una ingesta superior a 0,05 mg/Kg, sien-do tóxica la digoxinemia > 2,5mg/dl.


En la intoxicación aguda tras una faseinicial asintomática, aparecen síntomasdigestivos (náuseas, vómitos y diarreas),neurológicos (mareos, cefalea, síncope,convulsiones, alucinaciones o visión alte-rada con borde de color amarillo de losobjetos). En las intoxicaciones agudas sonmás frecuentes los síntomas digestivosmientras que en la crónica son más fre-cuentes los neurológicos. Las manifesta-ciones cardiacas son las más graves, conalteraciones en el ECG, generalmente bra-dicardias (sinusal, bloqueo AV, bloqueosfasciculares), pero también pueden produ-cir arritmias rápidas y ventriculares,“cubeta digitálica”, etc.

Debemos tener en cuenta algunos fac-tores que incrementan la toxicidad dedigoxina como: hipokalemia, hipomagne-semia, hipercalcemia, hipoxia, cardiopatíaisquémica, hipotiroidismo y los fármacosya mencionados. La intoxicación28 esmenos probable en el hipertiroidismo, enfibrilación auricular y en niños.

Diagnóstico

Ante la sospecha clínica de intoxica-ción por digoxina se solicitará una analíti-ca básica que incluirá ionograma y funciónrenal. En el ECG lo más frecuente que seobserva es extrasistolia ventricular, aun-que puede haber múltiples arritmias. Sesolicita los niveles de digoxina en sangre,sabiendo que una digoxinemia elevada nosiempre indica toxicidad. Deberemos espe-rar de 6 a 12 horas para valorar las con-centraciones séricas que es el periodo detiempo necesario para que la digoxina



tenga una distribución completa en elorganismo. Tras la administración de anti-cuerpos los niveles también están falsa-mente elevados. En la gasometría detecta-remos acidosis, la cual aumenta latoxicidad y, en función de la clínica neuro-lógica, puede ser necesario la realizaciónde TC craneal para descartar patologíaneurológica.

Tratamiento

En el 95% de las intoxicaciones no senecesita tratamiento salvo la optimizaciónde la función renal, pH y potasio, suspen-der la toma de digoxina y/o corregir el fac-tor desencadenante. Sólo un 5% precisa detratamiento activo por bajo gasto cardia-co. Se puede realizar lavado gástrico antesde 3 horas seguido de carbón activado. Noes preciso repetir la dosis de carbón, yaque la digoxina no tiene circulación ente-rohepática. Las medidas renal y extrarre-nal son inefectivas por el alto volumen dedistribución.

Para el tratamiento de bradicardias o elbloqueo AV completo administrar atropinay colocar un marcapasos. El miocardiopuede ser refractario a la electroestimula-ción y puede producir arritmias malignas.La cardioversión puede inducir FV por loque se recomienda utilizar la menor ener-gía posible.

En caso de arritmias ventriculares seemplea:

– Fenitoína : 100 mg i.v. cada 5 minutos(máximo 1g) si coexiste con bloqueoAV completo.

– Lidocaína: 1-2 mg/Kg i.v. en bolo y acontinuación perfusión a 1-4 mg/min(evitar la desfibrilación eléctrica por elriesgo de inducir arritmias ventricula-res malignas). Es de primera elecciónen arritmias ventriculares si no haybloqueo AV.

– Magnesio: 2g i.v. de sulfato de magne-sio en 20 minutos e infusión 1g/hora sila función renal es normal. Es de 2ªelección.

Los anticuerpos antidigital (Fab) sonfragmentos purificados de anticuerposgenerados por las ovejas contra la digoxi-na. La unión de la digoxina-Fab es muy

rápida y también lo es la disociación digo-xina-Na-K ATPasa (< 30 minutos).

Las indicaciones de uso son:

– Taquicardia/fibrilación ventricular.

– Bradicardia sinusal/bloqeo AV refracta-rio a atropina y marcapasos.

– Parada cardiaca.

– Refuerza la indicación un K > 5,5 mEq/ly/o digoxinemia > 10 ng/ml.

La administración de Fab se lleva acabo en perfusión continua i.v. de 30 minu-tos. Una vez reconstituidos deben seradministrados inmediatamente, o refrige-rarlos, administrándolos antes de 4 horas.En cuanto a posología, se tendrá en cuentaque se deben pautar:

– 48 mg de anticuerpos por cada mg dedigoxina ingerido, o

– 80 mg por cada 1ng/ml de digoxinemiaque se quiera neutralizar o

– 80 mg por cada 6 comprimidos ingeri-dos o

– si se desconoce este dato se inicia con480 mg (6 viales) en 500 ml de SF en 30minutos.

La mejoría es esperable al cabo de 1-2horas. La misma dosis puede repetirse en4-8 horas en caso de ineficacia o recidivade la sintomatología. El éxito de tratamien-to nos lo dará la mejoría del ECG, no losniveles que estarán falsamente elevados.

Los efectos adversos son en generalson raros. Las reacciones de hipersensibi-lidad ocurren en el 0,8% de los casos(única contraindicación). También puedehaber fallo cardiaco por abolición del efec-to terapéutico de la digoxina. El controlrápido de la hiperpotasemia puede produ-cir una hipopotasemia en las primeras 24h. Finalmente puede aparecer recurrenciade los signos de toxicidad, causados por ladigoxina remanente, en intoxicacionesmasivas con una menor dosis de neutrali-zación de la estimada29.

ANTAGONISTAS DEL CALCIO

La incidencia de intoxicación por fár-macos antagonistas del calcio, accidentalo intencionada ha ido en aumento los últi-mos años asociado a su mayor uso1,30.Los

I. Osés et al.


fármacos más frecuentemente involucra-dos son verapamilo, nifedipina y diltiazem.


Los antagonistas del calcio bloquean laentrada de calcio hacia el interior de lascélulas a través de los canales lentos, porlo que disminuye el Ca libre intracelular.

Las repercusiones sólo tienen lugar enlas células cuyo potencial de acción y/oactivación de proteínas contráctiles seacalcio dependiente, esto es miocardioci-tos, células del automatismo y conduccióncardiaca, y célula muscular lisa de las pare-des vasculares. Los efectos son: inotrópicoy cronotrópico negativo, prolongación dela conducción AV, disminución de la ten-dencia a arritmias, vasodilatación y bron-codilatación.


La toxicidad por antagonistas del cal-cio puede dar sintomatología cardiovascu-lar (hipotensión, shock, bradicardia, rit-mos nodales rápidos, paro sinusal,asistolia) (Fig. 2), neurológica (alteracióndel habla, letargia, confusión, convulsio-nes, parada respiratoria, coma), gastroin-

testinales (náuseas, vómitos, íleo, isque-mia intestinal), y metabólicas (hipergluce-mia, acidosis láctica). Se han descrito alte-raciones cutáneas graves como necrolisisepidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johson y vasculitis cutáneas secundarias alos antagonistas del calcio31.

Existen algunas diferencias toxicológi-cas entre los calcioantagonistas más utili-zados:

– Verapamilo: hipotensión y prolonga-ción de conducción AV. Vasodilatadordébil e hipotensión por bajo gasto sinvasoconstricción compensadora.

– Nifedipino: vasodilatador importante(es frecuente la taquicardia sinusal).

– Diltiazem: similar a verapamilo perocon menor depresión cardiaca.

Diagnóstico

Tendremos un alto índice de sospechade intoxicación por antagonistas del calciosi se presentan los siguientes signos: hipo-tensión con bradicardia, alteración delestado mental, acidosis láctica, hipergluce-mia, paro sinusal y shock refractario.

Vasoplejia

periférica

Bradicardia

sinusal ó

bloqueo AV

Fallo de

bomba

SHOCK

PARADA

CARDIACA

Figura 2. Causa de muerte en la intoxicación por Antagonistas del Calcio.



Dentro de los procedimientos diagnós-ticos realizaremos una analítica básica(incluyendo calcio), donde puede obser-varse hipoglucemia en caso de intoxica-ción por verapamilo. En casos excepciona-les se ha descrito hipocalcemia.Obviamente, será necesario un ECG. Encaso de sintomatología de insuficienciacardiaca, realizar radiología de tórax y encaso de hipotensión severa gasometríapara valorar acidosis.

Tratamiento

Todo paciente con sospecha de intoxi-cación por antagonistas del calcio debeser ingresado para observación y monito-rización. Si a las 6-8 horas está asintomá-tico, estable y con ECG normal puede serdado de alta. Si presenta bradiarritmiasgraves o hipotensión refractaria a suero-terapia deberá ser ingresado en una uni-dad de cuidados intensivos. Además demonitorizar el ECG, en ocasiones puedeser necesario colocar catéter de Swan-Ganz.

La primera medida para mejorar la per-fusión es expandir la volemia. Respecto ala descontaminación digestiva, aunqueestos fármacos se absorben en menos de 2horas, las dosis tóxicas pueden provocarhipotensión e íleo paralítico por lo que seretrasa la absorción. Además en las formasretard, ésta puede demorarse hasta 14horas. Administrar carbón activado(1g/Kg). Está contraindicado el jarabe deipecacuana por el riesgo de shock y con-vulsiones.

La depuración renal o extrarrenal sonineficaces por su alta unión a proteínas y elelevado índice de distribución. La elimina-ción es por metabolismo hepático.

En caso de hipotensión y bradicardiase procederá a expandir la volemia utili-zando 1.000-2.000 ml de salino 0,9% enuna hora. Se pauta calcio. Una ampolla decloruro cálcico al 10% tiene 3 veces máscalcio (13,6 mEq) que una de gluconatocálcico (4,6 mEq). La respuesta al calciodura 10-15 minutos por lo que luego esnecesaria una perfusión a 0,3-0,7mEq/Kg/h.

En caso de bradiarritmia grave sinto-mática está indicado isoproterenol a 2-10mg/minuto. La atropina ejerce mínima res-puesta. Considerar también la colocaciónde marcapasos.

Cuando exista hipotensión severa conpredominio de vasoplejia utilizar dopami-na, noradrenalina y si predomina el cuadrode cardioplejia, dobutamina y adrenalina.Considerar la colocación de un balón decontrapulsación intraaórtico.

En los casos graves con pobre respues-ta a las terapéuticas anteriores puede usar-se insulina a altas dosis con normogluce-mia32. Esta combinación posee efectosinotrópicos positivos, probablemente pormejora en la utilización de la glucosa anivel miocárdico. Comenzaremos con unbolo de insulina de 0,1 UI/Kg, seguido deuna perfusión de 0,2-0,3 UI/Kg/h. Para man-tener la normoglucemia, la pauta inicialserá de 0,5-1 g/Kg de glucosado 5% enbolo, seguidos de 0,5 g/Kg/h, orientándo-nos luego con controles glucémicos perió-dicos. La respuesta hemodinámica se pro-ducirá entre 30 y 60 minutos post inicio dela administración.

Otra alternativa terapéutica es la admi-nistración de glucagón endovenoso. Aun-que con menos evidencia clínica que laanterior, puede usarse en caso de hipoten-sión refractaria. Se administrarán 2-5 mgen un minuto, seguido de una segundadosis a los 5 minutos de 4-10 mg. Una vezobtenida respuesta, se mantendrá esadosis/hora como perfusión33.

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