İntraoperatif RadyoterapiIntraoperative Radiotherapy with

Electrons (ELIOT)

Doç.Dr.Murat Kemal ATAHANİzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve

Araştırma Hastanesi10 Ekim 2013 İZMİR

Birçok randomize çalışma göstermiştir ki meme koruyucu kanser cerrahisi’nde lokal nükslerin %90’dan fazlası orijinal tümör yatağından gelişmektedir.Patolojik spesimenlerde %63 okkult kanser bulunmasına rağmen lokal nüksler orijinal tümör yatağından gelişmektedir.

Vaidya JS,et al.,.Lancet. 2010 Jul 10;376(9735):91-102. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60837-9. King, TA, et al.,. American Journal of Surgery. 180: 299-304; 2000

Bundan yola çıkarak daha hızlandırılmış ve daha tümör yatak hedefli radyoterapi yapma fikri gelişmiştir.

Tüm meme ışınlamasında hasta günlük 1.8-2 Gy doz ile toplam 45-50 Gy 5-6 hafta ve ardından 10-16 Gy boost 1-2 hafta boyunca almaktadır

Erken evre meme kanserinde T1-2 N0 hastalarda IORT ortalama 4 yıllık takiplerde tüm meme ışınlaması ile benzer şekilde düşük lokal rekürrens ve % 98’den fazla lokal hastalık kontrolu sağlamıştır.

IORT

• Kısalmış tedavi süresi• Hedef içinde olmayan doku ve organlara düşük

radyasyon dozu (kalp,akciğer, özefagus)• Cerrahi ve radyoterapinin tek seansta bitmesi

böylece RT merkezinden uzakta yaşayanlar için avantaj antrasiklin gibi KT rejimleri alan hastalarda gecikme olmaması

• Onkoplastik cerrahinin etkin uygulanabilmesi

HASTA SEÇİMİHangi grup hastalarda kullanılmalı?American Society for Radiation Oncology (ASTRO) Groupe Européen de Curiethérapie–European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC–ESTRO)Smith DB, Arthur DW, Buchholz TA, et al. Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology (ASTRO). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74: 987e1001Polgar C, Van Limbergen E, Pötter R, et al. Patient selection for accelerated partial breast irradiation (APBI) after breast-conserving surgery: recommendations of the Groupe Européen de Curiethérapy–European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC–ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence 2009. Radiother Oncol 2010; 94:264–73.

[S4-2] Targeted Intraoperative Radiotherapy for Early Breast Cancer: TARGIT-A Trial- Updated

Analysis of Local Recurrence and First Analysis of Survival

Lancet 2010

TARGIT-A ÇALIŞMASI

• Prospektif randomize çalışma• 9 ülkede 28 merkez çalışmaya katıldı• 1113 hasta IORT koluna 1119 hasta eksternal RT

koluna randomize• 45 yaş üstü, unifokal, invaziv duktal karsinom hastalar

çalışmaya dahil edildi• Lobuler karsinom hastaları çalışma dışı olma nedeni• Çalışmanın primer hedefi lokal rekürrens• İkincil hedefler ise lokal toksisite ve morbidite

Targeted Intraoperative Radiotherapy (TARGIT-A)

Study DesignEligibility (N = 2,232)

Invasive ductal breast carcinomaUndergoing breast-conserving surgery

≤45 years of age

R

* Plus EBRT (45-50 Gy, no boost) in patients at high risk (~15%); Pre-specified criteria (unsuspected lobular carcinoma, lymphovascular invasion, etc)

TARGITn = 1,113

Single-dose TARGITwith Intrabeam®

(~85% of patient population)*

EBRTn = 1,119

EBRT45–50 Gy in 15-25 fractions +/- Boost10-16 Gy in 5-8

fractions

Baum M et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA517; Vaidya JS et al. Lancet 2010;[Epub ahead of print].

Targeted Intraoperative Radiotherapy (TARGIT-A) Çalışma Dizaynı

HASTA ÖZELLİKLERİ

Local Recurrence Rates in the Conserved Breast

* Restricted to 4 years as less than 420 patients (<20%) have follow-up beyond this point. All patients (with maximum follow-up of 10 years) are included in the analysis.

TARGITn = 1,113

EBRTn = 1,119 p-value

Local recurrence rate 1.2% 0.95% 0.41

95% confidence interval 0.53–2.71 0.39–2.31 —

Baum M et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA517; Vaidya JS et al. Lancet 2010;[Epub ahead of print].

Complications

TARGITn = 1,113

EBRTn = 1,119 p-value

Any 196 (17.6%) 174 (15.4%) 0.19

Clinically important wound complications TARGIT EBRT p-value

Hematoma requiring surgical evacuation 11 (1.0%) 7 (0.6%) 0.338

Seroma requiring more than3 aspirations 23 (2.1%) 9 (0.8%) 0.012

Infection requiring intravenous antibiotics or surgery

20 (1.8%) 14 (1.3%) 0.292

Baum M et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA517; Vaidya JS et al. Lancet 2010;[Epub ahead of print].

Complications

Major toxicityTARGIT

n = 1,113EBRT

n = 1,119 p-value

Skin breakdown or delayed wound healing 31 (2.8%) 21 (1.9%) 0.155

RTOG toxicity Grade 3-4 6 (0.5%) 23 (2.1%) 0.002

Major toxicity 37 (3.3%) 44 (3.9%) 0.443

Baum M et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA517; Vaidya JS et al. Lancet 2010;[Epub ahead of print].

Çalışma Sonuçları

• Seçilmiş erken evre meme kanserli olgularda cerrahi sırasında tek doz IORT eksternal RT’ye alternatif olabilir

• Lokal rekürrens TARGIT ve EBRT de 4 yıllık takipte farklı değil (1.2% vs 0.95%, p = 0.41)

• Ayni şekilde toksisite oranları da farkli değil– Major toksisite(3.3% vs 3.9%, p = 0.44)– RTOG toksisite Grade 3 - 4 (0.5% vs 2.1%,p = 0.002)

Fig 1. After the upper-outer quadrantectomy of leftbreast, a medial glandular flap is performed. The breastis separated, superficially by the skin, and deeply by thepectoralis muscle.

Fig 2. The mobilization of the breast target is concluded preparing the lateral glandular flap.

Fig 3. The gland is reconstructed over the aluminumand lead disks to expose the correct portion of the breastto be irradiated. The disks (outlined) appear betweenthe restored breast and the pectoralis muscle.

Veronesi et al Breast Cancer Res Treat 2010

ELectron Intraoperative Radio Therapy= ELIOT

ELIOT 2010• 1822 hasta ELIOT çalışmasında 2000 – 2008 Aralık• 1800 hasta 21 Gy RT 90% isodose• 1381 hasta endokrin tedavi• 176 sadece kemoterapi• 198 kemoterapi ve endokrin tedavi• 67 hasta adjuvan tedavi yok• 58 hasta 2005 itibaren Herceptin• Mean f/u 36.1 ay

Veronesi, Br Can Res Tr 2010

ELIOT SONUÇLARI 2010Factor number %Age <50 368 20.2Lobular Ca 202 11.1Size 2-5 cm 261 14.3Positive nodes 517 28.4Grade 3 459 25.2Peritumoral vascular invasion

294 16.1

ER negative 194 10.6HER2 + 173 9.5Lum A 648 35.6Lum B 977 53.6Her2+ 53 2.9Basal 137 7.5

ELIOT SONUÇLARI 2010Factor number % Annual

%True local recurrence 42 2.3 0.77Ipsilateral breast ca 24 1.3 0.44Regional metastasis 18 1.0 0.33Contralateral ca 19 1.0 0.35Distant metastasis 26 1.4 0.47Other cancer 33 1.8 0.60Death as first event 11 0.6 0.20Any first event 171 9.4 3.12Deaths from br ca 28 1.5 0.45Deaths from other 12 0.7 0.20Unspecificed death 6 0.3 0.10Any death 46 2.5 0.76

ELIOT SONUÇLARI 2010Factor number %Mild fibrosis 32 1.8Severe fibrosis 2 0.1Lyponecrosis 78 4.2Hematoma 101 5.5Edema 24 1.3Pain 13 0.7Wound infection 24 1.3Seroma 235 12.9No side effects 1434 78.71 side effect 292 16.02 side effects 76 4.23 side effects 16 0.9

ELIOT Multivariate Model for LRFactor HR P value

Age <50 2.10 (1.18–3.74)

0.01

Size >2.0 2.29 (1.02–5.15)

0.04

Lobular histology 1.89 (0.90-3.95)

0.09

Lum A (ER+ or PR+,KI-67<14%, Her2-)

1.00

Lum B (ER+ or PR+, KI-67>14% or Her2+)

3.46 (1.52–7.90) 0.003

Her2+ (ER- and PR-, Her2+) (n=53) 5.68 (1.72–18.8) 0.004

Basal (ER-, PR-, Her2-) 5.26 (1.84–15.0) 0.002

SONUÇ

Çalışma sonuçları için uzun takip süresi gerekir ancak ELIOT ilerisi için çok umut vaat eden bir yöntem olarak görülmektedir

IJROBP 2009

ASTRO “Suitable Group”Factor ALL of the following must be present

Age >=60 years

Tumour size <=2cm

Margins Negative by at least 2mm

Grade Any

ER status Positive

Multicentricity Single tumour

Multifocality Clinically unifocal <2.0 cm

Histology Invasive Ductal or favourable subtype

Extensive Intraductal Component (>25% DCIS) Absent

Lymphovascular invasion Absent

Lymph nodes Node Negative

28

ASTRO “Cautionary Group”Factor Any of these should invoke caution

Age 50-59 years

Tumour size 2.1 – 3cm

Margins Close < 2mm

ER status Negative

Multifocality Clinically Unifocal, total size 2.1-3.0cm

LVSI Limited/focal

Histology Invasive Lobular

Pure DCIS <3 cm

Extensive Intraductal Component (>25% DCIS) <3 cm

Lymphovascular invasion Limited or Focal

ASTRO “Unsuitable Group”Factor Any of the following must be present

Age <50 years

Tumour size > 3 cm

Margins Positive

ER status Negative

Multicentricity More than 1 tumour

Histology Invasive Lobular

Extensive Intraductal Component (>25% DCIS) Present

Lymphovascular invasion Extensive

Lymph nodes Positive

ASTRO ÖNERİLERİNİN IORT UYGULANMASI

SONUÇ

Uygun olmayan grupta belirgin olarak artmış lokal rekurrens ve uzak metastaz riski bulunmaktaASTRO önerileri Faz 3 çalışmalarının uzun dönem sonuçları açıklanana kadar hasta seçiminde yol gösterici olabilir

1999 yılında IORT tedavisinin kullanıma girmesinden itibaren European Institiute of Oncology’de 3000 den fazla hasta toksisite, lokal rekürrens, sağkalım ve kozmetik açısından tüm meme ışınlamasına eşdeğer sonuçlarla tedavi edilmiştir.

• ELIOT 2100 rad (21 Gy) tümör yatağına tek doz olarak toplam 1 dakika da verilmekte

• ELIOT boost ise 1200 rad (12 Gy) olarak meme koruyucu cerrahi tedavi esnasında ardından eksternal fraksiyone radyoterapi dozu olarak verilmekte ve tedavi süresini 1-2 hafta kısaltmaktadır.

ELIOT TEKNİĞİ

• Hasta seçimi ASTRO kılavuzuna göre• Unifokal erken evre invaziv karsinom • PT1 1 cm, pN0 (sent neg), M0 • Negatif marjinler• Lenfovasküler invazyon yok• BRCA 1/2 mutasyonu olmayan

MEME MOBİLİZYONU

• Tümör çıkarıldıktan sonra pektoralis major kası üzerinden 5-10 cm meme mobilize edilirek meme parankimi radyoterapi için santralize edilir.

• Aynı şekilde superfasyal sınır için meme ciltten 4-5 cm mobilize edilerek subkutan dokudan ayrılır

TORASİK DUVAR KORUNMASI

• 5 mm kalınlığında kurşun plaklar (4,5,6,8 ve 10 cm çapta) pektoral fasya ve meme dokusu arasına konur.

• Ardından kurşun plak üzerinden mobilize edilen meme dokusu 3-4 dikiş ile biraraya getirilir.

• Kurşun plak üzerindeki meme dokusu kalınlığı ölçülür

• Cilt korunması için polymethyl methacrylate (Perspex; Hitesys SpA, Aprilia, Italy) tüp meme dokusu içine yerleştirilir ve cilt ile temas etmez ayrıca cilt ile tüp arasına steril ıslak gazlı bez konur

• Lineer akselatör (LINAC) operasyon salonuna getirilerek bu polymethyl methacrylate tüpe bağlanır

• Genelde ışın verilmesi gereken alan rezeksiyon çevresindeki 4-5 cm çaptaki meme dokusudur ancak bu meme büyüklüğüne göre 10 cm kadar olabilir

• Daha sonra iki basamak halinde gerekli radyoterapi dozu ortalama 2-4 dakikada verilir. Planlanan ve verilen doz arasındaki fark %1.5 dan az ya da çok olmamaktadır.

KULLANILAN RADYOTERAPİ CİHAZLARI

• Novac7 (Hitesys, Aprilia, Italy) ve Liac (Info and Tech, Rome, Italy)

• 4-10 MeV elektron ışınları her doz pulse (0.02-0.09 Gy/pulse) vererek toplam 21 Gy dozu 1-2 dakika içinde verebilmektedir.

• Tüplerin çapları 3-12 cm arasında değişmektedir.

Standart Rt ile aynı doz IORT de verilebiliyor mu?

İzoefektif doz hesaplaması için lineer-kuadratik (LQ) modeli kullanılmaktaBuna göre tek doz 21 Gy fraksiyone 65Gy ile eşdeğer olarak hesaplanmakta

• IEO’da 2000-2007 arası 1306 hasta prospektif randomize faz III ELIOT calışmasında yer almaktadır.

• Bir kolda hastalar eksternal RT kolunda 50 Gy tüm meme ışınlaması ve ardından 10 Gy tümör yatağına boost olarak RT almakta

• Diğer kolda ise tek doz 21 GY ELIOT almaktadırlar

• Bu çalışmada hastalar takip süresindedirler ve sonuçları ilerde görebilicez

Ancak başta paylaştığım üzere randomize olmayan 1822 hasta ile yapılan çalışmalarda eksternal RT ile eşit sonuçlar çıkmıştır.

SONUÇ

Randomize çalışmaların yeterli takip süreleri açıklanıncaya kadar hasta seçiminde ASTRO önerileri dikkate alınmalıdır

TEŞEKKÜRLER