INTRODUCCIÓN A LA BIOFARMACIA Y

FARMACOCINÉTICA

BIOFARMACIA

ESTUDIO DE LA PUESTA A DISPOSICIÓN DEL

ORGANISMO, DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS DE

LOS MEDICAMENTOS

Aiache, J.MBiofarmacia

BIOFARMACIA

ESTUDIO DE LAS PROPIEDADES FÍSICO QUÍMICAS DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS, LOS

EXCIPIENTES Y LAS FORMAS DE DOSAJE DONDE ESTÁ EL PRINCIPIO ACTIVO, LA VÍA DE

ADMINISTRACIÓN, EL VALOR Y LA EXTENSIÓNDE LA ABSORCIÓN SISTÉMICA Y LA RESPUESTA BIOLÓGICA

Ritschel, W.ABasic Pharmacokinetics

BIOFARMACIA

ESTUDIO DE LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS DESDE SUS FORMAS

DE DOSAJE Y EL MODO DE ALCANZAR SU ÓPTIMO, A TRAVÉS DEL ESTUDIO DE LAS

INTERACCIONES: PRINCIPIO ACTIVO- FORMA DE DOSAJE-SUSTRATO BIOLÓGICO

Domenech B., JoséBiofarmacia y Farmacocinética

BIOFARMACIA

ESTUDIO DE LA INTERRELACIÓN DE LAS PROPIEDADES FÍSICOQUIMICAS DE LAS

DROGAS, DE LA FORMA DE DOSAJE EN LA CUALSE INCORPORA LA DROGA, LA VÍA DE

ADMINISTRACIÓN, Y EL VALOR Y EXTENSIÓN DE LA ABSORCIÓN SISTÉMICA

Sheguel, LeónApplied Bioipharmaceutics and

Pharmacokinetics

CONOCIMIENTO

Propiedades:- Físicas- Químicas- Biológicas

Fármaco

- Características- Comportamiento- Estabilidad- Formulación- Tecnología

Forma dedosaje

FÁRMACO

Libre y

disponible

Utilización

Resultados

Óptimo

Administración

Absorción

Eliminación

Distribución

Esquema de la dinámica del principio activo

Liberación ydisolución

Formade

dosaje

Fármaco en lacirculación sistémica

Fármaco en los tejidos

Biotransformacióny excreción

Efecto clínico ofarmacológico

¿Cómo se administra un fármaco?

En una forma farmacéutica

Fase farmacocinética

Fase Farmacéutica

Desde el sitio de administración al sitio de

acción

Fármaco

disponible

para la

absorción

Fármaco

disponible

para la

acción

Fase farmacodinámica Efecto farmacológico

(terapéutico/tóxico)

Fases del ingreso del fármaco

Farmacéutica tecnológica

administraciónBiofarmacéutica

absorción

Farmacocinética evolución cuantitativa

Farmacodinámica respuesta biológica

Curva de nivel plasmático-tiempo, después de la administración oral de un principio activo

DOSISCANTIDAD DE PRINCIPIO ACTIVO QUE DEBE

SER ADMINISTRADA A UN INDIVIDUO,

ATENDIENDO SUS CARACTERÍSTICAS

Y LAS DE LA ENFERMENDAD

Algunos términos usados en biofarmacia

RÉGIMEN DE DOSAJE

PROGRAMA SISTEMATIZADO DE ADMINISTRACIÓNDE UNA DOSIS, DE ACUERDO A LOS

REQUERIMIENTOS DEL PACIENTE. ESTAREFERIDO A UN INTERVALO DE TIEMPO O

CONDICIÓN

FORMA DE DOSAJEPREPARACIÓN QUE CONTIENE LOS PRINCIPIOS

ACTIVOS EN UNA CONCENTRACIÓN CONOCIDA,

CON CARACTERÍSTICAS DEFINIDAS (Forma, peso,

volumen, etc,) Y LISTA PARA SU ADMINISTRACIÓN

A UN SER HUMANO O ANIMAL

BIOFASE

Lugar (Célula, Tejido, Órgano) hacia donde

se dirige o localiza el fármaco

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN(VÍAS DE INGRESO DE FÁRMACOS)

EXTRAVASCULAR INTRAVASCULAR

PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) EXCIPIENTES

Diluyentes Lubricantes Aglutinantes Plastificantes Aglutinantes Emulsificantes

ADITIVOS Conservadores Colorantes

Saborizantes Antioxidantes

FORMA DE DOSAJE: ELEMENTOS

PROBLEMAS BÁSICOS

¿Qué fármaco necesita el paciente? - Efecto requerido - Dinámica del fármaco - Enfermedad ¿Qué tipo de forma de dosaje usar? - Diferenciar patrones ¿Cómo administra la forma de dosaje? - Dosis - Régimen de dosaje ¿Qué factores pueden alterar la respuesta biológica? - Tecnológicos - Fisiológicos y fisiopatológicos - Interaciones y - Ambientales

APLICACIONES EN EL EJERCICIO PROFESIONAL

Proporciona elementos para información a

proveer

Identifica factores involucrados en la evolución

temporal del P.A

Alerta sobre inicio, duración e intensidad del

efecto

Permite juzgar régimen de dosaje

Establecer diferencias: efectividad/régimen de

dosaje

Identificar y utilizar factores que afectan la

respuesta

OBJETIVOS

“Estudiar los factores que influencian las características de biodisponibilidad de una droga y/o sus metabolitos”

“Buscar la optimización de la actividad farmacológica y terapéutica de las drogas, para su mejor utilización clínica”

INVESTIGACIÓN BIOFARMACÉUTICA

FASES

Fase II

Ensayos clínicos

Fase I

Fase IVFase III

DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO

COMPRENDE

Estudio de la relación entre la formulación y la tecnología de fabricación de una forma de dosaje Conocimiento de las modificaciones de la droga en relación al medio biológico

Conocimiento de la interacción entre la droga y el medio biológico

INVESTIGACIÓN BIOFARMACÉUTICA

INVESTIGACIÓN BIOFARMACÉUTICA

NO Involucra el estudio de las

propiedades farmacológicas de losfármacos, ni los aspectos clínicos

de la terapéutica medicamentosa

FASES

DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO

IDEA

FASES

DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO

Estructura

Estudios Químicos

Estabilidad

ConstantesManipulación

FASES

DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO

Órganos aislados

Estudios Farmacológicos

RelaciónEstructura/actividad

MicrobiologíaProbables dosis

FASES

Compatibilidad

Estudios Farmacéuticos(Tecnología)

Diseños

PruebasForma de dosaje

DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO

BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

“El deseo de tomar medicamentos, es tal vez, la gran característica que distingue al hombre de los animales”.

Sir Willam Osler, 1891

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

“ LA HISTORIA DE LA MEDICINA FUE, EN GRAN

PARTE, HACIA FINES DEL SIGLO XIX UNA

SUSTITUCIÓN DE LA IGNORANCIA POR LAS

MENTIRAS”

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Richard Gordon

¿Por qué dos medicamentos con el mismo principio activo no serán necesariamente equivalentes terapéuticos?

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

La respuesta biológica (efecto farmacológico) depende de las concentraciones que se alcancen, del principio activo en el sitio de acción (biofase)

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

PRINCIPIO/S ACTIVO/S+

EXCIPIENTES+

EMPAQUE+

INFORMACIÓN+

CONFIANZA+

EXPECTATIVA+

ACCESIBILIDAD

MEDICAMENTO

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO

DEL PRINCIPIO ACTIVO

SOLUBILIDAD

ESTADO CRISTALINO O AMORFO

TAMAÑO DE PARTÍCULA

COEFICIENTE DE REPARTO

POLIMORFISMO

DE LA FORMULACIÓN

EXCIPIENTES

FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA

TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

FACTORES QUE LA AFECTAN LA

RESPUESTA DE UN FÁRMACODEL PACIENTE

EDAD, SEXO, PESO CORPORAL

RAZA Y FACTORES GENÉTICOS

TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE

MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN

VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO

MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL

EMBARAZO Y LACTANCIA

INTERACCIONES

EFECTOS PRE – SISTÉMICOS

VIA DE ADMINISTRACIÓN

ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Absorción de fármacos

Propiedades del principio activo:Forma amorfa, cristalina, tamaño de partícula

Propiedades del principio activo:Forma amorfa, cristalina, tamaño de partícula

pH de fluidos TGIpH de fluidos TGI

Factores de formulación:Forma farmacéuticaAditivos

Variaciones:• Ayuno o alimentos• Enfermedad: ulceras, ca gástrico• Comida: grasa inhibe ácidez G• Otros fármacos: antiácidos, anticolinergicos

Duodeno

Estómago

colon ascendente

Colon descendente

Yeyuno

lleon

intestino delgado

ColonTransverso

Recto

pH =1 - 3.5

pH = 5 - 7

pH = 8

sangre = 7.4

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIODISPONIBILIDAD

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

TIEMPO

CO

NC

EN

TR

AC

ION

P

LA

SM

AT

ICA

(u

g/

mL

)

Modelo de curva de nivel plasmático para una vía extravascular

C max C MT

C ME

ABC

T max

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

CONCEPTO

HOMBRECONCIENCIA DEL USO DE FÁMACOS

RESULTADO

CANTIDAD

DOSISFORMA DE DOSAJE

CARACTERÍSTICAS FISICO QUÍMICAS (FÁRMACO – EXCIPIENTES)

ORGANISMO HUMANO

RESULTADO

TECNOLOGÍA FARMACEÚTICA BIOFARMACIA

FARMACOCINÉTICA

EXIGENCIAS DE

FARMACOPEA

BIODISPONIBILIDADEQUIVALENTES FARMACEÚTICOS

BIOEQUIVALENTES

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIODISPONIBILIDAD

“CANTIDAD RELATIVA DE DROGA

O PRINCIPIO ACTIVO, DE UNA

DOSIS ADMINISTRADA QUE

INGRESA A LA CIRCULACION

SISTEMICA Y LA VELOCIDAD A LA

CUAL, DICHA DROGA, APARECE

EN LA CIRCULACION SISTEMICA”.

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIODISPONIBILIDAD

“FRACCION DEL FARMACO

ADMINISTRADO QUE, DE

MANERA INALTERADA,

ALCANZA LA CIRCULACION

SISTEMICA Y LA VELOCIDAD

CON LA CUAL SE PRODUCE

DICHO ACCESO”

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIODISPONIBILIDAD : FDA

“Cantidad y velocidad a la

cual el principio activo,

contenido en una forma de

dosaje es absorbido y llega al

lugar de acción”

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIODISPONIBILIDAD APhA

“Cantidad y

velocidad a la cual un

principio activo

contenido en una

forma de dosaje,

alcanza la circulación

sistémica”

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIODISPONIBILIDAD

Es la cantidad y velocidad (tiempo insumido) con que un principio activo alcanza la biofase (sitio de acción). Es decir en qué cantidad y en cuánto tiempo está “Disponible” la droga en el sitio de acción. Evalúa la “performance” de una forma farmacéutica.

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIODISPONIBILIDAD : ASPECTOS

EN VELOCIDAD:

Velocidad de ingreso del fármaco

Ka TmaxCmax

EN MAGNITUD:

Fracción o porcentaje circulación

- Fracción 1

- Porcentaje

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN FÁRMACO)

DEL PRINCIPIO ACTIVO SOLUBILIDAD

ESTADO CRISTALINO O AMORFO

TAMAÑO DE PARTÍCULA

COEFICIENTE DE REPARTO

POLIMORFISMO

VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN

DE LA FORMULACIÓN EXCIPIENTES

FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA

TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

FACTORES QUE LA AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN

FÁRMACO)DEL PACIENTE EDAD, SEXO, PESO CORPORAL

RAZA Y FACTORES GENÉTICOS

TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE

MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN

VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO

MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL

EMBARAZO Y LACTANCIA

INTERACCIONES

EFECTOS PRE – SISTÉMICOS

VIA DE ADMINISTRACIÓN

ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

ESTUDIOS

USO DE FORMAS DE DOSAJE ESTUDIOS

CONOCER FACTORES

ESTUDIOS IN-VITRO ORIENTACION

SERES HUMANOS LAS ESTRICTAMENTE NECESARIAS

EXCLUIR ENFERMOS

NO SERES HUMANOS DISPONIBLES MODELOS ANIMALES

USAR MODELOS ANIMALES

USAR ADULTOS ESTANDARIZADOS

ENSAYOS IN-VITRO DISOLUCION

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIODISPONIBILIDAD : METODOS DE ESTUDIO

(a) EXCRECION URINARIA

- VACIADO TOTAL DE LA VEJIGA

- RECOLECCION 7 A 10 t 1/2

- FRECUENCIA DE RECOLECCION

(b) NIVELES SANGUINEOS

- DOSIS ÚNICA

- DOSIS MÚLTIPLE

¿ QUE MEDIR?

• FARMACO: PARTE ACTIVA O METABOLITOS

• EFECTOS / TIEMPO

• ESTUDIOS CLINICOS

• OTRA IN-VIVO.

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIODISPONIBILIDAD

EN MAGNITUDEVALUACIÓN

1.- COMPARAR ABC (AUC)

PROBLEMA: VIA EV ABC (ORAL)

REFERENCIA: VIA IV ABC (IV)

PROBLEMA: VIA EV ABC (PROBLEMA)

REFERENCIA: VIA EV ABC (REFERENCIA)

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

F=

F=

BIODISPONIBILIDAD

EN MAGNITUDEVALUACIÓN

1.- COMPARAR ABC (AUC)

PROBLEMA MISMA DOSIS

REFERENCIA VIA DIFERENTE

ABC (PROB) x D (REF)

ABC (REF) x D (PROB)

2.- A PARTIR DE DATOS DE EXCRECION URINARIA

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

F=

RESULTADO EVALUACIÓN

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

PROBLEMA EV / REFERENCIA IV

BIODISPONIBILIDAD RELATIVA

PROBLEMA MISMA

REFERENCIA VIA

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIODISPONIBILIDAD

EN VELOCIDADEVALUACIÓN

Tmax Cmax

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

EQUIVALENCIA

QUIMICA

FARMACOLOGICA

CLINICA

FARMACEUTICA

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Equivalencia - Definiciones

Equivalencia QuímicaCuando dos o mas formas de dosificación iguales, contienen idéntica cantidad del mismo principio activo.

Equivalencia FarmacéuticaCuando dos o mas formas farmacéuticas de la misma especie, contienen idéntica cantidad del mismo principio activo, aunque no necesariamente los mismos ingredientes no activos.

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Equivalencia - Definiciones

Equivalencia FarmacológicaCuando dos o mas formas de dosificación, contienen principios activos de un diferente núcleo químico pero tienen la misma actividad farmacológica.

Equivalencia Clínica o TerapéuticaUn mismo fármaco o p.a., presente en dos o mas formas de dosificación, origina efectos similares in-vivo, que se valoran mediante la respuesta terapéutica o por el seguimiento de un síntoma o enfermedad.

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

MEDICAMENTOS BIOLÓGICAMENTE EQUIVALENTES

Aquellos que siendo equivalentes químicos y administrados a un mismo individuo a una determinada dosis, tienen biodisponibilidades comparables

Aquellos equivalentes químicos y que administrados a los mismo individuos a una determinada dosis producen la misma eficacia y poseen el mismo perfil de seguridad

MEDICAMENTOS TERAPÉUTICAMENTE EQUIVALENTES

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIOEQUIVALENCIA

Referida a un producto genérico, cuando frente a un producto de marca o de referencia, no presentan diferencias estadísticamente significativas en el valor y extensión de la absorción, cuando son administrados en formas de dosaje similares, a igual concentración del mismo principio activo y por la misma vía de administración, bajo iguales condiciones.

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIOEQUIVALENCIA

Es la comparación de las Biodisponibilidades de una especialidad farmacéutica de referencia y una especialidad farmacéutica en estudio.

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

“Habida cuenta que estadísticamente no puede probarse “igualdad”, lo que se prueba es que las diferencias se encuentren dentro de márgenes preestablecidos, que se juzgan clínicamente irrelevantes, de manera que la eficacia y seguridad serán esencialmente iguales”.

Frías Iñiesta,J, y cols.;2001

Concepción Clínica de la Bioequivalencia

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Para ser bioequivalente con el producto de referencia, el producto en estudio, debe demostrar que sus parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx, Tmáx), se encuentran dentro del intervalo de confianza 90% (80%-125%) de los parámetros del producto de referencia.

Concepción Clínica de la Bioequivalencia

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

IMPACTO SOCIECONÓMICO DE LOS MEDICAMENTOS

GENÉRICOS

MEDICAMENTO GENÉRICO:

1.- Patente vencida

2.- Bioequivalente con el innovador

3.- Más económico porque la inversión en investigación y desarrollo es menor (no se estudia seguridad y eficacia).

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO

- 1 500 millones de dólares anuales.

- Representan el 5% del mercado total

- EE.UU.: 6 500 millones de dólares

- Japón : 3 500 millones de dólares

- Alemania : 2 600 millones de dólares

- Francia: 3% del mercado total

- España: 1% del mercado total

Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.

Http://webgenericos.com

80%

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO

El crecimiento del mercado de

medicamentos genéricos, se estima en un

60% en los próximos 4 o 5 años (10 a 11%

de crecimiento anual, respecto a 5 a 6% de

crecimiento del mercado total).

Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.

Http://webgenericos.com

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO

Los medicamentos genéricos pueden resultar de un 50 a un 90% más baratos que los fármacos de marca equivalentes.

Mundo Hospitalario, Argentina. 2002;IX,1991

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIOEQUIVALENCIAFORMA DE DOSAJE

“A”FORMA DE DOSAJE

“B”

LAB. PHARMAPIURA LAB. SIPAN INC. Ltd

IGUAL

P. ACTIVO

CONCENTRACIÓN

FORMA DE DOSAJE

ADMINISTRACIÓN

IGUAL RESPUESTA BIOLÓGICA

BIODISPONIBILIDADES COMPARABLES

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Conocer parámetros

Establecer criterios de calidad

Comparar frente a cambios en

formas de dosaje

Ensayos de bioequivalencia

APORTES DE LOS ESTUDIOS

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

COMPARACIÓN DE VALOR Y EXTENSIÓN FORMAS DE DOSAJE A ENSAYAR

DE REFERENCIA24 INDIVIDUOS SANOS CONTROLADOSRECIBEN F.D. ENSAYAR

F.D. REFERENCIAMUESTRAS BIOLÓGICAS SANGRE

ORINAPARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

SUJETOS PARA ENSAYOSSANOSNO FUMADORES18 – 50 AÑOSPESO + 10%MUJERES: TEST DE EMBARAZO

ENFERMOSEXCLUIR ANCIANOS

NIÑOS

EMBARAZADAS

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

ASPECTOS • Objetivos del estudio• Antecedentes: fármaco• Diseño del ensayo• Consideraciones éticas• Estandarizar administración del tratamiento• Obtención y manipulación de muestras

biológicas• Metodología analítica• Tratamiento farmacocinético• Evaluación estadística

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

ENSAYOS CLINICOS : PARÁMETROS

• AUC

• Qe

• Cmáx

• MRT

• t1/2

• Tmáx

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

BIOEQUIVALENCIA PROMEDIO (BEP):

AUC; Cmáx.; Tmáx.

BIOEQUIVALENCIA POBLACIONAL (BEPL): Tiene en cuenta la variabilidad

interindividual.

BIOQUIVALENCIA INDIVIDUAL(BEI): Evalúa la variabilidad intraindividual y la debida a la interacción sujeto-formulación.

TENDENCIA CONCEPTUAL

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

“Estudios de

bioequivalenci

a

IN VITRO”

CUIDADO!

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

SISTEMAS DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA

Clase 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad

Clase 2:Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad

Clase 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad

Clase 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad

Biodisponibilidad y Bioequivalencia