Introducción a la Bioética Bioética, investigación y ... · Investigación clínica en la Alemania nazi (1939Investigación clínica en la Alemania nazi (1939--19 1945)45) Mortalidad

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Introducción a la BioéticaBioética, investigación y ensayos clínicosBioética, investigación y ensayos clínicos

Hospital de Sagunto. Abril 2016

1.1.-- Bioética e investigación. Aspectos generales Bioética e investigación. Aspectos generales 2.2.-- Aspectos éticos aplicables a la investigación clínica Aspectos éticos aplicables a la investigación clíni ca

3.3.-- Declaración de HelsinkiDeclaración de Helsinki

F. Javier Abad GimenoComité Ético de Investigación Clínica

Comisión de Investigación, Comité de Bioética Asistencial

Hospital de Sagunto

Conselleria de Sanitat

Ética e investigación clínica: hitos históricos

1865 � Claude Bernard publica “Una introducción al estudio de la Medicina experimental”.

1930 � Desastre de Lübeck.

1932 � Se inicia el Tuskegee Syphilis Study.

1947 � Código de Nüremberg

1963 � Se inicia el estudio de la Willowbrook State School

1964 � La Asociación Médica Mundial hace pública la Declaración de Helsinki

1966 � Beecher publica su famoso artículo en la revista New England Journal of Medicine

1973 � Se difunde el infame Tuskegee Syphilis Study

1974 � El Congreso americano establece la National Commission

1976 � Se difunde el caso de Karen Ann Quinlan (New Jersey)

1979 � La National Comission publica el Belmont Report

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1865 Claude Bernard publica:

“Una introducción al estudio de la medicina experimental”

•• INTRODUCCION AL ESTUDIO DE

LA MEDICINA EXPERIMENTAL

• CLAUDE BERNARD (Crítica)Precio:24,5 € ($34,64)376 páginas.ISBN: 8484326829. ISBN-13: 9788484326823

• Claude Bernard (1813-1878) fue reconocido, en su propio tiempo, como uno de los gigantes de la ciencia, especialmente gracias a sus aportaciones a la fisiología, la rama de la medicina que hizo a ésta verdaderamente científica, esto es, compatible con -y basada en- la física y la química. Si hay "clásicos" de la ciencia del XIX, ciertamente Bernard es uno de ellos. Introducción al estudio de la medicina experimental (1865), texto al que Louis Pasteur calificó "monumento en honor del método que ha constituido las ciencias físicas desde Galileo y Newton, y que Claude Bernard se esfuerza por introducir en la fisiología y en la patología.

• Uno de los libros más completo y profundo sobre los verdaderos principios del difícil arte de la experimentación. METODO CIENTIFICO

1930 Desastre de Lübeck

• A principios del siglo XX Albert Calmette y Camille Guérin en Francia decidieron emprender la búsqueda de una vacuna contra la tuberculosisy creyeron haberla alcanzado al obtener una cepa de bacilos atenuados por sucesivos cultivos en bilis.

• En 1930 una confusión de cepas en Lübeck, Alemania, provocó la muerte de cerca de un tercio de 251 niños vacunados contra la tuberculosis con las consiguientes recriminaciones y desconfianza sobre el método.

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• Experimentos elevada altitud• Experimentos de congelación• Experimentos con malaria• Experimentos con gas mostaza• Experimentos con sulfanilamida• Experimentos sobre regeneración y transplantes de

hueso, músculo y nervios• Experimentos con agua de mar• Experimentos sobre ictericia epidémica• Experimentos sobre esterilización• Experimentos con venenos• Experimentos con bombas incendiarias

Investigación clínica en la Alemania nazi (1939Investigación clínica en la Alemania nazi (1939--19 45)1945)

Mortalidad 25% – 30%

Financiado por Departamento de Salud Pública EEUU• Comenzó en el Condado de Macon, Alabama, en

1932 (82,4% de la población de raza negra).• Simple observación del curso natural de la

enfermedad en pacientes no tratados• En 1943, el Departamento de Salud comenzó a

administrar penicilina a los pacientes con sífilis. Los pacientes del estudio fueron excluidos del tratamiento (solo recibían placebo) hasta el final del estudio en 1972.

Tuskegee StudyTuskegee Study“Study of untreated syphilis in the negro male” (1932 )“Study of untreated syphilis in the negro male” (1932 )

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• El estudio fue difundido en 1972, los sujetos recibieron tratamiento en 1973 y el tratamiento fue ampliado a los familiares de los sujetos en 1975.

• 28 de los 412 sujetos finalmente incluidos murieron directamente por la falta de tratamiento.

• En 1974 el Senado de los EEUU declaró el estudio como “atroz e intolerable” determinando las indemnizaciones correspondientes, pero no estableció ninguna sanción para quienes diseñaron el estudio y lo financiaron.

Tuskegee StudyTuskegee Study“Study of untreated syphilis in the negro male”“Study of untreated syphilis in the negro male”

“Study of untreated syphilis in the negro male”“Study of untreated syphilis in the negro male”

Problemas éticos??????

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“Study of untreated syphilis in the negro male”“Study of untreated syphilis in the negro male”

Problemas éticos

• Ausencia de consentimiento informado

• Engaño (se les hacía creer que recibían tratamiento adecuado)

• Promesa de “beneficios funerarios” para promover participación

• Privación de tratamiento (penicilina, 1942)

• Utilización de población vulnerable

• Como consecuencia de este estudio se publicó en 1979 el Informe Belmont en el cual se establecían tres bases de la ética de la investigación:

1. El respeto a las personas para ser tratadas como seres humanos.

2. El principio de beneficencia, para producir el mínimo daño a los individuos investigados.

3. El principio de justicia para elegir adecuadamente a las personas a investigar.

Tuskegee StudyTuskegee Study“Study of untreated syphilis in the negro male”“Study of untreated syphilis in the negro male”

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19631963--19661966Willowbrook Staten School StudyWillowbrook Staten School Study

• Estudio sobre la historia natural y la prevención de la hepatitis vírica.

• Ensayo en un colegio público para deficientes mentales en Staten Island,

dependiente de la Universidad de New York.

• Niños deficientes internados, de bajo nivel socio-económico. Se inoculaba

a los niños sanos, oral o parenteral, con el virus de la hepatitis, para

estudiar posteriormente los efectos de la gammaglobulina para combatir la

enfermedad. El estudio fue suspendido.

Henry K. BeecherHenry K. Beecher

• Médico anestesista americano (Peck, Kansas 1904-1976)

• “The powerful placebo” JAMA 1955; 159: 1602-6

• “Experimentation in Man” (JAMA 1959; 169: 461-478)

• Conferencia pública sobre IC. Michigan, primavera 1965,

publicada en primera plana por diversos periodicos.

• JAMA rechaza la publicación de su manuscrito

• “Ethics and Clinical Research” (NEJM 1966; 274: 1354-60)

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Karen Ann Quinlan 1976Karen Ann Quinlan 1976

• 1954nace en Scranton, Pennsylvania, Estados Unidos• 1975cayó en coma por consecuencia de la ingestión de

alcohol y barbitúricos sufriendo un daño cerebral irreversible. Después de algunos meses, sus padres solicitaron que fuera retirada del respirador que la mantenía viva, pero el personal hospitalario se negó.

• En 1976, los Quinlan llevaron su caso a la Corte Suprema de Nueva Jersey, que autorizó la decisión de los padres. Cuando se le retiró el respirador continuó respirando de forma no asistida, siendo alimentada artificialmente por nueve años más, hasta 1985, después de un largo proceso legal iniciado por sus padres para permitirle morir.

• Este caso fue relevante debido a que, a raíz de la sentencia judicial, se constituyeron por primera vez en la historia los comités de ética hospitalaria.

Pfizer, a juicio en Nigeria por un ensayo con Pfizer, a juicio en Nigeria por un ensayo con TROVAN (1996)TROVAN (1996)

Estudio llevado a cabo en Kano (Nigeria) en 1996,

durante una epidemia de meningitis meningocócica

en niños, con Trovan (trovafloxacino). Provocó la

muerte de 11 niños y secuelas en muchos otros.

Gobierno Nigeriano : El estudio fue realizado sin

autorización del Gobierno.

Pfizer : El estudio era seguro y cumplía con los

estándares éticos internacionales.

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CODIGOS Y REGLAMENTOS ÉTICOS PARA LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA

PERÍODO 1

Siglo V a.C. � Juramento Hipocrático a Esculapio

PERÍODO 2

1947 � Código de Nüremberg

1964 � Declaración de Helsinki

1979 � Informe Belmont

PERÍODO 3

1993 � Protección de los participantes en Investigación Clínica OPRR, NIH, EEUU

1996 � Normas de Buena Práctica Clínica de la Unión Europea

1997� Convención de Derechos Humanos y Biomedicina, Consejo de Europa, Oviedo

1997 � Consideraciones generales para Ensayos Clínicos, ICH

Juramento Hipocrático a EsculapioJuramento Hipocrático a Esculapio

“Aplicaré cuanto sé … a la curación de enfermos según mi mejor saber y entender, y jamás para corromperlos ni causarles daño”

“Tampoco daré a nadie medicamentos que puedan ocasionarle la muerte aún cuando me lo pidan con súplicas, ni daré consejos en este sentido”

“Callaré sobre cuanto vea u oiga en mi práctica o averigüe en las relaciones humanas con mis semejantes… pues tengo el convencimiento de que tales cosas deben mantenerse en riguroso secreto”

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¿Es necesaria la investigación ¿Es necesaria la investigación

clínica con medicamentos?clínica con medicamentos?

¿Es necesario utilizar ¿Es necesario utilizar seres humanosseres humanosen investigación?en investigación?

http://www.icf.uab.es/llibre/llibre.htm

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CONCEPTOS BASICOS EN INVESTIGACIÓN CONCEPTOS BASICOS EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA (Unos pocos)CLÍNICA (Unos pocos)

� Efectos con potencial influencia en la respuesta terapéutica

� El método científico

� Métodos para establecer relaciones de causalidad en medicina

� Ensayos clínicos

EL METODO CIENTÍFICOEL METODO CIENTÍFICO

Etapa conceptual (teórica)

Planteamiento general Revisión bibliográficaDefinición del problema Desarrollo del marco teórico/conceptualDefinición de variables Formulación de hipótesis (objetivos)

Etapa de diseño

Selección del diseñoIdentificación de la población (universo)

Definición operacional de términosDeterminación de la muestra

Etapa empírica (práctica)

Presentación de información

Fuentes de informaciónProcesamiento de información

Recolección de datosMediciónIdentificación de la población (universo)

Etapa interpretativa(significado)

Explicación de las observaciones

Relación resultados-hipótesis

Convalidación de resultados: solidez

Relación resultados-marco teórico

Relación resultados-estudios previos Validez interna y externaAportes y alcance del estudio Conclusión del estudio

Etapa de diseminación (publicación)

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ENSAYO CLÍNICO

NO CONTROLADOCONTROLADO

Retrospectivo Prospectivo

Aleatorio No aleatorio

No enmascarado Enmascarado

SIMPLE CIEGODOBLE CIEGO

CLASIFICACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOSCLASIFICACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS

PROTAGONISTAS DEL ENSAYO CLÍNICO:PROTAGONISTAS DEL ENSAYO CLÍNICO:

� El paciente

� El investigador

� El promotor

� El monitor

� El Comité Ético de Investigación Clínica

� El Centro (Hospital, …)

� La Sociedad

¿INTERESES DE ESTOS PROTAGONISTAS?¿INTERESES DE ESTOS PROTAGONISTAS?

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•Representa la primera administración en humanos,

• Voluntarios: Alrededor de 100.

•La administración se realiza generalmente en adultos jóvenes sanos, con el fin de detectar posibles signos incipientes de toxicidad, lo que permitiría determinar luego el rango seguro de dosificación.

•Los aspectos farmacocinéticos se suelen medir también, aunque su estudio no es el objetivo principal de esta fase.

Ensayos clínicos fase I

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•Comunicado de prensa inicial. BIAL

•Ensayo clínico de fase 1 realizándose en Francia, desde junio de 2015.

•El nuevo fármaco (área del dolor) ya había sido administrado a 108 pacientes sin ningún tipo de reacción adversa grave o moderada.

•Cinco participantes (voluntarios) mostraron síntomas graves y fueron hospitalizados, uno de ellos en el servicio de reanimación en un estado de muerte cerebral (posteriormente murió y los otros 4 fueron dados de alta).

•El ensayo había sido aprobado por las Autoridades Reguladoras Francesas, así como por el Comité de Ética francés, de conformidad con las directrices de Buenas Prácticas Clínicas, con la Declaración de Helsinki y de acuerdo con las leyes aplicables en los ensayos clínicos.

Conflictos de intereses Conflictos de intereses en el investigador clínicoen el investigador clínico

� Intereses primariosBienestar del paciente / población / sociedad

� Intereses secundariosInterés intelectualInterés de promoción personalInterés económico directo / indirecto¿?

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“Algo que sea correcto desde el punto de vista científico no significa que sea ético”

“Toda investigación clínica que no sea correcta desde el punto de vista científico es condenable desde el punto de vista ético”

ASPECTOS ÉTICOS ASPECTOS ÉTICOS APLICABLES A LA APLICABLES A LA

INVESTIGACIÓN CLÍNICAINVESTIGACIÓN CLÍNICA

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CÓDIGOS Y NORMAS CÓDIGOS Y NORMAS ÉTICASÉTICAS

•• Código de Código de NürembergNüremberg (1947)(1947)

•• Declaración de Helsinki (1964)Declaración de Helsinki (1964)

•• Informe Belmont (1978)Informe Belmont (1978)

•• Normas de Buena Práctica Clínica (1991)Normas de Buena Práctica Clínica (1991)

•• Recomendaciones CIOMS (1982, 1993)Recomendaciones CIOMS (1982, 1993)COUNCIL FOR INTERNATIONAL ORGANIZATIONS OF MEDICAL SCIENCESCOUNCIL FOR INTERNATIONAL ORGANIZATIONS OF MEDICAL SCIENCES )


•• Código de Código de NürembergNüremberg (1947)(1947)Conceptos fundamentales:Conceptos fundamentales:1.1.-- El sujeto de experimentación debe dar El sujeto de experimentación debe dar

un consentimiento voluntarioun consentimiento voluntario2.2.-- El experimento debe ser necesario, El experimento debe ser necesario,

correcto y de bajo riesgo.correcto y de bajo riesgo.3.3.-- El investigador debe ser cualificadoEl investigador debe ser cualificado

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DeclaraciónDeclaración dede HelsinkiHelsinki ((19641964))1.- Diseño científico y experiencias previas en

animales.2.- Relación beneficio/riesgo favorable.3.- Respeto a los derechos del sujeto,

prevaleciendo su interés sobre los de la ciencia y la sociedad.

4.- Consentimiento informado y respeto por la libertad del individuo


InformeInforme BelmontBelmont ((19781978))11..-- RespetoRespeto aa lala personapersona (principio(principio dede autonomia)autonomia)..22..-- PrincipioPrincipio dede beneficenciabeneficencia yy justiciajusticia enen laslas

investigacionesinvestigaciones concon seresseres humanoshumanos..AplicacionesAplicaciones prácticasprácticas::•• ConsentimientoConsentimiento informadoinformado•• RelaciónRelación beneficio/riesgobeneficio/riesgo favorablefavorable•• Selección equitativa de los sujetos de Selección equitativa de los sujetos de

experimentaciónexperimentación

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CONSIDERACIONES ÉTICAS QUE CONSIDERACIONES ÉTICAS QUE DEBEN INCLUIRSE EN UN ECDEBEN INCLUIRSE EN UN EC

•• NO MALEFICENCIANO MALEFICENCIA–– Protección, seguridad y bienestarProtección, seguridad y bienestar

•• JUSTICIAJUSTICIA–– Póliza de seguroPóliza de seguro–– Selección equitativa de la muestraSelección equitativa de la muestra

•• BENEFICENCIABENEFICENCIA–– Pregunta científicamente válidaPregunta científicamente válida–– Diseño y número de sujetos adecuados Diseño y número de sujetos adecuados –– Relación beneficio/riesgo favorable Relación beneficio/riesgo favorable

•• AUTONOMÍAAUTONOMÍA–– Consentimiento informadoConsentimiento informado–– ConfidencialidadConfidencialidad

Marco ético y legal del CI y HIP en la investigación clínica.

• 1947 Código de Núremberg• 1964-2008 (Seúl) Declaración de Helsinki• 1990 Ley 25/1990, de 20 diciembre, del medicamento. • Título III. De los ensayos clínicos. (Derogada)• 1993 RD 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de

ensayos clínicos con medicamentos. (Derogado)• 1995 Normas de buena práctica clínica (CPMP/ICH/135/95)• 1997 Convenio de Oviedo. Convenio para la protección de los derechos humanos y la dignidad del

ser humano con respecto a las aplicaciones de la Biología y la Medicina • 2001 Directiva2001/20/CE. Artículo 3.1• 2002 Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos

y obligaciones en materia de información y documentación clínica.• 2004 Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con

medicamentos• 2004 Aclaraciones del la AEM sobre la aplicación de la normativa de ensayos clínicos con

medicamentos de uso humano a partir del 1 de mayo de 2004 (versión nº 6, Mayo de 2008)• 2006 Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los Medicamentos y productos

sanitarios.• 2007 Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica

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DEFINICIONES

• Consentimiento informado.Decisión, que debe figurar por escrito y estar fechada y firmada, de participar en un ensayo clínico adoptada voluntariamente por una persona capaz de dar su consentimiento tras haber sido debidamente informada y documentada acerca de su naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos.(Real Decreto 223/2004)

• Hoja de información para el posible participante (varias hojas)Es el documento escrito específico para cada ensayo clínico, que se entregará al posible participante antes de que éste otorgue su consentimiento para ser incluido en el mismo.

REAL DECRETO 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con

medicamentos. ANEXO 6

Hoja de información para el posible participante.Contendrá información referente a los siguientes aspectos del ensayo

clínico:1. Objetivo.2. Metodología empleada.3. Tratamiento que puede serle administrado, haciendo referencia al placebo, si procede.4. Beneficios esperados para él o la sociedad.5. Incomodidades y riesgos derivados del estudio (número de visitas, pruebas complementarias a

que se someterá...).6. Posibles acontecimientos adversos.7. Tratamientos alternativos disponibles.8. Carácter voluntario de su participación, así como posibilidad de retirarse del estudio en cualquier

momento, sin que por ello se altere la relación médico-enfermo ni se produzca perjuicio en su tratamiento.

9. Personas que tendrán acceso a los datos del voluntario y forma en que se mantendrá la confidencialidad.

10. Modo de compensación económica y tratamiento en caso de daño o lesión por su participación en el ensayo, tal como consta en la Ley del Medicamento.

11. Investigador responsable del ensayo y de informar al sujeto y contestar a sus dudas y preguntas, y modo de contactar con él en caso de urgencia.

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Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos

Articulo 3.10. Los sujetos del ensayo dispondrán de un punto donde puedan obtener mayor información sobre el ensayo, que constará en la hoja de informaciónpara el sujeto.

Artículo 7. Del consentimiento informado.1. La obtención del consentimiento informado debe tener en cuenta los aspectos indicados en las recomendaciones

europeas al respecto y que se recogen en las instrucciones para la realización de ensayos clínicos en Españao, en su caso, en las directrices de la Unión Europea.

2. El sujeto del ensayo deberá otorgar su consentimiento después de haber entendido, mediante una entrevista previa con el investigador o un miembro del equipo de investigación, los objetivos del ensayo, sus riesgos e inconvenientes, así como las condiciones en las que se llevará a cabo, y después de haber sido informado de su derecho a retirarse del ensayo en cualquier momento sin que ello le ocasione perjuicio alguno.

El consentimiento se documentará mediante una hoja de información para el sujetoy el documento de consentimiento.

La hoja de informacióncontendrá:1.- únicamente información relevante, 2.- expresada en términos claros y comprensibles para los sujetos, y 3.- estará redactada en la lengua propia del sujeto..

Aclaraciones del la AEM sobre la aplicación de la normativa de ensayos clínicos con medicamentos de uso humano a partir del 1 de

mayo de 2004 (versión nº6, Mayo de 2008)

Hoja de información para los sujetos del ensayo• Es recomendable considerar los modelos de documentos

publicados en la Web del Centro Coordinador de CEIC. • Deberá estar identificada con una fecha.• Deberá tener en cuenta lo especificado en la guía

detalladasobre el formato de solicitud y documentación referente a las solicitudes de dictamen sobre ensayos clínicos con medicamentos que se debe remitir a los Comités Éticos.Detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an application for an Ethics Committee opinion on the clinical trial on medicinal products for human use. (2006)

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Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica

Artículo 4. Consentimiento informado y derecho a la información.

Artículo 15. Información a los sujetos participantes en la investigación.

1. Las personas a las que se solicite su participación en un proyecto de investigación recibirán previamente la necesaria información, debidamente documentaday en forma comprensible y cuando se trate de personas con discapacidad de forma adecuada a sus circunstancias.

2. La información incluirá el propósito, el plan detallado, las molestias y los posibles riesgos y beneficios de la investigación. Dicha información especificará los siguientes extremos:

• Naturaleza, extensión y duración de los procedimientos que se vayan a utilizar, en particular los que afecten a la participacióndel sujeto.

• Procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos disponibles.• Medidas para responder a acontecimientos adversos en lo que concierne a los sujetos que participan en la investigación.• Medidas para asegurar el respeto a la vida privada y a la confidencialidad de los datos personales de acuerdo con las

exigencias previstas en la legislación sobre protección de datos de carácter personal.• Medidas para acceder, en los términos previstos en el artículo 4.5, a la información relevante para el sujeto, que surjan de la

investigación o de los resultados totales.• Medidas para asegurar una compensación adecuada en caso de que el sujeto sufra algún daño.• Identidad del profesional responsable de la investigación.• Cualquier futuro uso potencial, incluyendo los comerciales, de los resultados de la investigación.• Fuente de financiación del proyecto de investigación.• En el caso de que no se conozcan estos extremos existirá el compromiso explícito de completar la información cuando los

datos estén disponibles.

NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLINICA (CPMP/ICH/135/95 )

4.8 Consentimiento Informado de los Sujetos del Ensayo

4.8.10 Tanto la explicación del consentimiento informado, como la hoja de información escritadel mismo y demás información escrita que se proporcione a los sujetos deberá incluir la información siguiente:

a) Que el ensayo representa una investigación.b) El propósito del ensayo.c) Los tratamientos del ensayo y la probabilidad de asignación aleatoria para cada tratamiento.d) Los procedimientos a seguir en el ensayo, incluyendo todos los procedimientos invasivos.e) Las responsabilidades del sujeto.f) Aquellos aspectos del ensayo que son experimentales.g) Los riesgos o inconveniencias razonablemente previsibles para el sujeto y, en su caso, para el embrión, feto o lactante.h) Los beneficios razonablemente esperados. Se deberá informar claramente al sujeto en aquellos casos en que no se pretende ningún beneficio clínico específico para él.i) Los procedimientos o tratamientos alternativos disponibles para el sujeto y sus posibles beneficios y riesgos más importantes.j) La indemnización y/o tratamiento disponible para el sujeto en caso de cualquier perjuicio relacionado con el ensayo.k) El prorrateo previsto de pago, si lo hay, al sujeto por su participación en el ensayo.l) Los gastos previsibles, si los hay, al sujeto por su participación en el ensayo.m) Que la participación del sujeto en el ensayo es voluntaria y que el sujeto puede negarse a participar o retirarse del ensayo en cualquier momento, sin ninguna penalización ni pérdida de

los beneficios a los que hubieses tenido derecho de otro modo.n) Que los monitores, auditores, CEIC, y las autoridades competentes tendrán acceso directo a la historia clínica original del sujeto para la verificación de los procedimientos y/o datos del

ensayo clínico, sin violar la confidencialidad del sujeto, dentro de lo permitido por la normativa pertinente y que, al firmar el consentimiento informado, el sujeto o su representante legal están autorizando el acceso a estos datos.

o) Que los registros que identifican al sujeto serán confidenciales y, según lo permitido por las leyes y/o regulaciones pertinentes, no estarán a disposición pública. Si se publican los resultados del ensayo, la identidad del sujeto será confidencial.

p) Que se informará al sujeto o al representante legal del sujeto en todo momento si se dispone de nueva información que pueda modificar su decisión de continuar en el ensayo.q) Las personas de contacto para obtener información adicional del ensayo y de los derechos de los sujetos participantes, y con quien contactar en caso de lesiones relacionadas con el

mismo.r) Las circunstancias y/o razones previsibles bajo las cuales puede finalizar la participación del sujeto en el ensayo.s) La duración esperada de la participación del sujeto en el ensayo.t) El número aproximado de sujetos implicados en el ensayo.

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Guía detallada sobre el formato de solicitud y documentación que deberá adjuntarse en las solicitudes de dictamen de los Comités Éticos sobre los

ensayos clínicos de medicamentos para uso humano. Febrero 2006

Anexo 6. Subject informationLa hoja de información debe contener al menostodos los puntos enumerados en la

sección correspondiente de las Normas de Buena Práctica Clínica (CPMP/ICH/135/95)

Además se debe proporcionar información escrita sobre:1.- El punto de contacto en el que se puede conseguir más información del ensayo.2.- Nombres y direcciones del equipo investigador.3.- Procedimientos para el seguimiento tras la finalización del ensayo4.- Vinculaciones económicas con el promotor. Nombre y dirección del promotor. Fuentes de

financiación.5. - Dictamen favorable del CEIC6.- Derechos del sujeto a la privacidad y medios para asegurar la protección de sus datos

personales.7.- Derechos del sujeto a obtener información actualizada de sus datos registrados8.- Derecho a retirar el consentimiento para participar. 9.- Puede exigir la destrucción de muestras identificables.10.- Derecho a ser informado sobre los planes para realizar nuevos análisis sobre el material

identificable y que no estaban previstos cuando consintió en participar en el estudio. Puede rechazarlos.

Declaración de HELSINKI (1964)

Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos

http://www.wma.net/es/30publications/10policies/b3/

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• Para que un estudio sea éticamente justificable debe estar bien diseñado y cumplir con los principios éticos básicos contenidos en la declaración de Helsinki (Guías BPC, compromiso del investigador, contratos, etc)

• La ley del medicamento de 1990 (art.60, punto2) incorpora la declaración de Helsinkien su articulado, dotándola por tanto de carácter legal.

• (…) muy pocos profesionales, incluyendo a los miembros de los CEIC, han leído y comprendido la declaración de Helsinki…… (FJ de Abajo. DGFPS)

Declaración de HelsinkiEn la Normativa española sobre Investigación Clínica (1)

(1990) LEY 25/1990, DE 20 DE DICIEMBRE, DEL MEDICAMENTO

Artículo 60. Respeto a postulados éticos.

2. Los ensayos clínicos deberán realizarse en condiciones de respeto a los derechos fundamentales de la persona y a los postulados éticos que afectan a la investigación biomédica en la que resultan afectados seres humanos, siguiéndose a estos efectos los contenidos en la declaración de Helsinkiy sucesivas declaraciones que actualicen los referidos postulados.

(1995) NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLINICA. (CPMP/ICH/ 135/95)

• 2.1. Los ensayos clínicos deben realizarse de acuerdo con los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki, y que sean coherentes con la guía de la BPC y la legislación vigente.

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Declaración de HelsinkiEn la Normativa española sobre Investigación Clínica (2)

(2009) ORDEN SAS/3470/2009, DE 16 DE DICIEMBRE, POR LA QUE SE PUBLICAN LAS DIRECTRICES SOBRE ESTUDIOS POSAUTORIZACIÓN DE T IPO OBSERVACIONAL PARA MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

5. CONSIDERACIONES ÉTICAS. Para que un estudio sea éticamente justificable debe estar bien diseñado y cumplir con los principios éticos básicos contenidos en la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial sobre principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos, y en sus posteriores revisiones.

(2015) Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos.

• 2. Los ensayos clínicos deberán realizarse de acuerdo con la Declaración de Helsinkisobre los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos (...)


1964 Helsinki, Finlandia.• La declaración se adoptó en 1964 por la 18ª

AMM (Asamblea Médica Mundial) en un intento de demostrar la capacidad autorreguladora de los médicos en el control ético de la investigación con seres humanos.

• Pretendía que el control ético de la investigación no saliera del ámbito de la profesión médica (no lo consiguió).

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Revisiones:1975 Tokio, Japón.

• Se incluyeron cambios notables como la valoración por comités independientes.

• La declaración se convirtió en una referencia ética en la práctica, a medida que fue incorporada a las legislaciones nacionales. 1983 Venecia, Italia.

• El único cambio importante fue una nueva cláusula que estipula: “cuando un menortome parte en la investigación se debe obtener su consentimiento(asentimiento)”


1989 Hong Kong.• Independencia de los comités y su conformidad con

las leyes nacionales.

1996 Somerset West, Sudáfrica.• Nueva enmienda que agrega una nueva frase a fin de

“no excluir el uso de placebo en los estudios en que no existen medios diagnósticos o terapéuticos probados”.

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2000 Edimburgo, Escocia• Mayor énfasis a la protección especial de las poblaciones o

grupos vulnerables• Rigidez en torno al uso del placebo.• Responsabilidad por la confidencialidad de los datos,

incluyendo los referidos a material biológico.• Se incluye la afirmación “se deben publicar tanto los

resultados negativos como los positivos o de lo contrario estar a la disposición del público”.

• Obligación moral de declarar las fuentes de financiacióny posibles conflictos de interesespor parte de los investigadores.


2008 Seúl, Corea

• Límites menos estrictos para el uso de placebo.• Los promotores deben registrar los EC en bases de

datosde disponibilidad pública.• El promotor debe asegurar a los participantes cierto

nivel de atención médica continuada.

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2013 Fortaleza. Brasil.

• Nueva estructura y formato:12 secciones y 37 párrafos.• Mayor protección a los grupos vulnerables.• Compensación y tratamiento por daños a las personas como resultado de su

participación en estudios.• Requisitos más precisos y específicos para los acuerdos post estudio

(acceso a intervenciones beneficiosas.)• Enfoque más sistemático sobre el uso de placebos.

• Calidad y transparencia en el funcionamiento de los comités de ética de investigación.

Criterios para el uso de placebo en ensayos clínicos

1.- El uso del placebo debe realizarse dentro de un EC que cumpla los requisitos legales aplicables a estos estudios.

2.- El uso de placebo debe estar justificado en el protocolo, incluyendo una descripción detallada de los posibles riesgos y beneficios de su uso.

3.- La HIP debe describir el uso del placebo como sustancia inactiva de comparación.

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4.- Los EC frente a placebo de tamaño muestral moderado o amplio, o de duración prolongada, deben incluir un plan de análisis intermedio, que deben ser revisado periódicamente por un comité de monitorización externo.

5.- La comparación con fármaco activo es obligatorio siempre que se haya demostrado la eficacia del fármaco.


6.- La utilización de placebo en sustitución de fármacos eficaces durante un periodo de tiempo limitado puede justificarse en estudios de búsqueda de dosis, durante los periodos de inclusión, en las fases de lavado en EC cruzados.

7.- Es justificable la adición de un placebo al tratamiento estándar para la evaluación de nuevos tratamientos.

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Declaración de HelsinkiAsociación Médica Mundial (AMM)


Adoptada por la• 18ª Asamblea Médica Mundial, Helsinki, Finlandia, junio 1964

•

y enmendada por la• 29ª Asamblea Médica Mundial, Tokio, Japón, octubre 1975

• 35ª Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia, octubre 1983

• 41ª Asamblea Médica Mundial, Hong Kong, septiembre 1989

• 48ª Asamblea General Somerset West, Sudáfrica, octubre 1996

• 52ª Asamblea General, Edimburgo, Escocia, octubre 2000

• Nota de Clarificación, agregada por la Asamblea General de la AMM, Washington 2002

• Nota de Clarificación, agregada por la Asamblea General de la AMM, Tokio 2004

• 59ª Asamblea General, Seúl, Corea, octubre 2008

• 64ª Asamblea General, Fortaleza, Brasil, octubre 2013



• Introducción

• Principios generales

• Riesgos, Costos y Beneficios

• Grupos y personas vulnerables

• Requisitos científicos y protocolos de investigación

• Comités de ética de investigación

• Privacidad y confidencialidad

• Consentimiento informado

• Uso del placebo

• Estipulaciones post ensayo

• Inscripción y publicación de la investigación y difusión de resultados

• Intervenciones no probadas en la práctica clínica

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Introducción

1. La AMM ha promulgado la Declaración de Helsinki como una propuesta de principios éticos para investigación médica en seres humanos, incluidala investigación del material humano y de información identificables.

La Declaración debe ser considerada como un todo y un párrafo debe ser aplicado con consideración de todos los otros párrafos pertinentes.

2. Conforme al mandato de la AMM, la Declaración está destinada principalmente a los médicos. La AMM insta a otros involucrados en la investigación médica en seres humanos a adoptar estos principios.



Principios generales (1)

3. La Declaración de Ginebra de la Asociación Médica Mundial vincula al médico con la fórmula "velar solícitamente y ante todo por la salud de mi paciente”, y el Código Internacional de Etica Médica afirma que: "El médico debe considerar lo mejor para el paciente cuando preste atención médica”.

4. El deber del médico es promover y velar por la salud, bienestar y derechos de los pacientes, incluidos los que participan en investigación médica. Los conocimientos y la conciencia del médico han de subordinarse al cumplimiento de ese deber.

5. El progreso de la medicina se basa en la investigación que, en último término, debe incluir estudios en seres humanos.

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6. El propósito principal de la investigación médica en seres humanos es comprender las causas, evolución y efectos de las enfermedades y mejorar las intervenciones preventivas, diagnósticas y terapéuticas (métodos, procedimientos y tratamientos). Incluso, las mejores intervenciones probadas deben ser evaluadas continuamente a través de la investigación para que sean seguras, eficaces, efectivas, accesibles y de calidad.

7. La investigación médica está sujeta a normas éticas que sirven para promover y asegurar el respeto a todos los seres humanos y para proteger su salud y sus derechos individuales.

8. Aunque el objetivo principal de la investigación médica es generar nuevos conocimientos, este objetivo nunca debe tener primacía sobre los derechos y los intereses de la persona que participa en la investigación.




9. En la investigación médica, es deber del médico proteger la vida, la salud, la dignidad, la integridad, el derecho a la autodeterminación, la intimidad y la confidencialidad de la información personalde las personas que participan en investigación. La responsabilidad de la protección de las personas que toman parte en la investigación debe recaer siempre en un médico u otro profesional de la salud y nunca en los participantes en la investigación, aunque hayan otorgado su consentimiento.

10. Los médicos deben considerar las normas y estándares éticos, legales y jurídicos para la investigación en seres humanos en sus propios países, al igual que las normas y estándares internacionales vigentes. No se debe permitir que un requisito ético, legal o jurídico nacional o internacional disminuya o elimine cualquiera medida de protección para las personas que participan en la investigación establecida en esta Declaración.

11. La investigación médica debe realizarse de manera que reduzca al mínimo el posible daño al medio ambiente.

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9. En la investigación médica, es deber del médico proteger la vida, la salud, la dignidad, la integridad, el derecho a la autodeterminación, la intimidad y la confidencialidad de la información personalde las personas que participan en investigación. La responsabilidad de la protección de las personas que toman parte en la investigación debe recaer siempre en un médico u otro profesional de la salud y nunca en los participantes en la investigación, aunque hayan otorgado su consentimiento.

10. Los médicos deben considerar las normas y estándares éticos, legales y jurídicos para la investigación en seres humanos en sus propios países, al igual que las normas y estándares internacionales vigentes. No se debe permitir que un requisito ético, legal o jurídico nacional o internacional disminuya o elimine cualquiera medida de protección para las personas que participan en la investigación establecida en esta Declaración.

11. La investigación médica debe realizarse de manera que reduzca al mínimo el posible daño al medio ambiente.




12. La investigación médica en seres humanos debe ser llevada a cabo sólo por personas con la educación, formación y calificaciones científicas y éticas apropiadas. La investigación en pacientes o voluntarios sanos necesita la supervisión de un médico u otro profesional de la salud competente y calificado apropiadamente.

13. Los grupos que están subrepresentados en la investigación médica deben tener un acceso apropiado a la participación en la investigación.

14. El médico que combina la investigación médica con la atención médica debe involucrar a sus pacientes en la investigación sólo en la medida en que esto acredite un justificado valor potencial preventivo, diagnóstico o terapéutico y si el médico tiene buenas razones para creer que la participación en el estudio no afectará de manera adversa la salud de los pacientes que toman parte en la investigación.

15. Se debe asegurar compensación y tratamiento apropiados para las personas que son dañadas durante su participación en la investigación.

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Riesgos, Costos y Beneficios (1)

• 16. En la práctica de la medicina y de la investigación médica, la mayoría de las intervenciones implican algunos riesgos y costos.

La investigación médica en seres humanos sólo debe realizarse cuando la importancia de su objetivo es mayor que el riesgo y los costos para la persona que participa en la investigación.

• 17. Toda investigación médica en seres humanos debe ser precedido de una cuidadosa comparación de los riesgos y los costos para las personas y los grupos que participan en la investigación, en comparación con los beneficios previsibles para ellos y para otras personas o grupos afectados por la enfermedad que se investiga.

Se deben implementar medidas para reducir al mínimo los riesgos. Los riesgos deben ser monitoreados, evaluados y documentados continuamente por el investigador.



Riesgos, Costos y Beneficios (2)

18. Los médicos no deben involucrarse en estudios de investigación en seres humanos a menos de que estén seguros de que los riesgos han sido adecuadamente evaluados y de que es posible hacerles frente de manera satisfactoria.

Cuando los riesgos que implican son más importantes que los beneficios esperados o si existen pruebas concluyentes de resultados definitivos, los médicos deben evaluar si continúan, modifican o suspenden inmediatamente el estudio.

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Grupos y personas vulnerables

19. Algunos grupos y personas sometidas a la investigación son particularmente vulnerables y pueden tener más posibilidades de sufrir abusos o daño adicional.

Todos los grupos y personas vulnerables deben recibir protección específica.

20. La investigación médica en un grupo vulnerable sólo se justifica si la investigación responde a las necesidades o prioridades de salud de este grupo y la investigación no puede realizarse en un grupo no vulnerable. Además, este grupo podrá beneficiarse de los conocimientos, prácticas o intervenciones derivadas de la investigación.



Requisitos científicos y protocolos de investigación (1)• 21. La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los principios

científicos generalmente aceptados y debe apoyarse en un profundo conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de información pertinentes, así como en experimentos de laboratorio correctamente realizados y en animales, cuando sea oportuno.

Se debe cuidar también del bienestar de los animales utilizados en los experimentos.

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Requisitos científicos y protocolos de investigación(2).

22. El proyecto y el método de todo estudio en seres humanos deben describirse claramente y ser justificados en un protocolo de investigación.

El protocolo debe hacer referencia siempre a las consideraciones éticas que fueran del caso y debe indicar cómo se han considerado los principios enunciados en esta Declaración. El protocolo debe incluir información sobre financiamiento, patrocinadores, afiliaciones institucionales, posibles conflictos de interés e incentivos para las personas del estudio y la información sobre las estipulaciones para tratar o compensar a las personas que han sufrido daños como consecuencia de su participación en la investigación.

En los ensayos clínicos, el protocolo también debe describir los acuerdos apropiados para las estipulaciones después del ensayo.



Comités de ética de investigación• 23. El protocolo de la investigación debe enviarse, para consideración, comentario,

consejo y aprobación al comité de ética de investigación pertinente antes de comenzar el estudio. Este comité debe ser transparente en su funcionamiento, debe ser independiente del investigador, del patrocinador o de cualquier otro tipo de influencia indebida y debe estar debidamente cualificado. El comité debe considerar las leyes y reglamentos vigentes en el país donde se realiza la investigación, como también las normas internacionales vigentes, pero no se debe permitir que éstas disminuyan o eliminen ninguna de las protecciones para las personas que participan en la investigación establecidas en esta Declaración.

El comité tiene el derecho de controlar los ensayos en curso. El investigador tiene la obligación de proporcionar información del control al comité, en especial sobre todo incidente adverso grave. No se debe hacer ninguna enmienda en el protocolo sin la consideración y aprobación del comité. Después que termine el estudio, los investigadores deben presentar un informe final al comité con un resumen de los resultados y conclusiones del estudio.

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Privacidad y confidencialidad• 24. Deben tomarse toda clase de precauciones para resguardar la intimidad de la

persona que participa en la investigación y la confidencialidad de su información personal.



Consentimiento informado (1)25. La participación de personascapaces de dar su consentimiento informado en la investigación

médica debe ser voluntaria. Aunque puede ser apropiado consultar a familiares o líderes de la comunidad, ninguna persona capaz de dar su consentimiento informado debe ser incluida en un estudio, a menos que ella acepte libremente.

26. En la investigación médica en seres humanos capaces de dar su consentimiento informado, cada participante potencial debe recibir información adecuada acerca de los objetivos, métodos, fuentes de financiamiento, posibles conflictos de intereses, afiliaciones institucionales del investigador, beneficios calculados, riesgos previsibles e incomodidades derivadas del experimento, estipulaciones post estudio y todo otro aspecto pertinente de la investigación. El participante potencial debe ser informado del derecho de participar o no en la investigación y de retirar su consentimiento en cualquier momento,sin exponerse a represalias. Se debe prestar especial atención a las necesidades específicas de información de cada participante potencial, como también a los métodos utilizados para entregar la información.

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Consentimiento informado (2)26. (Continuación)

• Después de asegurarse de que el individuo ha comprendido la información, el médico u otra persona calificada apropiadamente debe pedir entonces, preferiblemente por escrito, el consentimiento informado y voluntario de la persona. Si el consentimiento no se puede otorgar por escrito, el proceso para lograrlo debe ser documentado y atestiguado formalmente.

• Todas las personas que participan en la investigación médica deben tener la opción de ser informadas sobre los resultados generales del estudio.



Consentimiento informado (3)27. Al pedir el consentimiento informado para la participación en la investigación, el

médico debe poner especial cuidado cuando el participante potencial está vinculado con él por una relación de dependencia o si consiente bajo presión.En una situación así, el consentimiento informado debe ser pedido por una persona cualificada adecuadamente y que nada tenga que ver con aquella relación.

28. Cuando el participante potencial sea incapaz de dar su consentimiento informado,el médico debe pedir el consentimiento informado del representante legal. Estas personas no deben ser incluidas en la investigación que no tenga posibilidades de beneficio para ellas, a menos que ésta tenga como objetivo promover la salud del grupo representado por el participante potencial y esta investigación no puede realizarse en personas capaces de dar su consentimiento informado y la investigación implica sólo un riesgo y costo mínimos.

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Consentimiento informado (4)29. Si un participante potencial que toma parte en la investigación considerado incapaz de dar su

consentimiento informado es capaz de dar su asentimientoa participar o no en la investigación, el médico debe pedirlo, además del consentimiento del representante legal. El desacuerdo del participante potencial debe ser respetado.

30. La investigación en individuos que no son capaces física o mentalmente de otorgar consentimiento, por ejemplo los pacientes inconscientes, se puede realizar sólo si la condición física/mental que impide otorgar el consentimiento informado es una característica necesaria del grupo investigado. En estas circunstancias, el médico debe pedir el consentimiento informado al representante legal. Si dicho representante no está disponible y si no se puede retrasar la investigación, el estudio puede llevarse a cabo sin consentimiento informado, siempre que las razones específicas para incluir a individuos con una enfermedad que no les permite otorgar consentimiento informado hayan sido estipuladas en el protocolo de la investigación y el estudio haya sido aprobado por un comité de ética de investigación. El consentimiento para mantenerse en la investigación debe obtenerse a la brevedad posible del individuo o de un representante legal.



Consentimiento informado (5)31. El médico debe informar cabalmente al paciente los aspectos de la atención que

tienen relación con la investigación. La negativa del paciente a participar en una investigación o su decisión de retirarse nunca debe afectar de manera adversa la relación médico-paciente.

32. Para la investigación médica en que se utilice material o datos humanos identificables, como la investigación sobre material o datos contenidos en biobancos o depósitos similares, el médico debe pedir el consentimiento informado para la recolección, almacenamiento y reutilización. Podrá haber situaciones excepcionales en las que será imposible o impracticable obtener el consentimiento para dicha investigación. En esta situación, la investigación sólo puede ser realizada después de ser considerada y aprobada por un comité de ética de investigación.

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Uso del placebo33. Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de toda intervención nueva deben

ser evaluados mediante su comparación con las mejores intervenciones probadas, excepto en las siguientes circunstancias:

Cuando no existe una intervención probada, el uso de un placebo, o ninguna intervención, es aceptable; o

cuando por razones metodológicas científicamente sólidas y convincentes, sea necesario para determinar la eficacia y la seguridad de una intervención el uso de cualquier intervención menos eficaz que la mejor probada, el uso de un placebo o ninguna intervención.

Los pacientes que reciben cualquier intervención menos eficaz que la mejor probada, el placebo o ninguna intervención, no correrán riesgos adicionales de daño grave o irreversible como consecuencia de no recibir la mejor intervención probada.

Se debe tener muchísimo cuidado para evitar abusar de esta opción.



Estipulaciones post ensayo34. Antes del ensayo clínico, los auspiciadores, investigadores y los gobiernos de los

países anfitriones deben prever el acceso post ensayo a todos los participantes que todavía necesitan una intervención que ha sido identificada como beneficiosa en el ensayo. Esta información también se debe proporcionar a los participantes durante el proceso del consentimiento informado.

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Inscripción y publicación de la investigación y difusión de resultados

• 35. Todo estudio de investigación con seres humanos debe ser inscrito en una base de datosdisponible al público antes de aceptar a la primera persona.

• 36. Los investigadores, autores, auspiciadores, directores y editores todos tienen obligaciones éticas con respecto a la publicación y difusión de los resultados de su investigación. Los investigadores tienen el deber de tener a la disposición del público los resultados de su investigación en seres humanos y son responsables de la integridad y exactitud de sus informes. Todas las partes deben aceptar las normas éticas de entrega de información. Se deben publicar tanto los resultados negativos e inconclusos como los positivos o de lo contrario deben estar a la disposición del público. En la publicación se debe citar la fuente de financiamiento, afiliaciones institucionales y conflictos de intereses. Los informes sobre investigaciones que no se ciñan a los principios descritos en esta Declaración no deben ser aceptados para su publicación.



Intervenciones no probadas en la práctica clínica37. Cuando en la atención de un enfermo las intervenciones probadas no existen u otras

intervenciones conocidas han resultado ineficaces, el médico, después de pedir consejo de experto, con el consentimiento informado del paciente o de un representante legal autorizado, puede permitirse usar intervenciones no comprobadas, si, a su juicio, ello da alguna esperanza de salvar la vida, restituir la salud o aliviar el sufrimiento. Tales intervenciones deben ser investigadas posteriormente a fin de evaluar su seguridad y eficacia. En todos los casos, esa información nueva debe ser registrada y, cuando sea oportuno, puesta a disposición del público.

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