Introducción a la farmacocinética de los Sistemas

de Liberación Controlada

Medicamentos de liberación modificada

Dra. Mónica Millán Jiménez

� FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN

INMEDIATA

• DOSIS ÚNICA

• DOSIS MÚLTIPLE

� FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN

CONTROLADA

Medicamentos de liberación modificada

Aproximaciones:Aproximaciones:�� Un único compartimentoUn único compartimento

�� Distribución instantáneaDistribución instantánea

�� Distribución uniformeDistribución uniforme

�� Modelo lineal: procesos de Modelo lineal: procesos de orden 1orden 1

Cinética de dosis únicasModelo monocompartimental

Admon iv bolus

Cinética de dosis únicasModelo monocompartimental

Admon iv bolus

keVdQ QKdt

dQe ⋅−=

dVCQ ⋅=

dtKQ

dQe ⋅−= ∫∫ ⋅−=

t

e

Qt

Qo

dtKQ

dQ

0

( )0lnln 0 −⋅−=− tKQQ e

0lnln QtKQ e +⋅−=tKeeQQ⋅−⋅= 0

Para administración i.v.: CVdDQ ==0 tKeeCC⋅−⋅= 0

Modelo monocompartimental Administración iv

t

Cp

i.v.tk

teeCC⋅−⋅= 0

tiempo

Modelo monocompartimental Administración iv

i.v.

ln Cp

t

tkCC et ⋅−= 0lnln

Modelo monocompartimental Administración iv

log Cp

t

i.v. tk

CC et ⋅−=

303.2loglog 0

CálculoCálculo KKee ((constanteconstante de de eliminacieliminacióónn))

Modelo monocompartimental Administración iv

QKdt

dQe ⋅−=

organismoenremanentefármacodecantidad

rmacofadeliaciónedevelocidad

Q

dtdQ

Ke ⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅

==´lim

min

1min ===mg

mg

Q

dtdQ

K e

ee kkt

693.02ln2/1 ==

0C

DVd =

VdKCl ep ⋅=

Parámetros Farmacocinéticos

�Volumen de Distribución Aparente

� Depuración plasmática (clearance o aclaramiento): cantidad de plasma depurado de fármaco por unidad de tiempo.

� Semividad de eliminación (t1/2):� Directamente del gráfico� t

�� Procesos de incorporación de orden cero: Procesos de incorporación de orden cero: niveles de fármaco constante a lo largo del niveles de fármaco constante a lo largo del tiempo tras administración a velocidad tiempo tras administración a velocidad constanteconstante

�� Equipos de goteo con llaves de paso, bombas Equipos de goteo con llaves de paso, bombas peristálticas, formas de dosificación peristálticas, formas de dosificación sostenida.sostenida.

oKdt

dA−=

Modelo monocompartimentalInfusión iv

Modelo monocompartimentalInfusión iv

C

keK0

A

Vd

C

oKdt

dA−=

�� Duración efecto, duración liberaciónDuración efecto, duración liberación

�� Mejor control de efectos tóxicos Mejor control de efectos tóxicos (concentraciones iniciales menos elevadas)(concentraciones iniciales menos elevadas)

Modelo monocompartimentalInfusión iv

Ko: cantidad de fármaco (A) que desaparece del compartimento externo por unidad de tiempo o cantidad de aparición del fármacoen el organismo

oKdt

dA−=

dtKdA o ⋅−= ∫∫ −=t

t

o

A

A

dtKdA

o 0

tKAA o ⋅−=− 0

tKAA o ⋅−= 0

Desaparición del fármaco del compartimento externo

Modelo monocompartimental Infusión iv

Tiempo (h)

Cantidad remanente (mg)100

105

50

tKAA o ⋅−= 0

Vd

Kk 00 =

ko: constante de absorción (ganancia de concentración de fármaco en plasma)

t

AAKo

−= 0

Desaparición del fármaco del compartimento externo

Modelo monocompartimentalInfusión iv

keVdk0

CKkdt

dCe ⋅−= 0

C.P.

t

i.i.v.

Css

- Fase de absorción (meseta terapéutica)

- Fase de eliminación

t

Curva de niveles plasmáticos

Modelo monocompartimentalInfusión iv

t

C.P.

i.i.v.

Css

t

- Fase de absorción

Meseta terapéutica:velocidad incorporación = velocidad desaparición o eliminación

CKkdt

dCe ⋅−== 00

sse CKk ⋅=0

Modelo monocompartimentalInfusión iv

T

DK 0 =

K0=velocidad de infusión (cte).D:dosisT:tiempo que dura la infusión

t����

C T

Cl

K

·VdK

KC

·CKVd

K0·CK

Vd

K

dt

dC

0dt

dCt

)e(1·VdK

KC

,integrando

·CKVd

K

dt

dC

0

e

0

ss

e0

e0

·tK

e

0

e0

e

==⇒

⇒=⇒=−=

→⇒∞→

−=

−=

∞

∞∞∞

−

ed

sskV

K

Cl

KC

·

00 == )1(tk

ssteeCC⋅−−=

- Fase de absorciónCKk

dt

dCe ⋅−= 0

Modelo monocompartimentalInfusión iv

K0=velocidad de infusión (cte)T: tiempo que dura la infusión

t����

C T

- Fase de absorciónCKk

dt

dCe ⋅−= 0

� Si no se alcanza la meseta cuando se interrumpe la infusión:

C = Cf t = T

Cf

( )TK

de

fee

VK

KC

⋅−−⋅⋅

= 10

( )Tkfel

ee

CVdKK ⋅−−

⋅⋅=1

0

Modelo monocompartimentalInfusión iv

keVdk0

CKkdt

dCe ⋅−= 0

C.P.

t

i.i.v.

Css

- Fase de absorción (meseta terapéutica)

- Fase de eliminación t

Curva de niveles plasmáticos

t����

CT

Modelo monocompartimentalInfusión iv

- Fase de eliminación

C a un tiempo t, tras finalizar la infusión i.v.

CKdt

dCe ⋅−=

´

´tK

SSeeCC⋅−⋅=´tK

feeCC⋅−⋅=

( )TK

de

fee

VK

KC

⋅−−⋅⋅

= 10

integrando

( ) ´0 1

tkTK

de

ele eeVK

KC

⋅−⋅− ⋅−⋅⋅

=)1(tk

ssteeCC⋅−−=

Cf: concentración finalT: tiempo total de perfusiónt´: tiempo medio de la fase de eliminación

´tK

feeCC⋅−⋅=

Modelo monocompartimental Infusión iv

C.P.

t

i.i.v.

Css

Dósis de Carga (DL)

)1(tk

ssteeCC⋅−−=

Ctotal= Cinyección iv rápida + Cperfusión

Modelo monocompartimental Infusión iv

Dosis de Carga (DL)

• Si Ke baja ⇒⇒⇒⇒ tarda en alcanzarse la meseta terapéutica

• Ctotal= Cinyección iv rápida + Cperfusión

kek0

Div

tKeeCC⋅−⋅= 0

( )tK

de

eeVK

KC

⋅−−⋅⋅

= 10

tKeeVd

DC

⋅−⋅=

( )tK

de

tKe

totalee

VK

Ke

Vd

DC

⋅−⋅− −⋅⋅

+⋅= 10

inconveniente

ee K

Vdk

K

KD 00 ==SSe AKK ⋅=0

Modelo monocompartimental Infusión iv

ed

sskV

K

Cl

KC

·

00 ==Cp

t

i.i.v.

Css

ss

tk

ss

tk

sst CeCeCC ee =+−= ⋅−⋅−·)1(

Dósis de Carga (DL)

e

dssLk

KVCD 0· ==

( )tK

de

tKe

e

totalee

VK

Ke

VdK

KC

⋅−⋅− −⋅⋅

+⋅⋅

= 100

��Extravasal: hay proceso de absorciónExtravasal: hay proceso de absorción

��Aproximación: proceso absorción sigue Aproximación: proceso absorción sigue cinética orden 1cinética orden 1

��Velocidad entradaVelocidad entrada�� Vía administraciónVía administración

�� Características fisicoquímicas del fármacoCaracterísticas fisicoquímicas del fármaco

�� FormulaciónFormulación

Modelo monocompartimental. Administración extravasal

Ka Ke

A Vd, C

Zona de absorción

absorción eliminación

organismo

D

Modelo monocompartimental. Administración extravasal

�� Varias seccionesVarias secciones�� Tramo ATramo A--B: absorción> eliminaciónB: absorción> eliminación

�� B: absorción=B: absorción=eliminacieliminacióón; n; B=CB=Cmaxmax

�� Tramo BTramo B--C: C: eliminación>eliminación> absorciónabsorción

�� Tramo CTramo C--D: eliminaciónD: eliminación

0

0,1

0,2

0,3

0 6 12 18 24

tiempo

Conc

A

B

C

D

dt

dC·CK

dt

dA·AK

e

a

=

= absorción

eliminación

·tK0·tK0

ea

ae ·eA·eCC

,integrando

·C)(K·A)(Kdt

dC

−− −=

−=

Perfil curva niveles plasmáticos

Modelo monocompartimental. Administración extravasal

0

0,1

0,2

0,3

0 6 12 18 24

tiempo

Conc

A

B

C

D

CME

duración

intensidad

Inicio efecto

CMT

�� Se obtienen por extrapolación de las Se obtienen por extrapolación de las curvas de eliminación y absorcióncurvas de eliminación y absorción

Papel semilogarítimico

Fase terminal: sólo eliminación

Valores A0 y C0

Cálculo Cálculo CCmaxmax yy ttmaxmax

·tK0

e

·tK0

a

e

a

·eCC·C;Kdt

dC

·eAA·A;Kdt

dA

dt

dC

dt

dA

−

−

=−=

=−=

=tmax

0

2

4

6

8

10

12

14

0 5 10 15 20

TIME (hours)Tiempo

Cmax(Absorción = Eliminación)(Absorción = Eliminación)

La ganancia y pérdida de fármaco se equilibran

� Para tmax

� Para Cmax

ea

0

0

e

a

max

0

0

e

aeamax

0

emaxe

0

amaxa

·tK0

e

·tK0

aea

KK

C

A·

K

Kln

t

;C

Aln

K

Kln)K(Kt

lnClnK·tKlnAlnK·tK-

·e·CK·e·AK ·CK·AK maxemaxa

−

=

+=−

++−=++

=⇒−=− −−

Si no existe periodo de latencia A0 = C0

ea

e

a

maxKK

K

Kln

t−

=

maxamaxe ·tK0·tK0

max ·eA·eCC −− −=

Cálculo Cálculo CCmaxmax yy ttmaxmax

�� Directa: sólo animales Directa: sólo animales experimentaciónexperimentación

�� Método de Método de retroproyecciónretroproyección o los o los residualesresiduales

�� Método de Método de WagnerWagner y Nelson o de y Nelson o de absorción acumuladaabsorción acumulada

Estimación Ka

�� Método de Método de retroproyecciónretroproyección o los o los residualesresiduales

•• Resta de los valores extrapoladosResta de los valores extrapolados--valores experimentales para la valores experimentales para la primera porción de la curvaprimera porción de la curva•• Se diferencia de esta forma la fase de absorciónSe diferencia de esta forma la fase de absorción

Estimación Ka

Método de Método de retroproyecciónretroproyeccióno los o los residualesresiduales

)·eA·e(C·eCA .tK0.tK0.tK0 aee −−− −−=

0a

0

a

·tK0

logA·t2.303

KlogA

lnA·tKlnA

·eAA a

+−=

+−=

= −

Método de Método de retroproyecciónretroproyeccióno los o los residualesresiduales

0a logA·t2.303

KlogA +−=

Cómo se hace:1) Extrapolación fase eliminación2) Resta valores de puntos extrapolados con los puntos experimentales

de la curva en la fase de absorción3) Representación de los puntos en la gráfica4) Cálculo Ka

Método de Método de retroproyecciónretroproyeccióno los o los residualesresiduales

t0

Con tiempo de latencia Sin tiempo de latencia

A0≠C0 A0=C0

•• Válida para modelo monocompartimental extravasal Válida para modelo monocompartimental extravasal •• Permite una predicción de niveles plasmáticos de fármaco tras Permite una predicción de niveles plasmáticos de fármaco tras

administración extravasaladministración extravasal•• Si se absorbe el 100% de la dosis:Si se absorbe el 100% de la dosis:

•• Si no se absorbe el 100 % de la dosis (F<1)Si no se absorbe el 100 % de la dosis (F<1)

•• Si existe tiempo de latencia tSi existe tiempo de latencia t00

•• ComoComo

( )ea

a0)t-·(tK)t-·(tK0

KK

K·

Vd

F·DCee·CC

0a0e

−=⇒−= −−

( )·tK·tK

ea

a0

ae

ee·KK

K·CC −− −

−=

( )·tK·tK

ea

a ae

ee·KK

K·

Vd

F·DC −− −

−=

( ))t-·(tK)t-·(tK

ea

a 0a0e

ee·KK

K·

Vd

F·DC −− −

−=

CC00= concentración plasmática a = concentración plasmática a tiempo cero si se administra la tiempo cero si se administra la misma dosis de fármaco por vía misma dosis de fármaco por vía iviv

Para calcular Vd����necesario saber F

Función de Bateman

�� Ka<KeKa<Ke

�� Para el cálculo de las Para el cálculo de las constantes se constantes se consideran las rectas consideran las rectas en sentido inverso en sentido inverso

( ))t-·(tK)t-·(tK

ea

a 0a0e

ee-·KK

K·

Vd

F·DC −− +

−=

Fenómeno flip-flop

EJEMPLOS FENÓMENO FLIP-FLOP• Isoproterenol, semivida de eliminación de solo pocos

minutos.

• Administración tópica o de vía rectal (absorción es

más lenta que la eliminación). La concentración frente al

tiempo de un administración IM procaina/penicilina G

presenta un fenómeno flip-flop, la disolución de la

procaina/penicilina y la aparición de penicilina G en

sangre tarda mas que la eliminación.

• Curvas de concentración metabolitos frente al tiempo,

los metabolitos deben ser eliminados mas rápidamente

que se forman.

• Sistemas de liberación Controlada