INTRODUCCIÓNYANTECEDENTESDiabetes y obesidad son dos enfermedades interrelacionadas que comparten mecanismos de aparición y evolución, y con frecuencia se alternan. Constituyenuna de las comorbilidades más frecuentes, alcanzando niveles casi epidémicos y siendo además, factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares. Ladiabetes tipo 2 se debe en gran medida a un estilo de vida poco saludable, como peso corporal excesivo e inactividad física. Este tipo representa a la mayoríade los casos, y un amplio porcentajede enfermos tienen sobrepeso o son obesas en el momento del diagnóstico.

DIABETES OBESIDAD• La diabetes es una enfermedad crónica con alta prevalencia en lassociedades occidentales y en aumento en otras sociedades debido a laglobalización. Aparece cuando el páncreas no produce insulina suficiente ocuando el organismonoutiliza eficazmente la insulina.• La diabetes mellitus 2 (DM2), se debe a una utilización ineficaz de lainsulina por parte de los tejidos. Como resultado de la resistencia a lainsulina, el cuerpo necesita más insulina para funcionar. Al cabo de un tiempoel páncreas pierde la capacidad de producir insulina en cantidades suficientespara controlar la glucemia.

• La obesidad es una acumulación anormal de grasa debida al desequilibrio entre el gasto y la ingesta energética, perjudicial parala salud. El exceso de energía se almacena en las células adiposas, y estas liberan hormonas, citocinas y agentes pro-inflamatoriosque a largo plazo causan alteraciones neuroendocrinas en la regulación del equilibrio energético y entre ellas, resistencia de lostejidos a la acción de la insulina.• Esta resistencia conlleva un hiperinsulinismo que produceun aumento en la síntesis de ácidos grasos por el hígadoy los adipocitos, que a su vez contribuyen al desarrolloprecoz de las comorbilidades asociadas a la obesidad.

Ø Elobjetivo deesteestudioesrevisarlosavancesmásrecienteseneltratamientofarmacológicodeladiabetesenelpacienteobesohaciendohincapiéenlosaspectosmásrelevantesencuantoamecanismosdeacción,eficaciayseguridad.Tambiénsepretenderemarcarquétratamientoscontralaobesidadmuestrandemaneradirectay/oindirectabeneficiosterapéuticosenelpacientediabético.

Ø Seharealizadounaexhaustiva búsquedabibliográficaatravésdediversasfuentescientíficasenelámbitodelascienciasdelasalud.Labúsquedaseharestringidoatrabajospublicadosenlosúltimos5-7añosconelfindequelosdatosaquípresentadosesténlomásactualizadosposible.LaprincipalherramientautilizadahasidoPubmed,juntoconotraspáginaswebcertificadas.

RESULTADOSv LosfármacosutilizadoseneltratamientodelaDM2vandirigidosamantenerelcontroldelaglucemiaytratarasuvezunaomásdelasalteracionesmetabólicassubyacentes.Unodelosproblemasdelosprincipalesfármacosantidiabéticosesquepromuevenlagananciadepesopudiendodificultarelcontrolglucémico ycomprometiendolaadherenciaaltratamientoademásdeaumentarelriesgocardiovascular delospacientesyaconsobrepesouobesos.Conelfindesolventarestosinconvenienteseldesarrollodenuevosfármacosseha centradonosolamenteensueficaciahipoglucémica sinotambiénensusefectosbeneficiosossobreelpesocorporal.

1. Biguanidas:Tienenunefectoantihiperglucemianteporactuaranivelextrapancreático,aumentandolasensibilidadalainsulinaentejidohepáticoytejidosperiféricos.Indicadacomotratamientodeprimeraelección especialmenteenpacientesconsobrepeso,cuandoladietaprescritayelejercicioporsísolosnoseansuficientesparauncontrolglucémicoadecuado.ConsiguereduccionesdelaHbA1centre1.5y2%,perosinproduciraumentodepesonihipoglucemias,asociándoseademásareduccionesdepresiónarterial,triglicéridosylipoproteínasdebajadensidad(LDL).

Figura 5.Mecanismo de acción de la metformina

2. Tiazolidíndionas (TZD):ActúanactivandolosreceptoresnuclearesPPARγ(receptorgammaactivadoporelproliferadordeperoxisomas)queregulanlaexpresióndediversosgenesimplicadosenelmetabolismodelaglucosaydeloslípidos,produciendounaumentodelasensibilidadalainsulinaprincipalmenteanivelperiférico,loquepermiteaumentarlacaptaciónyutilizacióndelaglucosaenlostejidosmuscularygraso.LasTZDreducenlaHbA1centre1y1.5%,ysonmásefectivasenpacientesconsobrepesoyobesidad.

Figura 6.Mecanismo de acción de las tiazolidindionas (TZD)

3. Incretín-miméticos:Sumecanismodeacciónconsisteenlaestimulacióndelasecrecióndeinsulina delascélulasbetadelpáncreasyreducenlasecrecióndeglucagón delascélulasalfa,ademásdeenlentecerelvaciamientogástrico.Lacombinacióndeestosmecanismosreducelahemoglobinaglucosilada (HbA1c)del0,8al1,9%yproduceunapérdidadepesoquevaríade1a4kg.

Figura9.MecanismodeacciónincretínmiméticosFigura7.Mecanismodeaccióndelosincretin-miméticos

4. GliptinasAumentanelGLP-1endógenoyelGIPmediantelainhibicióndelaenzimadipeptidil-peptidasa-4,quedescomponelashormonasenincretinas.Lasitagliptina enmonoterapiahademostradounaeficaciasimilaralassulfonilureas (entre0.5-1%)peroenestudiosrealizadosacortoplazodemostrópérdidasdepesosignificativasyunaincidenciamuchomásbajadehipoglucemiasqueaquellas.Lavildagliptina reducelaHbA1centreun0.5- 1%,conpocosefectosadversosysingananciadepeso.

Figura8.Mecanismodeaccióngliptinas

5. InhibidoresSGLT-2LainhibicióndeSGLT2aumentalaexcreciónrenaldeglucosay,secundariamente,disminuyelosvaloresplasmáticosdeesta,conbajoriesgodehipoglucemia.Graciasalapérdidadeglucosaporlaorina,estosinhibidorespuedeninducirpérdidadepeso.Dehecho,sehademostradoquelosinhibidoresdeSGLTproducenunareducciónmoderadadelaHbA1cde0,5-0,9%yunapérdidadepesode0,5-3kg.Dapagliflozina hamostradoundescensodel0,4%a–0,8%enlosnivelesdeHbA1c.Lapérdidamediadepesocondapagliflozinaenmonoterapiahaosciladoentre2,34y2,69kg,yenestudiosencombinación,oscilaentre0,92y3,2kg,sinrelaciónconladosisutilizada.

Figura9.Cotransportadoressodio-glucosaeneltúbulorenalyaccióndelosinhibidoresdelcotransportadorsodio-glucosa

tipo2.*Loscírculosnegrosrepresentanlaglucosa.

6. PramlintidaDentrodeotralíneadeinvestigaciónsehadesarrolladootronuevofármaco,elacetatodepramlintida,análogosintéticodelahormonaamilina secretadaporlascélulasbetapancreáticascuyafunciónesregulareltiempodeliberaciónde

glucosaasangrepordisminucióndelvaciadogástricodespuésdelascomidas.LareducciónenlosnivelesdeHbA1cesdeentre0.5y0.7%condisminucionesdepesodeentre1y1.5Kgen6meses.

Figura 10. Analogía entre la pralimtida y el ligando endógeno amilina

Lametformina eselfármacodeprimeraelecciónentodoslospacientesconDM2,eselúnicofármacoquehademostradounareducciónsignificativadelascomplicacionesmacrovascularesenelgrupodepacientesconsobrepeso.LosiSGLT2promuevenlapérdidadepesoalincrementarlaglucosuria.Enlastiazolidindionas,laausenciadeestudiosalargoplazolaposicionancomoalternativasdesegundaoterceralínea.Losincretín-miméticos ylosinhibidoresdelaDPP4 seindicancuandonoselograbuencontrolglucémico. Lapramlintida esunnovedosofármacoquesuponeunpuntodepartidaparafuturaslíneasdeinvestigaciónenbuscadenuevasdianasterapéuticassobrelasqueactuar.

ü Conceptos clave: Importancia diagnóstico diabetes, hemoglobina glucosilada (HbA1c), identificación causas obesidad,índice de masa muscular (IMC), síndrome metabólico, perímetro cintura.

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