Introduktion strålningsbiologi och dosimetri....Deterministiska- och stokastiska effekter Om reparationsmekanismen misslyckas kommer vi att få biokemiska förändringar i cellen

2013-02-16

1

Introduktion strålningsbiologi och dosimetri.

Michael Ljungberg/Medical Radiation Physics/Clinical Sciences Lund/Lund University/Sweden 2

Strålslag som kan användas

Elektromagnetisk strålning• Gamma (strålning från kärnan)• Röntgen (bromsstrålning)• Annihilationstrålning

Partikelstrålning• Alfa (heliumkärnor)• Positroner (positiva

elektroner)• Beta (elektroner från kärnan)• Elektroner (linjäraccelerator)• Protoner, tunga joner, ……• Neutroner (fission, spallation)

Bild från Marie Curies doktorsavhandling

2013-02-16

2


Användande av strålning

EnergimottagareMänniskans vävnad

Enskilda cellerMätinstrument

Strålskärm

EnergiavgivareRadioaktivt ämneRöntgenstrålkälla

Accelerator

Strålning är bärare av energi

- Elektromagnetisk vågrörelse (fotonkvanta)- Partiklar i rörelse

Absorberad energiAbsorberad dos =

massenhet

JGy

kg


Joniserande strålning

Elektroner slås ut från sina atomer

Kemiska bindningar kan förstöras

Skador på celler i vävnad

Elektrisk signal i mottagare

Vid en excitation lyfts en elektron upp i utanförliggande skal

2013-02-16

3


Absorption av strålning

All infallande strålning som inte tränger igenom ett objekt kommer att absorberas i detsamma. Delar av den absorberade strålningsenergin kommer att orsaka jonisationer och excitationer.

Om objektet utgörs av kroppens vävnader:

hög grad av absorption mycket energi per massenhet många jonisationer per massenhet ökad risk för skador


Absorberad dos

Det vore således värdefullt om man kan definiera och mätaden absorberade strålningsenergin per massenhet.Denna storhet borde då kunna relateras till denbiologiska effekten av strålningen.

Man definierar storheten absorberad dos som anger denabsorberade energin per massenhetbetecknas med Denhet: 1 J/kg = 1 Gy (gray)

2013-02-16

4


Absorberad dos (forts)

Exempel:letal dos 6 Gy (till hela kroppen)naturlig bakgrund 1 mGy/årröntgen, nuklearmedicin 1-50 mGy per us

Svar: 0.001 oC

Om all strålningsenergi omvandlas till värme.Hur mycket höjs kroppstemperaturen vid en helkropps-bestrålning till en absorberad dos på 6 Gy ?


Louis Harold Gray

Den brittiske fysikern och strålningsbiologen Louis Harold Gray har fått ge namn åt enheten för storheten absorberad dos.

Louis Harold Gray1905 - 1965

2013-02-16

5


DNA-molekylen

Man är numera ganska övertygad om att den primära targeten i en bestrålad cell är DNA-molekylen.

En skada på DNA-molekylen kan leda till en irreversibel skada på cellen som innebär att den förlorar förmågan att dela sig eller att det uppkommer strukturella förändringar som gör att cellens funktion ändras.


Direkt- och indirekt effekt

Direkt effekt: DNA skadas genom en direkt

energideponering i molekylen vilket leder till att kemiska bindningar bryts upp.

Indirekt effekt: Energideponeringen sker i

DNA-molekylens omgivning. Detta leder till produktion av fria radikaler och andra kemiskt mycket reaktiva substanser, vilka sedan kemiskt attackerar DNA-molekylen.

Vid gamma- och röntgenstrålning orsakarden indirekta effekten ca 75% av skadorna.

FoF, 1987:1

2013-02-16

6


Strålningsinducerade cell-skador

DNA molekylär skada

Reparation

Biologiska konsekvenser:• Cell‐död• Bestående kromosomskador Nedsatt Funktion Sjukdom, cancer Fel i tillväxt (unga) Genetiska skador

Kromosomskador

Mutation


Reparationsmekanismer

Olika typer av skador på DNA-molekylen förekommer:

enkelsträngsbrott

dubbelsträngsbrott, basförändringar

brott på vätebindningar m.fl.

Cellen är mest känslig för strålningsinducerade skador under själva delningsfasen(Mitosen)

Alla typer av skador på DNA-molekylen leder inte till en irreversibel skada på cellen.

FoF, 1982:4

Ett biologiskt system har en repara-tionskapacitet som är mycketeffektiv.

2013-02-16

7


Reparationsmekanismer - ett räkneexempel

människokroppen består av ca 1014 celler.

en absorberad dos av 1 mGy per år (jfr naturlig bakgrund) kommer att producera ca 1016 jonpar d.v.s. 100 jonpar per cell i kroppen.

om vi antar att DNA utgör 1% av cellens massa resulterar detta i 1 jonpar i DNA i varje cell i kroppen varje år.

Schematiskt tidsförlopp:


Tätheten i energiöverföringen beror på strålslag

GammaRöntgen(fotoner)

BetastrålningElektroner

AlfaProtonerNeutronerJonfragment

Glesjoniserande

Tätjoniserande

DNA

2013-02-16

8


DNA-Reparationen

Glesjoniserande

Tätjoniserande

Reparationsenzymer känner igen basparen


Biologisk effekt

Processer

Biologiska effekterAkuta skadorSena skador

Kemiska reaktionerFria radikaler

Fysikaliska processerJonisationer och excitationer

Tidsförlopp

10-18 - 10-12 s

10-12 - 102 s

Veckor,månader,

år

2013-02-16

9


Cellöverlevnad

I laboratoriet brukar man beskriva strålkänsligheten hos celler i form av cellöverlevnadskurvor.

Kurvan bestämmer den överlevande fraktionen i en cellpopulation vid olika absorberad dos.

Överlevnadsfraktion

1.0

0.1

0.01

Absorberad dos


Cellöverlevnad - strålkvalitet

Strålkvaliteten bestäms av:

typ av strålning (elektromagnetisk- eller olika slag av partikel-strålning)

strålningens energi

Allmänt gäller att den överlevande fraktionen celler vid en viss absorberad dos kommer att minska med ökad LET hos strålningen

LET: Linear Energy Transferenhet: keV/ m

Överlevnadsfraktion1.0

0.1

0.01

Absorberad dos

Låg LET

Hög LET

2013-02-16

10


Cellöverlevnad - strålkvalitet (forts)

Orsaken till denna effekt är att sannolikheten för att orsaka en irreversibel skada hos DNA-molekylen är mycket högre om den absorberade dosen levereras längs ett tätt spår av jonisationer än i fallet med ett antal jonisations-händelser som är mera jämnt, glesare, fördelade. ICRP Publication 60, 1991


Ekvivalent dos

Vid en viss absorberad dos ger olika strålkvaliteter olika biologisk effekt.

En storhet som är närmare relaterad till strålningens biologiska effekt är den ekvivalenta dosen

H = wR D

enhet: 1 J/kg =1 Sv (sievert)

Den absorberade dosen multipliceras med en strålviktningsfaktor, wR, som är relaterad till strålningens biologiska effekt (se nästa sida).

2013-02-16

11


Ekvivalent dos - strålviktningsfaktorer

Strålslag wR

Fotoner 1

Elektroner 1

Neutroner 5-20beroende på neutronens

energi

Protoner 5

Alfapartiklar 20

ICRP Publication 60, 1991


Ekvivalent dos - ett räkneexempel

Vid en lungröntgenundersökning erhåller en patient en absorberad dos på 0.2 mGy till lungorna ekvivalenta dosen till lungorna:H= wR D = 1 0.2 = 0.2 mSv

En gruvarbetare inandas radongas (alfa-strålning) och erhåller en lika stor absorberad dos på 0.2 mGy till lungorna ekvivalenta dosen till lungorna:H= wR D = 20 0.2 = 4 mSv

2013-02-16

12


Cellöverlevnad - typ av celler

Mest strålkänslig

Minst strålkänslig

Spermatogoner

Lymfocyter

Erytroblaster

Epitelceller, tunntarm

“ magsäck

“ tjocktarm

Hårfolliklar

Epidermis

CNS

Muskelceller

Ben


Deterministiska- och stokastiska effekter

Om reparationsmekanismen misslyckas kommer vi att få biokemiska förändringar i cellen vilket leder till cellförändringar eller celldöd.

En cellförändringsprocess kan leda till att cellen transformeras till en tumör-cell och om förändringarna har skett i en könscell till mutationer som kan observeras först hos kommande generationer.

Direkt effekt Indirekt effektPrimär skada

Rep.?

CelldödModifierad

Cell

Skada på organ

Död

Kroppscell Könscell

CancerLeukemi

Ärftliga skador

DeterministiskaEffekter

Stokastiska Effekter

Nej

Ja

2013-02-16

13


Mest strålkänsligindivid Minst strålkänslig

individ

Allvarlighetsgrad

Absorberad dos

Frekvens

Absorberad dosTröskeldos

Tröskel

Deterministiska effekter


Deterministiska effekter (forts)

Deterministiska effekter har en tröskeldos under vilken förlusten av celler i ett organ kompenseras och ej blir kliniskt detekterbar. Över denna tröskeldos kommer skadans allvarlighetsgrad att öka med ökad stråldos.

De i tabellen angivna tröskeldoserna gäller vid en kortvarig exponering. Om stråldosen fraktioneras kommer tröskeldosen att öka.

Vävnad Effekt Tröskeldos(Gy)

Testiklar temporär sterilitetpermanent sterilitet

0.153.5-6.0

Ovarier sterilitet 2.5-6.0

Linsen linsgrumlingkatarakt

0.5-2.05.0

Huden erytemnekros

3.0-5.050

2013-02-16

14


Stokastiska effekter

Man talar i allmänhet om två typer av stokastiska effekter:

• de som uppträder i könsceller och kan ge upphov till ärftliga effekter• de som uppträder i kroppsceller och kan resultera i cancer

Ärftliga effekter:

• Det råder inget tvivel om att joniserande strålning ger upphov till ärftliga effekter. Detta har visats i omfattande djurexperimentella studier.

• Data från djurförsök utgör basen för kvantitativa uppskattningar av risker för ärftliga effekter eftersom humana data saknas.


Stokastiska effekter (forts)

Cancer:När det gäller uppskattningar av risken för cancerinduktion grundas dessa på noggranna observationer och uppföljningar av humana populationer som utsatts för en högre bestrålning än vad som är relevant ur strålskyddssynpunkt.

• Hiroshima, Nagasaki• personer som arbetat med radiumfärg• gruvarbetare• personer bosatta i områden med hög naturlig bakgrundsbestrålning• populationer som blivit bestrålade i terapeutiskt eller diagnostiskt syfte

2013-02-16

15


Dos-responssamband

Dos-responssamband för leukemi hos överlevande atombombsoffer i Japan.

strålning kan orsaka leukemi

sannolikheten för induktion av leukemi ökar med stråldosen

Den absorberade dosen var hög - 0.2 Gy till flera Gy momentant.

Kan då dessa data användas för att uppskatta strålriskerna vid mycket lägre stråldoser(<50 mGy) och doshastighet?


Dos-responssamband (forts)

Flera observationer indikerar att sannolikheten för induktion av cancer är ca 2 gånger så stor vid höga doser och dos-hastigheter jämfört med låga doser och dos-hastigheter.

I en situation där individer erhåller en låg stråldos är sannolikheten för cancer hälften av vad som observerats bland atombombsoffren

(gäller låg-LET strålning; fotoner, elektroner) KSU, 1992

2013-02-16

16


Sannolikheten för stokastiska effekter varierar mellan olika organ och vävnader. De olika ”organdoserna”, ekvivalenta doserna, bör därför kombineras till ett enda mått som kan ge en uppfattning om den totala stokastiska effekten.

Man har infört storheten effektiv dos E = wT H =wT wR D

enhet: 1 Sv (sievert)

Den ekvivalenta dosen till ett visst organ multipliceras med en organviktingsfaktor, wT, som är relaterad till sannolikheten för stokastiska effekter i detta organ.

Effektiv dos


0.01 0.05 0.12 0.2

benytorhuden

blåsanbröstlever

esofagusthyreoidea

övriga organ

colonlungor

röd benmärgmagsäck

gonader

Subtotal:Total:

0.021.00

0.30 0.48 0.20

Organviktningsfaktorer som skall användas vid beräkning av effektiv dos (enligt ICRP)

Observera att summan av alla organviktningsfaktorerna är 1.00

Organviktningsfaktorer

2013-02-16

17


Effektiv dos (forts)

Begreppet effektiv dos möjliggör bl.a. jämförelser, ur risksynpunkt,

mellan bestrålning av enskilda organ och jämn

helkroppsbestrålning.


Effektiv dos - ett räkneexempel

En person inandas radon (-strålning) så att den medelabsorberade dosen till lungorna blir 10 mGy

• Dlunga=10 mGy, wR=20 (-strålning) , wT= 0.12 (lunga)E = wT wR Dlunga =24 mSv

Sannolikheten för stokastiska effekter kommer i detta fall att bli densamma som om personen utsatts för en jämn helkropps-bestrålning med fotoner till en absorberad dos av 24 mGy

• Dhela kroppen=24 mGy, wR=1 (fotoner) , wT=1.00 (alla organ)• E = wT wR Dlunga =24 mSv

2013-02-16

18


Strålningsrisker

Sannolikhet för strålningsinducerad fatal cancer och ärftliga effekter enligt ICRP

Tabellen visar livstidsrisken uttryckt i % per sievert effektiv dos. Livstidsrisken är sannolikheten att någon gång under den återstående livstiden drabbas av fatal cancersjukdom p.g.a. exponeringen för joni-serande strålning

Organ/Vävnad Fatal cancer (%/Sv)

Blåsa 0.30Benytor 0.05Bröst 0.20Hud 0.02Lever 0.15Lunga 0.85Magsäck 1.10Matstrupe 0.30Ovarier 0.10Röd benmärg 0.50Sköldkörtel 0.08Tjocktarm 0.85Övrigt 0.50

Subtotal 5.0

Ärftliga effekter 1.0


Medelvärde för hela befolkningen

Den högre risken för barn bör medföra speciella strålskyddsinsatser

Det finns inget som tyder på att fostret är mindre strålkänsligt än det nyfödda barnet

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 20 40 60 80 100

Ålder vid bestrålning

Liv

stid

sris

k (%

/Sv)

Strålningsriskens åldersberoende

2013-02-16

19


Risk för allvarlig mental retardation (ICRP)

ICRP har ägnat särskild uppmärksamhet åt risken för allvarlig mental retardation vid prenatal bestrålning,ffa 8-15 veckan

Man har noterat att IQ minskar med 30 enheter per Sv motsvarande en ökad andel observerbara fall av mental retardation med 40% per Sv

Effekten är deterministisk med en tröskeldos av storleks-ordningen 100 mGy


Bestrålning av hela kroppen

Energi-överföring som förmår bryta kemiskabindningar genom jonisation.

Hela kroppen klarar ca 4 Joule/kg = 4 Gy Benmärgen är det känsligaste organet.

Samma energimängd överförd som värmemotsvarar temperatur-ökningpå ca 0.001 grader.

2013-02-16

20


Vår strålningsmiljö

Naturlig strålning• Solen• Kosmisk strålning• Vår egen kropp• Mark och vatten• Byggnadsmaterial

Mänsklig strålning• medicinsk strålning• kärnvapenssprängning• satelliter• industri och kärnkraft• konsumentartiklar

Strålning finns överallt!


Svårighet med riskuppskattning vid låga doser....

2013-02-16

21


En stråldos på 1 mSv till hela kroppen är förenad med en risk att avlida som är 5 på 100 000.

Samma risk att avlida förekommer om man:

1. röker 3 paket cigaretter

2. bor ihop med en rökare i 5 år

3. kör bil 500 mil

4. flyger 5000 mil

5. paddlar kanot i 5 timmar

6. utövar bergsbestigning i 1 timme

7. dricker 50 burkar dietläsk

Riskjämförelse


Strålning används för diagnostik och behandling

Bildgivande undersökningar – medicinsk imaging

• Cancer• Hjärt-/kärlsjukdomar • Reumatism (ledsjukdomar)• Neurologiska sjukdomar (hjärnan)

Behandling

• Tumörbehandling (cancer)• Struma (sköldkörtelsjukdomar)• Hudsjukdomar

Risker på populationsnivåSv, mSv

Risk för individen Gy

2013-02-16

22


Höga och låga stråldoser

0,005 mSv ‐ extra årsdos nära kärnkraftverk

0,01 mSv ‐ stråldosen vid en tandröntgen

0,5 mSv ‐ årsdosen för vissa sjukvårdsanställda

1 mSv ‐ naturlig bakgrundsstrålning i Sverige

4 mSv ‐ årsdosen för boende i Sverige

50 mSv ‐max tillåtlig årsdos för vissa anställda

5000 mSv ‐ svår industriolycka (hälften dör)

10000 mSv ‐ dödlig stråldos

1 mSv = 0,001 Sv (sievert)


Onkologi är läran om tumörsjukdomar

onkos (grek.) tumor (latin) = svullnad

benign = godartad

malign = elakartad

onkos (grek.) tumor (latin) = svullnad

benign = godartad

malign = elakartad

Onkologiska kliniker tar hand om patienter med cancer.

Cancer är ett samlingsnamn för ca 200 sjukdomstyper.

Gemensamt för alla typer av cancersjukdomar är att celler i kroppen växer och delar sig ohämmat och utan kontroll.

Behandling är kirurgi, cytostatika, hormoner och strålbehandling.

30 – 40% av alla cancerpatienter får strålbehandling.

Bildgivande tekniker är viktiga både för diagnostik och planering av strålbehandling.

Onkologiska kliniker tar hand om patienter med cancer.

Cancer är ett samlingsnamn för ca 200 sjukdomstyper.

Gemensamt för alla typer av cancersjukdomar är att celler i kroppen växer och delar sig ohämmat och utan kontroll.

Behandling är kirurgi, cytostatika, hormoner och strålbehandling.

30 – 40% av alla cancerpatienter får strålbehandling.

Bildgivande tekniker är viktiga både för diagnostik och planering av strålbehandling.

2013-02-16

23


Cirka 100 svenskar per dag får cancer

Livsstilsfaktorerom vi röker, vad vi äter, hur vi solar, osv.

Miljöföroreningar / miljögifter

Ärftliga faktorer

Virus (humant papillom virus, HPA)

Joniserande strålning

?

Prostatacancer 37 %Bröstcancer 30 %Tjocktarm 15 %Lungcancer 13 %

Prostatacancer 37 %Bröstcancer 30 %Tjocktarm 15 %Lungcancer 13 %


Cancer är en ålderssjukdom

www.cancerfonden.se (2009)

2013-02-16

24


Normala celler reparerar en DNA-skada i hög grad

Tumörceller reparerar en DNA-skada i låg grad

Strålning ger skador på arvsmassan (DNA)

Hur botas cancer med strålbehandling?

Dosering med en daglig stråldos under 5-7 veckor är effektivast för att slå ut tumören och skonsammast för den friska vävnaden – fraktionerad strålterapi.


Från Gray (Gy) till Sievert (Sv)

Risker på populationsnivåSv, mSv

Risk för individen Gy, Sv

Gy Sv

2013-02-16

25


Stråldosnivåer vid kurativ behandling

Stråldos per fraktion (dag)

• Vanligen 2 Gy

Total stråldos

• Strålkänslig tumör: 30-40 Gy• Måttligt strålkänslig tumör: 50-60 Gy• Strålresistent tumör: 60-75 Gy

49

1 1J

Gykg


Behandlingsfönstret– balans mellan bot och skada

82% sannolikhet

för bot

6% risk

för skada

2013-02-16

26


PET – Positron Emission Tomography

Icke-joniserandeJoniserande

Annihilationstrålning

511 keV

511 keV

Två fotoner 180 o motriktade

Funktionella undersökningar i 2 och 3D


Bild framifån Bild från vänster sida

Vä

magerygg

Hö

Tumörceller gillar socker…

Radioaktivt märkt glukos

2013-02-16

27


Behandlingsuppföljning

Före behandling 3 veckor efter behandling 6 veckor efter behandling

Cancer i lymfsystemet (Hodgkins lymfom)

Cytostatikabehandling

Documents

Introduktion strålningsbiologi och dosimetri....Deterministiska- och stokastiska effekter Om reparationsmekanismen misslyckas kommer vi att få biokemiska förändringar i cellen