Investigarán el efecto del estrés en las enfermedades autoinmunes mediante técnicas de realidad virtual   Especialistas de la Universidad de Granada (UGR) están buscando la colaboración de 150 mujeres para participar en un proyecto de investigación que analizará la relación que existe entre las enfermedades autoinmunes y el estrés psicológico mediante una nueva tecnología: la realidad virtual.

   En un comunicado, la UGR ha concretado que los investigadores precisan la colaboración de mujeres que padezcan una enfermedad autoinmune, como Lupus Eritematoso Sistémico, Esclerosis Sistémica y Síndrome de Sjögren, para participar en este estudio, cuya participación en el mismo será remunerada. También requieren mujeres sanas para participar como grupo de control.

   El grupo de investigación está dirigido por María Isabel Peralta y Ana Santos, miembros del Grupo de Neuropsicología y Psiconeuroinmunología Clínica de la Facultad de Psicología de la UGR, con amplia experiencia en la investigación de la posible relación entre el estrés psicológico y el efecto que éste tiene en las personas con enfermedades autoinmunes en general y más en concreto en el lupus.

   Además, trabajan en colaboración con médicos especialistas en Medicina Interna de la Unidad de Enfermedades Autoinmunes del Hospital Universitario Virgen de las Nieves y el Hospital Clínico San Cecilio, ambos en Granada.

   Según sostiene la UGR, está ampliamente demostrado el efecto del estrés psicológico en la salud tanto física como psicológica de las personas sanas. Entre los efectos psicológicos más destacados están el insomnio, depresión, ansiedad y los trastornos de memoria, mientras que a nivel físico se encuentran la hipertensión, úlceras, dermatitis, diabetes, arritmias, alopecia o el síndrome del intestino irritable.

   También ha sido ampliamente relacionado con otras enfermedades de carácter autoinmune teniendo un papel exacerbador en multitud de ellas.

9 Autoinmunidad (Ver capitulo actualizado en www.inmunologiaenlinea.es) 

J. L. Rodríguez

 

Criterios   Factores genéticos  Factores ambientales  

Introducción 

La Autoinmunidad patológica viene definida por reacciones de base inmunológica, habitualmente persistentes y de larga duración, en las que intervienen   antígenos propios (autoantígenos).  Su expresión  clínica es la consecuencia de la alteración  orgánica o funcional de las células, u  órgano  donde reside el antígeno que interviene en la reacción (enfermedades autoinmunes órgano-específicas). Cuando complejos de autoantígeno-autoanticuerpos, circulan por la sangre y se depositan en diversos lugares del organismo, dan lugar a patología a nivel de diversos órganos, y constituyen la base de las denominadas enfermedades autoinmunes sistémicas o no órgano especificas. La idea de Autoinmunidad patológica lleva implícita, la de autoinmunidad fisiológica o natural. En efecto todos los individuos, tenemos linfocitos T y linfocitos B con potencialidad autorreactiva. Sin embargo como ha quedado dicho en el capitulo anterior, existen una serie de mecanismos que permiten que aquellos linfocitos autorreactivos potencialmente  peligrosos sean eliminados física o funcionalmente.

Criterios que definen las enfermedades autoinmunes    

No existen unos criterios definidos y aceptados internacionalmente que permitan incluir como autoinmune una determinada enfermedad. Sin embargo muchas de las que actualmente se aceptan como autoinmunes lo son por combinar algunos o todos de los criterios que apuntamos a continuación: 

1.  

1.     Presencia en el suero del enfermo de autoanticuerpos reactivos con autoantígenos, presentes especificamente en el órgano o en algunas células del órgano diana de la enfermedad; o autoanticuerpos contra  autoantígenos distribuidos de forma más general en el organismo.

2.     Presencia de autoanticuerpos fijados en las células o estructuras que sufren el proceso patológico.

3.     Demostración de que dichos autoanticuerpos juegan un papel patógenico en la enfermedad correspondiente.

4.     Presencia de infiltrados linfocitarios de forma crónica en los tejidos afectados.

5.     Demostración de que los linfocitos T aislados del órgano  que sufre el proceso autoinmune, pueden ser activados in vitro por el autoantígeno putativo presentado adecuadamente.

6.     Existencia de modelos experimentales espontaneos o inducidos que remeden la enfermedad correspondiente en el hombre, y en los que se demuestre que el sistema inmunólogico juega el papel fundamental en su instauración.

7.     Asociación en un mismo paciente de alguna otra enfermedad  considerada de base autoinmune

8.     Mejoría del cuadro clínico con tratamientos inmunosupresores.

9.     La observación de que un órgano o tejido transplantado de un individuo idéntico, es rechazado de forma acelerada por el receptor, confirma el origen autoinmune del proceso que llevó a la necesidad de dicho transplante.  (Este hecho se ha visto en pacientes diabeticos transplantados con páncreas de gemelos idénticos).

 

Factores genéticos y enfermedades  autoinmunes    

Hoy sabemos que existen factores genéticos que imprimen susceptibilidad para el desarrollo de enfermedades autoinmunes y en muchos casos el genotipo del complejo principal de histocompatibilidad influye en  la susceptibilidad a desarrollar determinadas enfermedades autoinmunes como se trata en el capitulo  HLA y enfermedad. Sin embargo, el mecanismo que relaciona la asociación de determinados alelos del complejo principal de histocompatibilidad con susceptibilidad a enfermedades autoinmunes no esta aclarado y hay que dejar constancia del carácter incompleto de dichas asociaciones. Solamente una pequeña fracción de los individuos que presentan un determinado alelo HLA desarrollará la enfermedad con que dicho alelo se asocia.

Factores ambientales y enfermedades autoinmunes   

La concordancia de gemelos monocigotos para una enfermedad autoinmune no supera en ningún caso el 60%. En consecuencia debe haber factores no controlados genéticamente que intervienen en la expresión de las enfermedades autoinmunes. A dichos factores en general les denominamos factores ambientales. Entre ellos destacan los: 

Agentes infecciosos

Es frecuente que una enfermedad autoinmune venga precedida de forma más o menos próxima de una enfermedad infecciosa. Los agentes infecciosos pueden poner en marcha una enfermedad autoinmune actuando de diversas maneras, por ejemplo: 

1. Actuando como superantígenos, pueden mediar la activación policlonal de linfocitos T y/o B y macrófagos y liberar gran cantidad de citocinas que rescatarian células anergizadas autorreactivas.

2.  Pueden causar la modificación de un autoantígeno, creándose un neoantígeno capaz de desencadenar una respuesta que actuaría sobre el autoantígeno.

3.  Virus infectando las propias células linfocitarias podrían destruir o alterar la función de determinadas poblaciones con capacidad reguladora de la respuesta.

4.  Los anticuerpos y/o linfocitos T generados en una respuesta inmune contra componentes de un agente infeccioso, pueden reaccionar en forma cruzada con ciertos componentes del propio huesped, al presentar estos últimos ciertos epítopos compartidos con el componente microbiano. Este fenómeno de reactividad cruzada entre componentes de un huesped y componenetes de un agente infeccioso suele designarse como mimetismo molecular. El mimetismo molecular como mecanismo de enfermedad autoinmune,  fue descrito por primera vez, al demostrarse que pacientes con fiebre reumatica presentaban anticuerpos que reaccionaban con antígenos del estreptococo y con el tejido cardiaco. 

El mecanismo de mimetismo molecular, es uno de los que en la actualidad tiene más predicamento para explicar la iniciación del fenómeno autoinmune. En esta dirección se han buscado moléculas en agentes infecciosos con epítopos reconocidos por linfocitos B y que se encuentren también  en moléculas propias, y aun más importante moléculas conteniendo secuencias con los motivos requeridos para poder ser presentados por determinados alelos de antígenos de histocompatibilidad y que mimeticen peptidos propios. Epítopos con estas características se han encontrado en  moléculas altamente conservadas en la filogénia, de todas  ellas las más analizadas han sido las proteinas de estrés o de choque térmico (HSP heat shock proteins).

Las proteínas de estrés, son producidas por todas las células procariotas y eucaritas. Existen varias familias de estas proteínas cuya producción se incrementa rápidamente, en situaciones de estrés o estímulos adversos para la célula ( incremento de la temperatura, desecación, falta de glucosa en el medio, falta de otros nutrientes, irradiación ultravioleta, radiaciones ionizantes, estímulos inductores de apoptosis en general). Entre las proteínas de estrés equivalentes de distintos orígenes existe una alta similitud. La denominada HSP 70 de la E. coli y del hombre tienen un 50% de homologias. Por otra parte dichas proteínas juegan un papel fundamental en el correcto plegamiento de determinadas proteínas a las que a veces acompañan temporalmente para translocarlas de un compartimento de la célula a otro.

En cualquier caso una respuesta inmunológica montada en principio contra epitopos o peptidos de la proteína de estrés del microorganismo podría reaccionar cruzadamente con proteínas de estrés propias y colaborar a que se establezca por un mecanismo de spreading (diseminación)  respuesta contra antígenos propios, preferentemente contra la proteínas que  acompañadas por las proteínas de estrés forman con ellas complejos moleculares.

Anticuerpos contra varias proteínas de estrés se encuentran en diversas enfermedades autoinmunes como diabetes tipo I, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso. Intervienen en el desarrollo de enfermedades autoinmunes experimentales, como en la artritis por adyuvante, y posiblemente en aquellas que se consiguen por la inmunización de animales con extractos proteicos emulsionados con adyuvante completo. 

Sustancias químicas.

Ciertas drogas como hidralazina y procainamida, pueden inducir la aparición de LES y de determinados anticuerpos antinucleares. Otras como la alfa metil dopa pueden inducir anemia hemolitica por anticuerpos de la clase IgG. El halotane y ácido tienílico anticuerpos contra el citocromo P450 y hepatopatia. Por otra parte la administración de cloruro de mercurio a animales de experimentación les induce cuadro de LES con neuropatía y anticuerpos antinucleares. En este momento no se conoce con certeza el mecanismo de actuación de dichas sustancias en el

desarrollo del fenomeno, pero una posibilidad es que modifiquen determinadas proteínas creando neoantígenos y que estos intervengan en la rotura de la tolerancia para los antígenos propios. 

Factores hormonales  

Las hormonas sexuales femeninas intervienen de forma aun no aclarada en favorecer la aparición de enfermedades autoinmunes. De hecho las enfermedades autoinmunes son en general mucho más frecuentes en mujeres que en varones. La relación mujer varón va desde 4:1 para la diabetes tipo I y para la artritis reumatoide, hasta 50:1 para la tiroiditis de Hashimoto, cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune clásica.

Tipos de enfermedades autoinmunes   

Las enfermedades autoinmunes se clasifican clásicamente en: sintémicas o no específicas de órgano y específicas de órgano.

Entre las primeras se incluyen las que afectan a gran número de órganos y se asocian a menudo a hiperactividad de linfocitos B y a un número amplio y variado de autoanticuerpos. En este grupo destacan: Lupus eritematoso sistémico, Artrtitis reumatoide, Esclerodermia, Dermatomiositis y Polimiositis. De todas ellas la verdaderamente sistémica y que sin duda presenta más alteraciones inmunologicas es el LES. Ademas la existencia de diversas cepas  de  ratones (NZBxNZW, MRL lpr/lpr ó n/n, BXSB, SWRxSJL), que de forma espontanea presentan un cuadro clínico y hallazgos inmunológicos muy similares a los del lupus del hombre, ha permitido conocer más a fondo diversos aspectos inmunológicos y genéticos de dicha enfermedad.(Tabla 19.1)

En las enfermedades autoinmunes específicas de órgano, como la miastenia gravis, el pénfigo o la tiroiditis de Hashimoto, los autoanticuerpos se dirigen específicamente contra un órgano o un tipo celular concreto de un órgano determinado.

Existe un grupo de enfermedades autoinmunes dificilmente incluibles en las dos anteriores clasificaciones, por compartir características de ambos grupos, esto es, afectar un órgano solo o preferentemente, pero tener autoanticuerpos contra estructuras antigénicas diversas sobre todo nucleares. Entre ellas destacan: la cirrosis biliar primaria, la hepatitis autoinmune, y el síndrome de Sjógren. 

 Autoanticuerpos y  enfermedades autoinmunes sistemicas 

Una característica de las enfermedades autoinmunes sistémicas, es la presencia de autoanticuerpos frente a antígenos de localización intracelular y no órgano ni especie específicos. En generico suelen denominarse  anticuerpos antinucleares. El nucleoplasma, la matriz nuclear y el nucleolo, son los compartimentos en que dichos antígenos suelen estar localizados, aunque con la misma denominación de antinucleares se definen con frecuencia a algunos que reconocen antígenos de localización citoplásmica. Los antígenos diana suelen ser moléculas muy conservadas a lo largo de la evolución, como el DNA, las histonas y ciertas enzimas intranucleares.

Algunos de los anticuerpos antinucleares (ANA), se han asociado específicamente a una determinada enfermedad, (e incluso a la  prevalencia de determinados signos o sintomas),  y se utilizan como marcadores para su diagnóstico. Esto ocurre con los anticuerpos anti DNA nativo y anti Sm en el LES, los anti Scl-70 en la esclerodermia difusa, el anti-centrómero en el sindrome de

CREST (calcinosis, Raynaud, dismotilidad esofágica,esclerodactilia y telangiectasias), anti sintetasas de RNA de transferencia en la dermatomiositis-polimiositis. Otros autoanticuerpos se encuentran en diversas entidades como los anti-histonas en el LES y en el lupus inducido por drogas, el anti U1 RNP en el lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, y algunos  casos de esclerodermia, anti La y anti Ro en LES y en el sindrome de Sjögren  y otros muchos de menor significación. 

Enfermedades autoinmunes específicas de órgano

Aunque algunos autores como McDevitt, preconizan que todas las enfermedades autoinmunes son específicas de órgano y que la única diferencia con las enfermedades autoinmunes sistémicas (como el LES), radicaría en que en estas últimas el órgano diana de la autoinmunidad es el núcleo de las células, lo cierto es que existen claras diferencias entre ambos tipos de enfermedades. En primer lugar la diversidad de autoanticuerpos que se encuentra en el suero de los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas es mucho más amplia y variada que en las enfermedades de órgano, en las cuales los autoanticuerpos, y en conjunto la célula diana de la enfermedad, se limitan con frecuencia a un solo órgano, e incluso a antígenos concretos de algún tipo celular de dicho órgano. Por otra parte en las enfermedades específicas de órgano, los autoanticuerpos o son especie específicos o reaccionan con más alta afinidad con antígenos de la propia especie.

Además, en las enfermedades autoinmunes específicas de órgano solo se afecta el órgano diana, mientras que en las sistémicas, la repercusión del fenómeno autoinmune , alcanza diversas estructuras del organismo. Desde el punto de vista de la instauración de la respuesta autoinmune (y sin descartar alteraciones de la regulación inmunológica comunes a ambos tipos de enfermedades autoinmunes), todo hace pensar que en las enfermedades específicas de órgano existirían alteraciones cuantitativas o cualitativas relacionadas con alguno o algunos antígenos del órgano diana, mientras que en las sistémicas el factor más importante sería el fracaso de la regulación inmunológica con una hiperactivación policlonal aunque restringida de linfocitos B.

El número de enfermedades a las que se adjudica un mecanismo autoinmune específico de órgano, se ha incrementado con el tiempo, lo que se debe por una parte, al desarrollo de técnicas más sensibles para la detección de autoanticuerpos y, por otra al empleo de técnicas de estudio funcional, que permiten demostrar el efecto que producen dichos anticuerpos.

Mecanismos patogénicos en las enfermedades autoinmunes  

Los mecanismos inmunológicos de daño tisular en las enfermedades autoinmunes son de los mismos tipos que los que operan en las reacciones inmunológicas denominadas de hipersensibilidad. En algunos casos el resultado final es la consecuencia de la reacción secuencial o simultanea de varias de ellas (ver Hipersensibilidad).

Cuando la respuesta autoinmune va dirigida contra antígenos presentes en las membranas basales como en el caso del sindrome de Goodpasture, la activación del complemento in situ conduce a la liberación de mediadores que concentran granulocitos en la zona, los cuales liberan localmente enzimas lisosomales que conducen al daño de la membrana.

En algunos casos los autoanticuerpos van dirigidos contra receptores hormonales, y pueden actuar como activadores como en el hipertiroidismo de Graves (Figura 19.1.1). En otros los

autoanticuerpos no activan sino que bloquean los receptores y conducen a una situación de hipofunción sin destruir tejidos, esta es la situación en un tipo de diabetes denominada insulino resistente, en la que anticuerpos contra el receptor de la insulina, interfieren con la acción de dicha hormona. En la miastenia gravis, los autoanticuerpos contra  el receptor de acetil colina, no solo bloquean los receptores de acetilcolina en la placa neuromuscular sino que facilitan la  internalización y degradación de dichos receptores. En todos los casos descritos y por los mecanismos expuestos, los autoanticuerpos  son patogénicos.

La adjudicación de responsabilidad patogénica en los casos de enfermedades autoinmunes no órgano especificas es más incierta. En el lupus eritematoso sistémico, los anticuerpos anti DNAds (de doble hebra) o nativo, mediante la formación de complejos DNA-anti DNA circulantes, se depositan preferentemente en riñones y piel en donde activan complemento. Los productos liberados durante la activación del complemento atraen y activan células fagociticas a la zona . Dichas células vertiendo localmente sus enzimas lisosomales,y determinadas quimocinas, son las verdaderas efectoras del daño local.

Para otros muchos autoanticuerpos muy frecuentes y variados en el lupus eritematoso sistémico no se ha podido demostrar un papel claro en la patogenia. Solamente los anticuerpos anti Ro y anti La en los casos de lupus neonatal, se han demostrado patogénicos, produciendo en algunos casos  bloqueo auriculo ventricular y lesiones dermatológicas denominadas eritema anular. El mecanismo de acción no queda claro, pero su patogenicidad si, ya que las lesiones guardan correlación con la presencia de tales autoanticuerpos en la madre, que los transfiere al hijo a través de la placenta. Las lesiones del niño remiten cuando el catabolismo de la IgG (y por tanto los autoanticuerpos  transferidos de la madre) lleva a su desaparición.Mientras que la patogenicidad de los autoanticuerpos es en general fácilmente demostrable, la de los linfocitos T no lo es. La complejidad del sistema que reconoce el linfocito T (peptidos en el contexto de  antígenos de histocompatibilidad), constituye un sistema mucho más complejo que el de antígenos y anticuerpos, para analizar in vitro. Por otra parte el análisis in vivo por transferencia pasiva solo es posible en modelos animales, de modo que es  a través de dichos modelos, que conocemos algunos datos  a este respecto. En este sentido se ha podido demostrar que linfocitos T obtenidos de animales con enfermedades autoinmunes, bien desarrollada de una forma espontanea como en el caso de la Diabetes tipo I en los ratones NOD, o bien inducida mediante la administración de antígenos o péptidos de dichos antígenos, como en la encefalomielitis autoinmune experimental, son capaces de transferir pasivamente a animales de la misma cepa, la enfermedad correspondiente. Los linfocitos T pueden producir lesiones por dos mecanismos fundamentalmente. Uno es dependiente de linfocitos T citotóxicos, que están mediados por poroperforinas, granzimes y apoptosis y el otro por linfocitos T colaboradores mediante la liberación de citocinas inflamatorias. En este último caso, es difícil entender como un mecanismo de este tipo podría actuar con tal finura como para destruir unas células y respetar otras intimamente relacionadas en el espacio (como ocurre por ejemplo con las células beta de los islotes pancreaticos en la dibates tipo I). No obstante en modelos de transferencia pasiva en ratones  se ha podido demostrar que células CD4+ con especificidad para antígenos presentes en células beta de los islotes, pueden mediar la destrucción de dichas células.Recientemente se ha puesto en evidencia un nuevo mecanismo  en la producción de lesiones tisulares en varias enfermedades autoinmunes: tiroiditis de Hashimoto, diabetes de ratones NOD, y sindrome de Sjögren. En estas entidades la concomitante expresión de Fas y Fas-L, en los tirocitos, células beta de los islotes pancreáticos y epitelio de las glándulas salivares, correspondientes a los órganos diana de las enfermedades antes enunciadas, lleva a la denominada muerte fratricida por mecanismo de apoptosis (la destrucción se produce entre las propias células al interacionar el Fas-L de unas con el Fas de las otras). Este mecanismo no requeriría en principio una respuesta autoinmune. Desde esta perspectiva las reacciones autoinmunes formarían parte de una fenomenología más amplia que conduciría a la destrucción de las células o tejidos involucrados.

 

Estrés e inmunidad 

Stress and immunity

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Ficha del Artículo

Citación: González B. Stress and immunity. Medwave 2001 Nov;1(11):e576 doi: 10.5867/medwave.2001.11.576Número de artículo: 576Fecha de publicación: 1/11/2001

Expositor: Benito González(1) Filiación: (1)Hospital Luis Calvo Mackenna, Santiago Chile 

Resumen [+]

ResumenEste texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del XL Congreso Chileno de Pediatría, realizado en Marbella entre los días 31 de octubre al 4 de noviembre de 2000. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Pediatría.Presidente: Dra. Nereyda Concha.Coordinador General: Dr. José Manuel Ugarte.Coordinadora Científica: Dra. Carmen Larrañaga. (X) Cerrar Resumen

El estrés tiene gran impacto sobre la respuesta inmunológica, como lo ilustra el caso de un paciente de 14 años de edad que comenzó a presentar trastornos de alimentación de tipo hiperbulimia, seis meses después del fallecimiento de su madre. A los 15 años comenzó a presentar infecciones faríngeas recurrentes que fueron catalogadas como amigdalitis y faringitis a repetición, pero que no respondían al tratamiento antibiótico, y, además, herpes labiales recurrentes. A los 16 años y medio, el psiquiatra inició tratamiento con fluoxetina, y, a los 17 años, el paciente comenzó con artralgias de rodilla y muñecas.

Su examen inmunológico fue normal, pero había un incremento de linfocitos B circulantes y una leucopenia con un recuento de 3400 glóbulos blancos en el hemograma corriente. A los 17 años y medio lo vio un otorrinolaringólogo por una pansinusitis; presentaba además piodermitis, artralgias y caída del pelo. A los 19 años se hospitalizó por un síndrome febril con dermatitis facial, artralgia y derrame pleural, y se planteó el diagnóstico de LES.

El caso de este paciente que sufre una serie de episodios de tipo psicológico, básicamente una depresión, seguidos de infecciones recurrentes y LES, señala que se debe investigar la relación que existe entre el SNC, los mecanismos de defensa y los fenómenos autoinmunes.

El concepto de que la inmunología está estrechamente relacionada con el SNC comenzó a desarrollarse hace muchos años. Antes de Cristo, Galeno demostró que las enfermas que tenían una depresión importante, de tipo melancólica, presentaban más cáncer de mama que las que no tenían depresión. Posteriormente, una serie de autores demostraron que las lesiones del SNC producían cambios en la resistencia inmune del sujeto.

En la década de 1920 se observó que los factores psicológicos podían influir en los parámetros de respuesta inmune, que en ese entonces se comenzaba a medir. Sin embargo, recién en 1969 se desarrolló el concepto de que existe una integración importante entre el SNC, el sistema endocrino y la respuesta inmune.

El gran impacto que tiene el SNC sobre la respuesta inmune se definió por primera vez en el que se ha llamado Síndrome General de Adaptación (SGA), que se describió en 1978 como una respuesta no específica del organismo frente a un estímulo, en la cual se describieron en ese entonces tres fases, caracterizadas por una reacción de alarma, un

estado de resistencia y un estado de agotamiento, respectivamente.

Los principales rasgos biológicos estaban dados por el gran impacto sobre la glándula suprarrenal, luego ya se estaba comprendiendo que el sistema endocrino tenía un papel muy importante en la parte efectora del SGA, puesto que se encontraba una hipertrofia suprarrenal; además, había atrofia tímica importante y úlcera gástrica. Así se llegó al concepto de que el estrés cambiaba el perfil suprarrenal y que mediante los cambios en la liberación de la hormona suprarrenal se producían cambios inmunológicos.

En este proceso hay tres protagonistas importantes:

el SNC, del cual hasta hace poco tiempo se creía que los únicos elementos que poseía eran los neurotransmisores; 

la glándula suprarrenal, como órgano principal del sistema endocrino, encargada de la liberación de catecolaminas y de cortisol; 

el sistema inmunológico, que libera tanto anticuerpos desde los linfocitos B, como citoquinas desde los linfocitos T.

Esta integración se ve reforzada cuando se analiza la estrecha relación anatómica que existe entre el SNC y el sistema inmunológico. Del punto de vista embriológico, se sabe que el principal órgano inmunológico, que es el timo, se origina en células de la cresta cardíaca neural, que está muy relacionado con la cresta neural, en donde se origina el SNC, luego el origen embriológico de ambos está muy relacionado.

La estructura propiamente tal del timo tiene una organización muy parecida a la del SNC, con sus neuronas y todo el sistema glial que las interconecta, ya que en el timo también hay células epiteliales que conectan todo el parénquima con los linfocitos que están dentro de él.

Más aún, al utilizar anticuerpos monoclonales marcados con fluoresceína, para ver si existen componentes comunes entre el SNC y el timo, se encuentra que la estructura tímica comparte muchos de los componentes antigénicos de las neuronas.

En los últimos años se han desarrollado nuevos conceptos que relacionan más aún el sistema inmunológico con el SNC. Si se analiza la superficie del linfocito y la capacidad de esta célula para producir una serie de mediadores, de los cuales las linfoquinas son los más importantes, desde el punto de vista inmunológico, se encuentra que los linfocitos también liberan neurotransmisores. Este es un hallazgo muy importante, porque significa que los neurotransmisores no son exclusivos del SNC, sino que también los hay en el sistema inmunológico. Así, tanto los linfocitos como los monocitos liberan adrenocorticotrofina, betaendorfina, somatostatina, VIP y toda una serie de neurotransmisores que lo relacionan con el SNC.

Por otra parte, los estudios histoquímicos que se han realizado para determinar si en el SNC se sintetizan linfoquinas han arrojado resultados muy interesantes, pues han demostrado

que también las neuronas y las células gliales producen IL-1, IL-6 e IL-12. Esto establece un nexo frente a cualquier estímulo entre el SNC y el sistema inmune, mediante la liberación de neurotransmisores, especialmente cortisol y el factor liberador de adrenocorticotrofina (CRH), con lo que aumenta el cortisol y, a su vez, la liberación de catecolaminas y se frena el sistema inmunológico. Esto es muy importante, porque si el sistema inmunológico se activa, va a liberar IL-1, IL-6 y TNF, que llega al SNC y lo estimula.

Por lo tanto, el concepto es que el SNC actúa sobre el sistema inmunológico y vicecersa. Este es un hallazgo muy interesante, porque permite explicar una serie de alteraciones psicológicas que ocurren después de los procesos infecciosos.

Al analizar lo que sucede en el desarrollo ontogénico de las especies, se destaca un hecho muy interesante: existe un circuito iniciado por el SNC a través del hipotálamo y de la liberación de hormonas de la glándula pituitaria sobre la glándula suprarrenal, por lo que cabe preguntarse qué sucede en aquellas especies que no tienen desarrollo del SNC.

Se postula que, en estas especies primitivas, las células progenitoras inmunológicas cumplirían la labor del SNC; es decir, en estas especies existiría una célula inmunológica que, además de liberar sustancias inmunológicas, liberaría sustancias del tipo de neurotransmisores. Luego, estaría cumpliendo el papel del SNC.

Cómo afecta la respuesta del SNC el sistema inmuneLa respuesta inmune se divide en tres grandes grupos: una respuesta dada por los linfocitos B mediante la producción de inmunoglobulinas y anticuerpos, muy importante para destruir agentes bacterianos, especialmente gram positivos (también gramnegativos). Es decir, esta respuesta mediada por anticuerpos es eficiente contra las infecciones bacterianas.

Luego está la respuesta celular, dada por los linfocitos T, íntimamente relacionada con la programación que ocurre en el timo. Estos linfocitos T son los encargados de defender al individuo de las infecciones virales y participan en el rechazo de células tumorales, en la respuesta contra parásitos y en los procesos autoinmunes.

Por último, está la barrera de los macrófagos y los PMN, que tienen una simbiosis con los anticuerpos para liberar el organismo del ataque bacteriano.

Los conocimientos adquiridos en los últimos 5 a 7 años permiten clasificar a los sujetos, según la respuesta de sus poblaciones de linfocitos T, en dos grandes categorías: la primera corresponde a individuos cuyos linfocitos T progenitores se van a transformar en linfocitos TH1, gracias a la acción de la IL-12.

Estos linfocitos TH1 producen principalmente interferón gamma e IL-2, lo que es muy importante, porque tener una respuesta TH1 significa que el individuo tiene garantizada una excelente respuesta contra los agentes infecciosos, especialmente intracelulares, ya que la lucha corriente contra los agentes infecciosos está dada por una respuesta TH1, con producción de interferón gamma e IL-2.

En cambio, en el segundo tipo de respuesta, los linfocitos T progenitores se dirigen hacia la vertiente TH2, lo que significa que producen principalmente IL-4 e IL-10, y favorecen básicamente la respuesta de anticuerpos.

Por lo tanto, si una persona tiene mayor respuesta TH2, tiene más probabilidades de ser alérgico; en cambio, si tiene respuesta TH1 es menos alérgico, pero, como hay una excelente respuesta antibacteriana y antiviral, tiene más posibilidades de producir mucho daño a nivel tisular. Probablemente, el precio que se paga por tener una eficiente respuesta TH1 es el desarrollo de enfermedades autoinmunes como tiroiditis, diabetes, artritis reumatoídea y lupus; en cambio, el que responde con TH2 es básicamente el paciente alérgico. Es decir, el ser humano se mueve entre respuestas TH1 y TH2.A nivel del SNC, las células de la microglia favorecen la respuesta TH1 y, por lo tanto, si hay una infección del SNC por un virus, estas células se van activar, pero, como se puede producir mucho daño, tiene que haber una contrapartida que frene la respuesta TH1, sobre la base de la respuesta TH2, y esto lo hacen los astrocitos.

La clave de la respuesta inmune de nuestro organismo frente a las agresiones es el balance que el organismo hace entre las respuestas TH1 y TH2. Esto es importante para explicar que frente al estrés se liberan neurotransmisores, los cuales actúan sobre el CRH que está en el hipotálamo y directamente sobre la glándula suprarrenal o sobre los ganglios simpáticos, y producen la liberación de glucocorticoides y adrenalina. También existe una inervación directa de los tejidos linfáticos por parte del sistema nervioso periférico.

Hasta hace poco (1990), se decía que el estrés producía una depresión del sistema inmune celular mediante la liberación de cortisol y de catecolaminas, la que se podía estudiar analizando la inhibición de la proliferación de linfocitos T, de la migración y de la citotoxicidad, así como la disminución de la síntesis de interleuquinas. Esta depresión, inducida por los glucocorticoides sobre la respuesta inmune, explicaba un mayor riesgo de infecciones (un sujeto que está con estrés crónico tiene más infecciones y reactivación de virus herpes), la relación con la autoinmunidad y la mayor incidencia de cáncer.

Sin embargo, este concepto ha ido cambiando, a raíz de la disección de la respuesta inmune, la que ha aclarado la participación de las poblaciones TH1 y TH2. Hoy se piensa que el principal efecto de los corticoides sobre la respuesta inmune es la inhibición de la producción de IL-12, la que a su vez inhibe la respuesta de tipo TH1.

O sea, la respuesta inmunológica que se inhibe en el estrés agudo es la respuesta TH1, principalmente por la inhibición de la IL-12, que es básica para que se estimule este sistema TH1. Pero además se produce un desequilibrio hacia la respuesta TH2 y se empieza a entender cómo el estrés, mediante la liberación de glucocorticoides, produce un desequilibrio de la respuesta inmune de TH1 a TH2.

La inhibición del sistema inmunológico se relaciona con un grupo de patologías muy divergentes: enfermedades infecciosas recurrentes, enfermedades del SNC, asma, alergia, anorexia nerviosa, cáncer, esclerosis múltiple, fatiga crónica, Alzheimer, etc. Nos detendremos a analizar algunas de ellas.

Depresión y sistema inmuneLa relación entre la depresión y el sistema inmune está claramente establecida. Se sabe que cuando hay un estrés agudo se produce una serie de alteraciones importantes del sistema inmunológico:

aumento de las proteínas de la fase aguda;  aumento de niveles de complemento C3 y C4;  estimulación acentuada de los macrófagos, que probablemente es el hecho más 

característico del estrés agudo sobre el sistema inmunológico y que se debe tener presente al hablar de la depresión. 

Liberación de IL-1, IL-2, IL-6, que pueden atravesar la barrera hematoencefálica. 

Hoy se sabe que en la depresión hay factores genéticos, pero también hay factores ambientales muy importantes, como son los traumas de la infancia reforzados por factores de la vida adulta tales como el estrés, los problemas laborales y conyugales, etc., que van a actuar sobre la liberación de neurotransmisores y sobre el CRH.

El hecho significativo que hay en la depresión grave es una gran estimulación del CRH, que lleva a un hipercortisolismo (aumento del cortisol plasmático). El cortisol debe frenar la producción de CRH por mecanismo de retroalimentación, pero esto no ocurre en la depresión mayor, sino que se produce una desrregulación del CRH.

Por lo tanto, es posible identificar factores neurobiológicos en la depresión mayor, que consisten en un aumento muy importante del cortisol y en una falla de la respuesta de retroalimentación, ya que por más que se produce cortisol, éste no frena la liberación de CRH, al menos en la depresión habitual; en la depresión atípica esto no ocurre.

En la depresión mayor hay una hipertrofia importante de la glándula suprarrenal en 70% de los pacientes. El efecto de la administración exógena también produce los mismos síntomas, y si se frena la síntesis de CRH o de glucocorticoides se puede producir una mejoría sustancial de la depresión.

Por lo tanto, el concepto neurobiológico que relaciona el SNC con la respuesta inmunológica en la depresión es el aumento del CRH, que se puede encontrar incluso en el LCR, y la activación del eje hipofisiario suprarrenal. El CRH produce ansiedad y temor, y regula la síntesis de neurotransmisores a nivel periférico.

Por lo tanto, el elemento clave para llegar a comprender y manejar la depresión es dilucidar por qué se produce el aumento de la síntesis y liberación de CRH, que lleva a un estado de hipercortisolismo y frena la respuesta inmune.

Una segunda teoría, sustentada por algunos autores, es lo contrario: en la medida en que se mantiene un sistema inmunológico activado, básicamente de macrófagos activados, por acción de un agente infeccioso, como un CMV o un virus de Epstein-Barr, se produce liberación de IL-1, IL-2, IL-6 y TNF, que actúan sobre el SNC y producen prostaglandina

E. Las interleuquinas sintetizadas en el cerebro serían causa de la producción de fiebre (IL-1) por cambios en la termogénesis, de la anorexia (IL-1 e IL-6) y de la analgesia (IL-2).

Esto es importante, porque cuando hay infecciones crónicas es muy frecuente que los enfermos queden con un estado depresivo, como se veía en las fiebres tifoideas de larga evolución o después de las hepatitis crónicas. También hay estados depresivos después de administrar citoquinas como IL-2, TNF e interferón gamma, luego es posible que la estimulación permanente del sistema nervioso sea un elemento inductor de depresión.

El síndrome de fatiga crónica probablemente se debe a una infección viral permanente que lleva a la estimulación del sistema inmunológico, con liberación de interleuquinas que actúan sobre el SNC y producen fenómenos depresivos y cambios en el estado de ánimo.

Por lo tanto, hoy en día ya se está hablando de que estos cambios que se producen en el SNC pudieran ser causas de la respuesta inmune.

Estrés e infeccionesHay una serie de antecedentes clínicos del paciente que padece estrés crónico, que son elementos depresivos y mayor tendencia a tener infecciones tuberculosas. También se ha relacionado con el estrés la presencia de Helicobacter pylori en la mucosa gástrica; se ha visto que, en la medida en que los pacientes con SIDA están más depresivos, tienen mayor posibilidad de aumentar la replicación viral; y se ha demostrado que en el estrés crónico hay una mayor incidencia de procesos virales, principalmente resfríos.

En un estudio realizado en 400 pacientes, aproximadamente, se midió el score de estrés psicológico y se vio la relación entre éste y el desarrollo de enfermedad, al inocularles cinco cepas de virus del resfrío. Se encontró que casi 60% de los sujetos con score 11-12 tenían rápidamente un resfrío común; en cambio, en el grupo con score bajo la probabilidad de infección fue mucho menor.

Otro resultado interesante se obtuvo al exponer a un grupo de personas a una música agradable, para producirles un estado de ánimo cómodo, y luego medir los niveles de IgA secretora. Al comparar los resultados con los de personas expuestas a un estímulo desagradable, se encontró que los niveles de IgA secretora guardaban una estrecha relación con los cambios de humor, lo que puede explicar que entren más agentes infecciosos por las puertas de entrada mucosas cuando el individuo se siente mal.

Por último, en la relación entre estrés y respuesta inmune hay una conclusión interesante: que una de las poblaciones inmunológicas que más se afectan por el efecto de estrés son las células llamadas natural killer(NK), que destruyen los agentes infecciosos. En los pacientes con estrés hay una depresión importante de la población de NK, lo que podría explicar por qué un paciente depresivo tiene más procesos infecciosos repetidos.

Un hallazgo desconcertante que aparece al medir el flujo cerebral con técnicas especiales, para determinar el grado de hipoperfusión del órgano, es que la hipoperfusión de algunas zonas parece que está relacionada con la función NK, lo que abre grandes perspectivas, porque hasta hace poco no se podía concebir que determinadas zonas del cerebro pudieran

influir en la funcionalidad de las células inmunológicas.

Otro aspecto muy importante es que, hasta hace poco tiempo, se pensaba que el cerebro era una barrera invencible contra la entrada de antígenos o de células inmunológicas; sin embargo, se ha visto que puede ocurrir que el SNC se abra y comience a generar respuestas autoinmunes en su interior.

Así, por ejemplo, se ha observado que las células de la microglia se transforman en el cerebro, como un verdadero linfocito, y que son capaces de presentar antígenos y de producir interferón gamma e IL-2; por lo tanto, el daño que se produce en el SNC, frente a la acción de agentes infecciosos o cuando ocurren procesos autoinmunes, se debe a una expansión de la función de la microglia, la que se transforma en una verdadera célula inmunológica.

Frente a esta célula inmunológica hay células que mantienen el orden: son los astrocitos, que se transforman en verdaderos linfocitos TH2 y producen linfoquinas con el fin de frenar esta respuesta; si se produce un desequilibrio entre la microglia y los astrocitos se puede desencadenar un daño importante.

Esto explica el mecanismo de daño en enfermedades como la esclerosis múltiple, que consiste en una activación de la microglia, con llegada a linfocitos que se comportan como TH1, liberan interferón gamma y TNF, e inducen mediante la IL-12 el daño de la neurona; de alguna manera, los astrocitos frenan el daño.

Todo lo que se hace clínicamente para tratar a los pacientes con esclerosis múltiple, la administración de corticoides, gamaglobulina e interferón beta, presupone frenar la respuesta de tipo TH1 por estimulación de la respuesta de IL-10.

Esto es importante, ya que, en la medida en que se produce una respuesta TH1, se va a producir un daño tisular importante; ese daño es el precio que paga el organismo por defenderse de agentes infecciosos, antígenos y autoantígenos, y su herramienta de control es cualquier mecanismo como el de los astrocitos, que tienen propiedades TH2.

Estrés y autoinmunidadHay una serie de procesos autoinmunes relacionados con trastornos obsesivo-compulsivos como los tics nerviosos y la enfermedad de la Tourette, que es un proceso mucho más acentuado, cuyo comportamiento es muy parecido al del corea del LES o al corea de Sydenham. En estos procesos se puede encontrar la síntesis de anticuerpos que van a atacar las neuronas y, si se analiza el factor genético de estos pacientes, se encuentra que los que padecen corea de Sydenham y trastornos obsesivo-compulsivos comparten un factor genético común.

Esto ha abierto nuevas perspectivas y actualmente se habla de una serie de alteraciones neurológicas agrupadas bajo el nombre de Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders, que estarían asociados a estreptococo, el cual actuaría como inductor de anticuerpos que tendrían una reactividad cruzada con las neuronas. En sujetos caracterizados genéticamente como D8/17 se produciría la posibilidad de sintetizar

anticuerpos con reactividad cruzada entre estreptococo y neurona, con lo cual se desencadenaría una afección de tipo obsesivo-compulsivo.

Hay, pues, una nueva tarea que consiste en pesquisar estos anticuerpos para ver si, con tratamientos supresores, los enfermos mejoran más que con los tratamientos psiquiátricos que se utilizan en este momento.

Estrés y alergiaOtro tema muy importante es la estrecha relación que hay entre estrés y alergia. La alergia es una condición que se da en muchos pacientes y parece que el SNC está muy relacionado.

Sin embargo, es necesario tener presente que, si bien el estrés moderado produce un aumento de los glucocorticoides y con ello frena la síntesis de histamina y mejora sustancialmente el proceso alérgico, frente a un estrés grave el aumento de CRH lleva a un aumento de la histamina. Esto es muy importante, porque cuando hay un estrés grave y mantenido se liberan grandes cantidades de histamina, la que va a tener un efecto muy importante a nivel periférico sobre las poblaciones de linfocitos TH2 y a exacerbar la dermatitis, la rinitis alérgica y la urticaria.

Es muy frecuente que los lactantes con dermatitis atópica acentuada por aumento permanente de factores liberadores de histamina presenten un trastorno psiquiátrico, debido a que el prurito se transforma en una verdadera enfermedad, aparte de la dermatitis atópica.

Además, hay un hecho interesante, en el sentido de que el aumento de la histamina puede actuar sobre los monocitos y macrófagos, y llevar a una disminución de la síntesis de IL-12. Así, esta respuesta inmunológica se convierte en una respuesta ineficiente y explica por qué estos pacientes constantemente tienen herpes simplex recurrente, verrugas, piodermitis y colonización estafilocócica intranasal y vulvovaginal, además de una tendencia a adquirir otras infecciones virales.

Estrés y cáncerEl cuarto rubro en que se relacionan el estrés y la respuesta inmune tiene que ver con la aparición o mantención de un cáncer. Se ha visto que, en la medida en que se mantenga un nivel de inmunidad celular aceptable, hay mayor probabilidad de mantener en equilibrio un tumor que exista en cualquier parte del organismo. Los tumores sólidos, en general, guardan relación con la respuesta inmune; si hay un estrés mantenido o una depresión mantenida con disminución de la respuesta T, hay mayor probabilidad de que, si se produce una mutación, ese tumor comience a crecer.

En este último tiempo se ha demostrado que con la liberación de antígenos tumorales solubles, de alguna manera, se produce una desmodulación del sistema inmune, es decir, los antígenos que libera el tumor determinan que los linfocitos T se vuelvan ineficientes, porque modifican la calidad del receptor del linfocito T.

Por lo tanto, hay que hacer todo lo posible por disminuir la masa tumoral al máximo, pero es muy probable que a futuro se pueda intervenir, mejorando el linfocito T que se encuentra desrregulado por la acción de los antígenos solubles tumorales.

ConclusiónEl estrés, especialmente cuando es un estrés mantenido, tiene una gran relación con la respuesta inmune y afecta no sólo el proceso de infecciones recurrentes, sino también el desarrollo de procesos autoinmunes, desarrollo o mantención de alergia y desarrollo o mantención de procesos tumorales.