Título:

“EL ION CALCIO COMO SEGUNDO MENSAJERO”

Asignatura: Bioquímica III

Docente responsable: SALAZAR

Integrante:

Ajahuana Villafan, Teresa Mónica

Semestre académico: 2015 – 2

Ciclo académico: VIII

LIMA –PERÚ

2015

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FACULTAD DE CIENCIAS FARMACEUTICAS Y BIOQUIMICAS

EL ION CALCIO COMO SEGUNDO MENSAJERO

introduccion

Las células deben responder a muchos estímulos ambientales y señales de desarrollo .las redes de señalización que generan estas respuestas son variadas y se componen de elementos que incluyen una secuencia de receptores , mensajeros no proteicos , enzimas y factores de transcripción .los mensajeros no proteicos son relativamente pocos , incluyen a los nucleótidos cíclicos . iones de hidronio , especies reactivas de oxígeno , lípidos y calcio. Sin embargo el Ca+2 es el único mensajero que responde a un gran número de estímulos y con respuestas características – el calcio además de funcionar como mensajero intracelular en su forma iónica es un nutrimento esencial para las plantas que se requiere estructuralmente en la pared celular y membranas .El modo en que este simple mensajero no proteico uede participar en un gran número de rutas de transducción y todavía poder trasmitir la especificidad de un estimulo recibido implica varias posibilidades A señal de calor si sola puede ser el disparador dela respuesta pero con la participación paralela de otros elementos B la especificidad puede estar codificada en las propiedades espaciales de la señal de calcio ya sea porque está localizada en algún compartimiento especifico o porque la fuente de señal puede desencadenar selectivamente los elementos de respuesta C las propiedades dinámicas señal de calcio (oscilaciones) pueden determinar la eficacia con la que la respuesta se induceD los elementos que participan en la respuesta fisiológica deben estar presentes en el tipo particular de la célula en la cual la señal de sodio se origina

Una vez diferenciadas las células, el Ca2+ es utilizado como una señal intracelular para el control de diferentes procesos, entre los cuales se encuentran la contracción muscular, la secreción, el metabolismo, la excitabilidad y la proliferación celular. El Ca2+ no puede ser degradado como ocurre con otras moléculas que actúan como segundos mensajeros, por lo tanto, las células regulan estrictamente las concentraciones intracelulares de este ion. En el agua de mar, donde se originó la vida, la concentración del otro catión divalente más común, el Mg2+, es mayor que la del Ca2+, sin embargo, este no es excluido del citoplasma en la magnitud que ocurre con el Ca2+

Una explicación para esta singularidad es la capacidad que posee el Ca 2+ , en mayor grado que el Mg 2+ , de precipitar al fosfato, el cual es empleado por las células para almacenar y utilizar la energía. Las principales fuentes de Ca2+ son el medio extracelular y algunos organelos intracelulares: el retículo endoplasmático (RE) o el retículo sarcoplasmático (RS) en las células musculares.Se plantea que el mecanismo general de acción del Ca2+ es el siguiente: cuando las concentraciones del Ca2+ citoplasmático se mantienen en niveles bajos (10-00 nmol/L), las células permanecen quiescentes; sin embargo, cuando esas concentraciones se elevan (500-1 000 nmol/L) dichas células se activan para realizar sus funciones específicas. Existen sensores intracelulares responsables de la detección de los aumentos de Ca2+, como son la calmodulina (CAM) y la troponina C (TnC). Esta señal es traducida en respuestas específicas de las células.

La activación de las células está determinada por un balance entre mecanismos Ca2+-ON y Ca2+-OFF (figura 1). Como se detalla a continuación, todos los elementos que promueven la entrada de

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Ca2+ hacia el citosol forman parte de los mecanismos ON, y los que realizan la función contraria se incluyen en los mecanismos OFF.

FIG. 1. Resumen de los principales mecanismos ON y OFF que regulan la concentración intracelular de Ca2+. Los estímulos elevan su concentración mediante la activación de los mecanismos ON, los cuales promueven la entrada de Ca2+ externo y/o la liberación de Ca2+ de los reservorios intracelulares (RE/RS). Los cambios en Ca2+ son atenuados por tampones situados ya sea en el retículo endoplasmático, como en el citoplasma. Los mecanismos OFF devuelven los bajos niveles o de "reposo" de Ca2+ mediante su extracción hacia el medio extracelular o hacia los reservorios intracelulares. Los efectos de una concentración elevada de Ca2+ están mediados por sensores como la calmodulina (CAM) o la troponina C (TnC) para la regulación de una gran variedad de actividades celulares.

El ion calcio como segundo mensajero en el desarrollo del sistema nervioso

El ion Calcio (Ca2+) tiene un papel muy importante como segundo mensajero en el desarrollo del sistema nervioso (SN). La formación del encéfalo es un proceso complejo que ocurre bajo la dirección de un programa génico predefinido y la influencia del medio ambiente. El cerebro se origina en la etapa embrionaria de una porción restringida del ectodermo primitivo, el ectodermo neural, del cual nacen los precursores neurales.

Desde allí, estas células deben migrar hasta su destino final, proliferar, diferenciarse y establecer contactos específicos. Durante estos eventos, ellas y su descendencia censan una gran variedad de señales extracelulares, ante las cuales responden conforme a su programa génico para dar lugar a la morfogénesis del SN. En dicho proceso, el Ca2+ participa como segundo mensajero, dado que las señales mediadas por Ca2+ acoplan los eventos membranales generados por las señales extracelulares con las cascadas bioquímicas citoplásmicas y los programas de expresión génica nucleares requeridos para el neurodesarrollo.

El estudio de la transducción de señales por medio del Ca2+ durante el desarrollo del SN ha sido fundamental para comprender los mecanismos moleculares y celulares por los cuales se forma el encéfalo y se producen alteraciones de dicho proceso. En este trabajo de revisión presentamos algunas evidencias del papel del Ca2+ en los principales hitos del neurodesarrollo, con el objetivo

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de proporcionar el conocimiento actual del tema en el desarrollo del sistema nervioso y las alteraciones de dicho proceso.

La formación del sistema nervioso es un proceso complejo que ocurre bajo la dirección de un programa génico predefinido influido por el medio ambiente. El cerebro en desarrollo se origina de una porción restringida del ectodermo primitivo, el ectodermo neural, del cual nacen los precursores neurales. Desde allí, estas células deben migrar hasta su destino final, proliferar, diferenciarse y establecer contactos específicos. En el transcurso de estos eventos, los precursores neurales y su descendencia encuentran una gran variedad de señales extracelulares que deben censar y evaluar para generar respuestas que están preestablecidas en su programa génico. Como lo ejemplificaremos en la presente revisión, durante tales eventos el Ca2+ juega un papel muy importante como segundo mensajero

Participación del calcio en la inducción neural

La importancia del papel el Ca2+ como segundo mensajero en la inducción neural es resaltada por los efectos de perturbar experimentalmente la señalización por el ion. Por ejemplo, los agentes quelantes de Ca2+ y los inhibidores de los calcio dependientes de voltaje tipo L impiden la neuralización. Por el contrario, las xantinas o los estímulos eléctricos, que inducen fluctuaciones de [Ca2+] c ectópicas en el epitelio no neural, hacen que este tejido adquiera un fenotipo neura

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Papel del calcio en la neurogénesis El Ca2+ participa como segundo mensajero en la transducción de las señales que controlan la producción de neuronas y células gliales. Los neuroblastos del neuroepitelio son los primeros precursores de las poblaciones gliales y neuronales que tras la inducción neural deben crecer y proliferar para producir un gran número de células y así dar forma al sistema nervioso.

Ellos expresan en su superficie a los receptores purinérgicos del tipo P2Y, que al ser activados por su ligando inducen la movilización del Ca2+ intracelular, estimulando la proliferación celular.

El crecimiento y la proliferación celulares son mantenidos por un influjo de Ca2+ constante al citoplasma, a su vez regulado por la abundancia del ion en los reservorios intracelulares17. La inhibición de estos receptores por sus antagonistas impide tanto la movilización de Ca2+ como la proliferación de los neuroblastos, resultando en la producción de un menor número de neuronas y de células gliales

De forma similar, la señalización por Ca2+ participa en el control de la proliferación de las células gliales radiales derivadas de los neuroblastos y en la neurogénesis a partir de las mismas. Las células gliales radiales se encuentran transitoriamente en la zona de proliferación ventricular, durante el período de mayor producción neuronal embrionaria, y desde allí envían prolongaciones que se extienden por todo el espesor de la placa cortical19. Estas células asisten a las nuevas neuronas en su migración hacia la corteza cerebral en formación y además son precursoras de un gran porcentaje de neuronas glutamatérgicas corticales20. Los grupos de células gliales radiales se comunican entre sí por medio de ondas de Ca2+ rítmicas y espontáneas. Un incremento en la [Ca2+] c de una célula glial radial se transmite a las células adyacentes por la apertura de

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hemicanales de conexina y las induce a liberar adenosín-trifosfato (ATP, del inglés: adenosin tri-phosphate). Este nucleótido difunde a las membranas de las células gliales cercanas y activa sus receptores P2Y1, los cuales a su vez inducen la producción de inositol trifosfato

Señalización por calcio en las neuronas en migración

El funcionamiento apropiado del sistema nervioso maduro depende de la correcta organización de su gran variedad de estructuras internas y de las múltiples conexiones altamente específicas que existen entre ellas. Este complejo nivel organizacional se alcanza gracias a un programa de desarrollo elegantemente ejecutado durante los períodos pre y post natales. Tras la neurogénesis, cada grupo neuronal específico debe encontrar su lugar definitivo en el encéfalo. Para esto, es necesario que las neuronas recién formadas inicien un largo recorrido hasta ocupar el sitio que les corresponde y este proceso es regulado por la señalización del Ca2+. La regulación de la migración neuronal puede requerir la coordinación entre dos regiones distantes de la neurona ante una señal extracelular, y el papel del Ca2+ como segundo mensajero cumple esta función a la perfección. Por ejemplo, la señalización por Ca2+ coordina los cambios inducidos por la señal repulsiva de Slit-2 sobre la motilidad de dos regiones distantes de la misma, por medio de la regulación de la distribución celular de la enzima RhoA.

Es así como la forma inactiva de RhoA se acumula en la parte frontal de la neurona en migración, pero cuando la neurona encuentra a Slit-2, se produce una onda de Ca2+ que se propaga desde el cono de crecimiento del proceso líder hasta el soma, en donde activa a RhoA.

Al activarse, esta GTPasa cambia su distribución y estimula la regresión de la migración24. Para modular la migración neuronal y la navegación axonal, el Ca2+ actúa como segundo mensajero modificando la actividad de las maquinarias del citoesqueleto y de adhesión a la matriz extracelular.

Este efecto lo logra por medio de las moléculas efectoras cuya función es regulada por el ion. La lista de tales moléculas es amplia.

Por medio de estas moléculas, los incrementos en la [Ca2+] c estimulan la migración neuronal mientras que los descensos en la misma la disminuyen. Por otra parte, los tipos específicos de canales permeables al Ca2+ tienen papeles determinados en la migración neuronal. Por ejemplo, el bloqueo de los canales de calcio dependientes de voltaje tipo N reduce la migración de las células granulares del cerebelo del ratón, mientras que la activación de los receptores tipo NMDA (N-metil-D-aspartato) la promueve

Así mismo, la migración de estas células depende de la generación de fluctuaciones en la [Ca2+] c que son abolidas cuando arriban a su destino en la capa granular interna del cerebelo

Papel del calcio en el crecimiento, motilidad y navegación axonales

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Después de la última división mitótica, la neurona recién formada debe diferenciarse y desarrollar el fenotipo de neurona madura. Parte de este proceso implica la formación de varias prolongaciones citoplasmáticas delgadas, una de las cuales resulta favorecida y se convierte en el axón propiamente dicho, mientras el resto de ellas da lugar al árbol dendrítico. El crecimiento axonal se produce como consecuencia de la adición de nuevo material estructural en el extremo del axón y se ha implicado a tres factores de crecimiento en la estimulación de este proceso, éstos son: el FGF, el factor neurotrófico derivado del cerebro

El Ca2+ participa como segundo mensajero en el crecimiento axonal al transducir al citoplasma las señales de los factores de crecimiento antes mencionados, ya que al activar a sus respectivos receptores ellos inducen incrementos en la [Ca2+] c que confluyen en la activación la enzima calcineurina y del factor de transcripción NFAT. Este último activa la expresión de genes estructurales necesarios para el crecimiento axonal.

De esta forma, se postula que el Ca2+ juega un papel integrador como segundo mensajero de diversas señales durante este hito del desarrollo29. Por otra parte, la señalización por Ca2+ se retroalimenta a sí misma positivamente, dado que el factor NFAT activo también induce la transcripción del gen que codifica para los receptores de inositol trifosfato del retículo endoplásmico.

El aumento en la disponibilidad de receptores de inositol trifosfato genera aumentos aún mayores en la [Ca2+] c en respuesta a factores de crecimiento y el mantenimiento de la activación sobre la enzima CaN y el factor NFAT

De este modo es así como las variaciones extremas en la [Ca2+] c hacen que el cono de crecimiento se aleje, mientras que las fluctuaciones moderadas le atraen hacia la señal extracelular

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Papel del calcio en la sinaptogénesis

La formación de las sinapsis depende en gran parte de la organización del citoesqueleto, que como mencionamos anteriormente, a su vez es regulada por [Ca2+] c. 41. En la sinapsis, la proteína actina se encuentra concentrada en los terminales presinápticos en desarrollo, donde sirve para la fijación de las vesículas sinápticas, y también es un componente principal de las densidades postsinápticas, donde ancla a los receptores postsinápticos42. Además, esta proteína del citoesqueleto sirve de andamio para parte de las moléculas que inician y mantienen la unión entre las membranas pre y postsináptica, como la neuroligina, nectina, cadherinas e integrinas43. La reorganización del citoesqueleto también es necesaria para la maduración y el mantenimiento de las sinapsis recién formadas y este proceso es controlado por la señalización de la GTPasa Rho, el cual es regulado a su vez por las señales de Ca2+

Por último, es importante mencionar que la señalización por Ca2+ juega un papel importante en las etapas finales de la sinaptogénesis, que se caracterizan por una sobreproducción de sinapsis, muchas de las cuales sufren extinción paulatina de no ser activadas por la experiencia. En este sentido, la señalización por Ca2+ es fundamental en el acoplamiento de la actividad neuronal y la regulación transcripcional en las neuronas en desarrollo. Por ejemplo, se demostró que tanto en el cerebelo como en el hipocampo la represión de la transcripción mediada por las proteínas MEF2 promueve la diferenciación sináptica, mientras que la inducción de la transcripción, por su parte, estimula la eliminación de sinapsis dependiente de la actividad eléctrica neuronal

Papel de calcio en la apoptosis

Apoptosis, definición y características. La apoptosis es un término empleado para describir un modo de muerte celular que se caracteriza por la constricción de la célula, la condensación del núcleo (sin afectar la permeabilidad de la membrana citoplasmática) y la fragmentación de la célula, lo cual conduce a la formación de los cuerpos apoptóticos. El destino de los cuerpos apoptóticos es un fenómeno de gran importancia biológica; ellos son englobados por fagocitos "profesionales", como pueden ser las células epiteliales adyacentes, sin provocar una respuesta inflamatoria porque conservan su contenido hasta que ocurre la fagocitosis.

De esta forma, el daño accidental de los tejidos causado por la liberación de enzimas de los gránulos está minimizado. Consecuentemente, esta forma de muerte celular participa en la remodelación de los tejidos, prerequisito importante para un desarrollo embriológico normal.

esta razón, el término apoptosis se intercambia de forma habitual con el de "muerte celular programada". La apoptosis ocurre donde exista proliferación celular y es controlada por genes compartidos que participan en el ciclo celular.

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La relación estrecha entre el control de la apoptosis y la proliferación significa que un defecto en alguna de ellas probablemente de lugar a una alteración del número de células.

En realidad, algunos genes involucrados en la inducción de la apoptosis (p53)se reconocen como clásicos genes supresores de tumores, mientras otros que previenen la apoptosis e incrementan la proliferación celular (blc2)114 son oncogenes clásicos. La apoptosis se diferencia de forma significativa de la necrosis, ya que esta última es un evento accidental donde la célula pierde la capacidad de mantener su vida, pues el resto de los procesos vitales se desacoplan de la respiración, se pierde energía y finalmente se degrada de forma incontrolada. Esto provoca la pérdida del contenido celular, que contiene además moléculas reactivas y enzimas activas.114 La liberación de estas últimas hacia el intersticio representa un potente estímulo para que ocurra una inflamación aguda que conduce a un daño tisular adicional.

La regulación de la apoptosis y sus principales vías. El concepto filosófico que proclama a "la muerte como una condición esencial de la vida" se evidencia en el hecho de que la apoptosis es necesaria para el desarrollo normal de los organismos pluricelulares. Pero también la apoptosis es un "arma de doble filo", y el descontrol de este tipo de muerte celular está implicado en numerosas patologías; por esta razón, este proceso debe estar estrechamente regulado. Uno de los elementos implicados en dicho control es la compartimentación de los componentes de la maquinaria apoptótica en diferentes organelos.

Sólo cuando la señal de muerte es enviada, los instrumentos de su ejecución son llevados al citosol y el programa de suicidio es activado. Los organelos conocidos que participan en esta compartimentación son la membrana plasmática, donde se sitúan los receptores de muerte y supervivencia, la mitocondria, que alberga a algunas proteínas que regulan la apoptosis, y muy recientemente fue incluido el retículo endoplasmático, pues en él se localiza la enzima pro-apoptótica caspasa-1

Las principales moléculas que participan en la ejecución de la muerte celular programada son las caspasas. Estas proteínas pertenecen a la familia de proteasas dependientes de cisteína y aspartato específicas. Según su función, se dividen en 2 grupos conocidos como caspasas iniciadoras (caspasas-8 y -9), cuya función es la de activar otras caspasas, y las caspasas ejecutoras (caspasas-3, -6 y -7), que son responsables de la digestión de proteínas celulares, tanto funcionales como estructurales.

Las caspasas de mamíferos son análogas al producto del gen de muerte celular Ced-3 del nemátodo Caenorhabditis elegans. Estas proteasas normalmente se encuentran en la célula en forma de proenzimas inactivas (procaspasas), y pueden ser activadas mediante un corte proteolítico realizado por un complejo de activación o por otra caspasa.

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Se ha descrito que la activación de las caspasas contribuye a la muerte celular en la isquemia cerebral, en la isquemia cardíaca122 y en enfermedades crónicas neurodegenerativas, como la enfermad de Alzheimer y de Huntington.

La activación de las caspasas se realiza por 2 vías, denominadas extrínseca e intrínseca. La vía extrínseca consiste en la transducción de señales a través de receptores de muerte, la cual provoca la activación de la caspasa-. Esta activación ocurre si los receptores de muerte, como el Fas y el receptor del factor de necrosis tumoral, se oligomerizan después de la unión a sus ligandos específicos. A continuación, la caspasa-8 produce la activación de caspasas efectoras como son las caspasa-3 y -7125. La otra vía más estudiada, la intrínseca, se inicia con la liberación de una proteína mitocondrial: el citocromo-c, el cual forma un complejo con dATP y la proteína Apaf-1. Este complejo une a la caspasa-9 y le produce un corte proteolítico. La caspasa-9 activa es liberada del complejo y cataliza la activación de las caspasas efectoras-3, -6 y -7

Las caspasas efectoras activadas, ya sea por la vía extrínseca como por la intrínseca, son capaces de hidrolizar proteínas estructurales del citoesqueleto y del núcleo celular, y además, proteínas funcionales como la poli-ADP-ribosa polimerasa . Estas cascadas de reacciones conducen finalmente a la muerte celular.

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CONCLUSIONES

Las células poseen un repertorio de herramientas para el mantenimiento de la homeostasis del ion Ca2+ que mantiene la concentración citoplásmica del ion hasta 3 órdenes de magnitud menor con respecto a la encontrada en el ambiente extracelular. Este gradiente sirve para la transmisión de las señales extracelulares hasta el interior de las células, dado que las desviaciones alrededor de la [Ca2+] c en respuesta a dichas señales generan un código espacio-temporal que es interpretado por proteínas efectoras.

El Ca2+ juega un papel como segundo mensajero acoplando los eventos membranales producidos por las señales extracelulares con las cascadas bioquímicas citoplásmicas y los programas génicos del núcleo.

Por otra parte, el desarrollo del Sistema Nervioso depende de la ejecución de un programa génico dirigido por una multitud de señales extracelulares que deben ser captadas, transducidas, evaluadas y ejecutadas por los precursores neurales. Las señales extracelulares que estimulan la inducción neural, como los inhibidores de las BMPs o el FGF, son transducidas al citoplasma por incrementos en la [Ca2+] c que activan el programa génico proneural e inactivan el programa epitelial.

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