Ipertensione arteriosa polmonareassociata a Sclerosi Sistemica

• Dal 2007 screening di circa 90 pazienti

• 22 pazienti con diagnosi di SSc-PAH:

18 femmine (82%) e 4 maschi (18%), età media alla diagnosi di 67 ± 9 anni.

Ambulatorio dell’Ipertensione Polmonare

Collaborazione con: Clinica di Medicina Interna ad Orientamento Immunologico, DIMI, Prof. F.Puppo

M.F., donna, 63 anni

• Esordio fenomeno di Raynaud a circa 35 anni• Diagnosi di Sclerosi Sistemica localizzata a 53 anni

• Cirrosi biliare Primitiva• Sindrome di Sjogren• Pregressa safenectomia

- Sclerosi Sistemica in europa incidenza annuale: 10 casi/mln prevalenza: 50 casi/mln

- Età media di esordio picco a 45-65 anni

- Rapporto donne/uomini 5:1

Prevalenza della PAH tra i malati di Sclerosi Sistemica 10-12 (8-15)%

PAH e ILD principali cause di morte nei pazienti con Sclerosi Sistemica

Epidemiologia

La paziente afferisce al nostro ambulatorio dell’ipertensione polmonare nel Giugno 2011 per:

• Dispnea da sforzo ingravescente da circa un mese

• Aumento della pressioni arteriose polmonari stimate mediante ecocardiogramma

• Telangectasie al volto e alle mani

• Sclerodattilia

• Pregresse ulcere digitali

• Esofagopatia con MRGE

In terapia con:

- Iloprost ev infusione 1 fiala al mese- A.Ursodesossicolio (Deursil)- Nifedipina a lento rilascio 20 mg- Omeprazolo

Distanza percorsa PA FC SpO2 Borg

480 mInizio 120/80 88 98% 4/10

Termine 160/80 120 93%

6MWT

NT-proBNP: 150 ng/l

WHO II

06/2011

Test da sforzo al cicloergometro test interrotto a 50 W, negativo per sintomi ed ischemia

LVEDD 40 mm RVEDD 21 mm

LVESD 25 mm TR Lieve

Ao 27 mm PAPS 43 mmHg

LVEF 60% TAPSE 22 mm

LA 27 mm

MR Lieve

Cinesi regionale

Nella norma

Ecocardiogramma

Ventricolo destro nella normaPeggioramento progressivo PAPS:

2010 35 mmHg2011 43 mmHg

06/2011

RX TORACE 06/2011

• PFR: assenza di deficit ostruttivi/restrittivi

• DLCO: moderatamente ridotta, 45% (01/2010 DLCO lievemente ridotta)

06/2011

HRCT + CTPA

Minime iniziali alterazioni enfisematose ai lobi superiori.Non significativo ispessimento del grosso e piccolo interstizio, non segni di fibrosi polmonare.

Non evidenze di embolia polmonare.

06/2011

Esami di laboratorio 06/2011

S-HBsAg Negativo

S-Ab Anti HCV Negativo

S-HIV Negativo

Ecografia addominale Non segni di ipertensione portale

Profilo a rischio

• Variante LIMITATA/CREST

• Malattia di lunga durata (8-10 anni o più)

• ANA pattern anti-centromero; anti-U3RNP

• Fenomeno di Raynaud grave, ulcere digitali

• Riduzione DLCO (<55%, progressiva e in assenza di ILD)

Cateterismo cardiaco destro diagnostico

Pressione Sistolica Diastolica Media

Ventricolo destro 36 mmHg 6 mmHg 16 mmHg

Arteria polmonare 39 mmHg 16 mmHg 25 mmHg

Atrio destro 5 mmHg PWCP 9 mmHg

06/2011

Portata cardiaca sec. Fick: 4,33 l/min

Indice cardiaco: 2,77 l/min/m2

Resistente polmonari vascolari: 295 dynes*sec*cm-5 (v.n. 100-300)

Valori pressori ai limiti superiori della norma.

Terapia immodificata

Visite ambulatoriali di controllo ogni 4-6 mesi:

sostanziale stabilità del quadro clinico e delle PAPS

circa 1 anno dopo….

Distanza percorsa PA FC SpO2 Borg

250 mInizio 140/85 93 97% 8/10

Termine 150/80 120 86%

6MWT

NT-proBNP: 366 ng/l

WHO II-III

10/2012

Visita ambulatoriale:

Peggioramento della dispnea da sforzo

ECG: tachicardia sinusale, 100 bpm

Desaturazione da sforzo

PFR/DLCO: invariate

Ecocardiogramma: PAPS 60 mmHg

Cateterismo cardiaco destro diagnostico17/10/2012

Portata cardiaca sec. Fick: 3,9 l/min

Indice cardiaco: 2,64 l/min/m2

Resistente polmonari vascolari: 780 dynes*sec*cm-5 (v.n. 100-300)

Assenza di risposta al test con vasodilatatori (inalazione di iloprost)

Pressione Sistolica Diastolica Media

Ventricolo destro 70 mmHg 12 mmHg 26 mmHg

Arteria polmonare 63 mmHg 25 mmHg 41 mmHg

Atrio destro 8 mmHg PWCP 8 mmHg

Ipertensione polmonare arteriosa precapillare di grado moderato.

Angiografia polmonare: non evidenti difetti di riempimento a carico dei rami polmonari maggiori.

Posta indicazione a Bosentan 125 mg bid

Inizia con: - Furosemide x os- Warfarin sec INR

- Sospeso calcio antagonista (adalat crono)

Distanza percorsa PA FC SpO2 Borg

300 mInizio 140/85 93 91% 8/10

Termine 150/80 120 78%

6MWT

NT-proBNP: 223 ng/l

WHO II

01/2013Visita ambulatoriale:

modesto miglioramento soggettivo dopo introduzione di terapia vasodilatatrice polmonare

Ecocardiogramma 01/2013

LVEDD 38 mm RVEDD medio 26 mm

LVESD 23 mm RVEDD basale 31 mm

Ao 28 mm TR Moderata

LVEF 60% PAPS 65 mmHg

Atrio snx 34 mm TAPSE 21,5 mm

MR Lieve

Cinesi regionale

Nella norma

PAPS stazionarieVentricolo destro normocinetico, con diametri ai limiti superiori della norma.

09/2013

Distanza percorsa PA FC SpO2 Borg

150 mInizio 100/60 80 91% 9/10

Termine 150/70 92 81%

6MWT

NT-proBNP: 1226 ng/l

WHO III

Peggioramento della dispnea, ipotensione (90/50), comparsa di edemi declivi e di lipotimia per sforzi lievi

ECG: tachicardia sinusale, 110 bpm, sovraccarico VD

Ricovero in cardiologia

8 Mesi dopo…

LVEDD 43 mm RVEDD medio 30 mm

LVESD 25 mm TR Moderata/importante

Ao 30 mm PAPS 85-90 mmHg

LVEF 55 % TAPSE 13 mm

LA 36 mm

MR Lieve

Cinesi regionale

Nella norma

Ecocardiogramma 09/2013

Sovraccarico barovolumetrico VDAumento dei diametri del VD, riduzione del TAPSEPeggioramento dell’ ITVersamento pericardico di grado lieve

- La paziente rifiuta un ulteriore Cateterismo cardiaco destro- Potenziamento della terapia diuretica- Inizio terapia con Sildenafil 20 mg tid

Discrete condizioni di compenso alla dimissione. WHO II-III

NT-proBNP 489 ng/l

Distanza percorsa PA FC SpO2 Borg

360 mInizio 120/70 86 89% 8/10

Termine 115/70 108 71%

6MWD

NT-proBNP: 300 ng/l

WHO II-III

10/2013Successive visite ambulatoriale:- Soddisfacente controllo della dispnea da sforzo

- Regressione della sintomatologia lipotimica da sforzo

- Rivalutazione pneumologica + HRCT + PFR/DLCO quadro invariato

-Insufficienza respiratoria ipossiemica Introdotta O2 terapia domiciliare (15-18 h/die)

LVEDD 43 mm RVEDD 31 mm

LVESD 25 mm TR Importante

Ao 30 mm PAPS 80 mmHg

LVEF 55 % TAPSE 19 mm

LA 36 mm

MR Lieve

Cinesi regionale

Nella norma

Ecocardiogramma 10/2013

Regressione sostanziale del versamento pericardicoRiduzione della severità del sovraccarico baro-volumetrico del VDPAPS stazionarie

480 500 480

250240

380 400

150

360370

Six-minute-walking-distance

Bosentan Sildenafil

19/07/2011

01/10/2012

16/10/2012

31/10/2012

22/11/2012

10/01/2013

21/01/2013

24/08/2013

06/09/2013

31/09/2013

152

366 391 404 371

223 115

1226

489

300

NT-proBNP

BosentanSildenafil

0

5

10

15

20

25

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

22 22.5

22

20

21

20

1914

19

3643

60

85

70

80 85PAPS e TAPSE

TAPSEPAPS

Bosentan Sildenafil

Conclusioni• Numero minore di evidenze scientifiche rispetto alla forma idiopatica

• Esordio subdolo, sintomi aspecifici

• Rapida progressione, prognosi infausta

• Pochi pazienti rispondono al test con vasodilatatore

• Frequente risposta subottimale alla monoterapia con farmaci specifici

• Molti pazienti necessitano di switch alla terapia di combinazione per fallimento della monoterapia

• Combinazioni ottimali di farmaci non note

Terapia di combinazione/terapia sequenzialePoche evidenze ridotto numero di pazienti, studi osservazionali/retrospettivi/non randomizzati

Authors

N° of

patients

Drugs

Evidence of benefit in outcome measures

6MWD Hemodynamics Functional

classTime to clinical

worsening

Observational studiesMathai (2007) 12 Bosentan + sildenafil X X Launay (2010) 14 Bosentan + epoprostenol

or iloprostX X

Miwa (2007) 1 Beraprost + sildenafil X X X Channick (2006) 3 Bosentan + treprostinil X X X

Randomized trialsSimonneau

(2008)PACES trials

31 Epoprostenol + sildenafil vs epoprostenol

X X

McLaughlin (2010)

TRIUMPH-1

235 (PAH) Bosentan + sildenafil vs treprostinil + placebo

X

Humbert (2004)BREATHE-2

5 Epoprostenol + bosentan vs epoprostenol

X X X

• Diagnosi precoceanamnesi specifica

bassa soglia di sospetto/screening attivo ecocardiograficoalgoritmi diagnostici

Conclusioni (2)

DETECT study

Coghlan JG, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis. 2013 May 18.

Ecocardiogramma??

Cateterismo destro??

Large, multicentric, real-world, cross-sectional study RHC in all patients

Evidence-based TWO-STEP algorithm

Earlier identification of PAH in a mildly symptomatic population

Active screening programme

• Diagnosi precoce

anamnesi specificabassa soglia di sospetto/screening attivo ecocardiografico

algoritmi diagnostici

• Diagnosi differenziale

ILD/ CETPH/Patologie del ventricolo sinistro

Conclusioni (2)

• Terapia in fase precoce

Maggiore efficacia sui sintomiRallentamento della progressione (?)

• Rivalutazione con RHC

3-4mesi dopo introduzione o variazioni della terapia vasodilatatriceIn caso di deterioramento clinico

• Follow-up clinico strumentale (3-6 mesi)

Ecocardiogramma, 6MWT, NT-proBNP

Conclusioni (3)