Zu formu tehnoloijas katedra

Irna Daberte

SKUJU BIEZ EKSTRAKTA KAPSULTAS FORMAS

TEHNOLOIJA UN IZPTE

Promocijas darbs

Specialitte Farmcija

Darba zintnisk vadtja:

Dr. pharm., asocit profesore Ilze Brene,

RSU Zu formu tehnoloijas katedras vadtja

Promocijas darbs tapis ar ESF projekta

Atbalsts doktorantiem studiju programmas apguvei un zintnisk grda ieguvei

Rgas Stradia universitt atbalstu

Rga 2010

2

SATURS DARB LIETOTIE SASINJUMI .............................................................................................................. 4 IEVADS .......................................................................................................................................................... 5

Darba aktualitte ............................................................................................................................... 5 Darba mris un uzdevumi ................................................................................................................ 7 Darba novitte un praktisk nozme .................................................................................................. 7

1. LITERATRAS APSKATS ........................................................................................................................ 8 1.1. Skuju biomasas prstrde ............................................................................................................ 8

1.1.1. Mei k bioloiski aktvu dabas vielu avots ..................................................................... 8 1.1.2. Parast priede .................................................................................................................... 8 1.1.3. Skuju biomasas prstrdes tehnoloijas ............................................................................ 10

1.2. Skuju biez ekstrakta bioloiski aktvs vielas ............................................................................ 12 1.2.1. Karotinodi ........................................................................................................................ 13 1.2.2. Hlorofila atvasinjumi .......................................................................................................17 1.2.3. Citi savienojumi ................................................................................................................ 21 1.2.4. Skuju biez ekstrakta preklnisk un klnisk izpte ........................................................ 23

1.3. Doztas formas izstrde ............................................................................................................... 26 1.3.1. Perorla dozta forma kapsula ....................................................................................... 26

1.3.1.1. Izejvielas kapsulu pagatavoanai ............................................................................. 28 1.3.1.1.1. elatns ......................................................................................................... 30

1.3.1.2. Kapsulu pagatavoanas metodes ............................................................................. 31 1.3.1.2.1. Iemrkanas metode ..................................................................................... 31 1.3.1.2.2. Presanas metode ........................................................................................ 32 1.3.1.2.3. Pilinanas metode ........................................................................................ 33

1.3.1.3. Kompozcijas kapsulu pildanai ............................................................................. 35 1.3.1.3.1. Kapsulu pildana ar cietas konsistences pildjumiem .................................. 35 1.3.1.3.2. Kompozcijas mksto kapsulu pildanai ...................................................... 36 1.3.1.3.3. idrumu un puscieto masu pildana cietajs kapsuls ............................... 38

1.3.2. Lipdus saturoas aktvo vielu piegdes sistmas ............................................................. 39 1.3.2.1. Lipdi un aktvo vielu absorbcija ............................................................................. 39 1.3.2.2. Lipdu dumi un emulsijas .................................................................................... 41

1.3.2.2.1. Nejonogns virsmas aktvs vielas ............................................................. 42 1.3.2.2.1.1. Monoglicerdi ...................................................................................... 42

1.4. Dozto formu stabilitte .............................................................................................................. 43 1.4.1. Krustenisko saiu veidoans elatn .............................................................................. 45

2. MATERILI UN METODES ...................................................................................................................... 47 2.1. Materili ....................................................................................................................................... 47

2.1.1. Izejviela ............................................................................................................................. 47 2.1.1.1. SBE ieganas process ............................................................................................. 47

2.1.2. Citas aktvs vielas un palgvielas .................................................................................... 47 2.1.3. Reaktvi ............................................................................................................................. 49 2.1.4. Aparatra un ierces .......................................................................................................... 50

2.2. Metodes ........................................................................................................................................ 50 2.2.1. SBE un to saturoo prepartu rj izskata, krsas, smaras un garas noteikana .......... 50 2.2.2. SBE identittes noteikana ................................................................................................ 50

2.2.2.1. Hlorofila pierdana ................................................................................................ 50 2.2.2.2. Karotinodu un nepiestinto ogderau pierdana ........................................... 51 2.2.2.3. Karotinodu identificana ar plnsla hromatogrfiju .......................................... 51

2.2.3. Masas zuduma vjot noteikana SBE un to saturoos prepartos ................................. 51 2.2.4. deraa eksponenta (pH) noteikana SBE ..................................................................... 52 2.2.5. Karotnu satura noteikana SBE un to saturoos prepartos ............................................. 52

2.2.5.1. Karotnu summas kvantitatv noteikana SBE1 un SBE2 ....................................... 54 2.2.5.2. Karotnu summas kvantitatv noteikana SBE2 saturoajs kapsuls

(modifict metode) ................................................................................................ 55 2.2.6. SBE1 saturoo pulveru birstambas noteikana ................................................................. 56 2.2.7. SBE2 saturoo mksto elatna kapsulu dozanas precizittes noteikana ....................... 57 2.2.8. SBE2 saturoo mksto elatna kapsulu sairanas laika noteikana ................................... 57

3

2.2.9. SBE saturoo prepartu stabilittes ptjumi ..................................................................... 58 2.2.10. Datu statistisk apstrde .................................................................................................. 58

3. REZULTTI 3.1. SBE pabu izpte, kvalittes novrtana un karotnu satura noteikanas metodes

izstrde SBE dozt form .......................................................................................................... 59 3.1.1. SBE dbas noteikana ................................................................................................... 59 3.1.2. SBE kvalitatv sastva noteikana ar plnsla hromatogrfijas metodi ........................ 59 3.1.3. SBE kvalitatv sastva noteikana ar kolonnas hromatogrfijas un UV/VIS

spektrofotometrijas metodi .............................................................................................. 62 3.1.4. Ptjum izmantoto SBE sriju kvalittes novrtana ..................................................... 69 3.1.5. Karotnu summas SBE2 MK kvantitatvs noteikanas metodes pamatojums ............... 69 3.1.6. Karotnu summas SBE2 MK kvantitatvs noteikanas metodes validcija ................ 71

3.2. Palgvielu un tehnoloisku pamienu pielietoanas iespjas izpte SBE doztas formas izveidoanai ................................................................................................................................. 73 3.2.1. SBE1 saturou pulveru sastvu pildanai cietajs elatna kapsuls tehnoloijas

izstrde ............................................................................................................................. 73 3.2.1.1. SBE1 saturou pulveru sastvu I varianta pagatavoana .......................................... 73 3.2.1.2. SBE1 saturou pulveru sastvu II varianta pagatavoana ........................................ 75

3.2.2. SBE saturou mksto elatna kapsulu tehnoloijas izstrde ............................................ 77 3.2.2.1. Iemrkanas metode MK pagatavoanai ............................................................... 77 3.2.2.2. SBE1 kompozciju pagatavoana pildanai MK .................................................. 79 3.2.2.3. vta SBE1 kompozciju pagatavoana pildanai MK ....................................... 80 3.2.2.4. SBE2 saturou MK laboratorijas srijas pagatavoana ar iemrkanas metodi .... 81

3.2.3. Cieto kapsulu pildana ar SBE2 saturou sastvu ............................................................ 84 3.2.4. Raoan izmantojamo kapsulu ieganas metou pielietoanas iespjas SBE2 saturoa

sastva iekapsulanai ..................................................................................................... 86 3.2.4.1. Pilinanas metodes izmantoana MK pagatavoanai ar SBE2 saturou sastvu 86 3.2.4.2. Presanas metodes izmantoana MK pagatavoanai ar SBE2 saturou sastvu 87

3.2.5. MK pildjuma SBE2 saturoa sastva disperss sistmas raksturojums ......................... 90 3.3. SBE2 doztas formas stabilittes izpte ........................................................................................91

3.3.1. SBE2 MK laboratorijas srijas stabilitte ....................................................................... 91 3.3.2. SBE2 MK pilotsriju stabilitte ...................................................................................... 94 3.3.3. SBE2 MK raoanas sriju stabilitte ............................................................................. 96 3.3.4. Iepakojuma ietekme uz SBE2 MK stabilitti .................................................................. 99 3.3.5. SBE2 MK sairanas patnbas ......................................................................................... 99 3.3.6. SBE2 MK uzglabanas laika prognozana .................................................................. 101

4. DISKUSIJA ................................................................................................................................................... 105 4.1. SBE pabu izpte, kvalittes novrtana un karotnu satura noteikanas metodes

izstrde SBE dozt form .......................................................................................................... 105 4.2. Palgvielu un tehnoloisku pamienu pielietoanas iespjas izpte SBE doztas formas

izveidoanai ................................................................................................................................. 110 4.3. SBE2 doztas formas stabilittes izpte ........................................................................................ 115

5. SECINJUMI ................................................................................................................................................120 6. PRAKTISKS REKOMENDCIJAS ......................................................................................................... 122 7. IZMANTOT LITERATRA UN INFORMCIJAS AVOTI ................................................................... 123 PIELIKUMI ...................................................................................................................................................... 138

1. pielikums. Nepolros dintjos iegto priedes zalea ekstraktvielu vidjais sastvs.......... 139 2. pielikums. SBE kvalittes rdtji ............................................................................................ 142 3. pielikums. I varianta SBE1 saturou pulveru sastvi ................................................................ 143 4. pielikums. SBE2 MK laboratorijas srijas stabilitte ............................................................. 144 5. pielikums. SBE2 MK 1. pilotsrijas stabilitte ...................................................................... 146 6. pielikums. SBE2 MK 2. pilotsrijas stabilitte ...................................................................... 148 7. pielikums. SBE2 MK 3. pilotsrijas stabilitte ...................................................................... 150 8. pielikums. SBE2 MK I raoanas srijas stabilitte ............................................................... 152 9. pielikums. SBE2 MK II raoanas srijas stabilitte .............................................................. 154 10. pielikums. Skuju biez ekstrakta 300 mg kapsulu kvalittes specifikcijas projekts .............. 156 11. pielikums. Skuju biez ekstrakta 300 mg kapsulu kvalittes kontroles metodes ..................... 157

PATEICBAS .................................................................................................................................................... 161

4

DARB LIETOTIE SASINJUMI

via garums, nm

ABPE augsta blvuma polietilns

Al/PVH blisteri alumnija folijas un polivinilhlorda plves blisteri

BAV bioloiski aktvs vielas

GMO glicerna monoolets

MK mkst elatna kapsula

n analizto paraugu skaits

NMP ne mazk par

NVP ne vairk par

pH deraa eksponents

PSH plnsla hromatogrfija

r korelcijas koeficients

R2 determincijas koeficients

Rf retardcijas faktors

RM relatvais mitrums

RSD relatv standartnovirze

SBE skuju biezais ekstrakts

SBE1 skuju biezais ekstrakts ar mitruma un gaistoo vielu saturu ne vairk par 40 %

SBE2 skuju biezais ekstrakts ar mitruma un gaistoo vielu saturu ne vairk par 10 %

SD standartnovirze

UV/VIS ultraviolet un redzam gaismas spektra daa

VAV virsmas aktv viela

ZBPE zema blvuma polietilns

5

IEVADS

Darba aktualitte

Dadu slimbu rstan un profilaks plai lieto augu izcelsmes prepartus. ie

preparti satur gan vielas ar izteiktu farmakoloisku iedarbbu, gan cilvka organismam

nepiecieamos vitamnus, minerlvielas, nepiestints taukskbes, antioksidantus u.c.

bioloiski aktvs vielas, kuras pozitvi ietekm organisma trofiskos un reparatvos procesus.

Augu izcelsmes ldzekiem piemt uniklas pabas, kuru nav sinttiskajiem

prepartiem. Daba paredz sareto savienojumu daudzveidbu, bioloiski aktvo vielu

kompleksus, kuri nodroina terapeitisku aktivitti vai profilaktisks pabas, kuras nevar

izpausties, lietojot komponentus atsevii [1]. Pasaul aptuveni 25 % no recepu zlm satur

vismaz vienu komponentu, kas tiek iegts, vai kdreiz tika iegts no augiem [1, 2].

Starp kokiem, kuriem piemt rstniecisks pabas, nozmga vieta ir mea jeb

parastajai priedei (Pinus sylvestris, L.). K evolucionri senks sklaugu grupas augs, t

spjusi izdzvot un pielgoties nelabvlgiem apstkiem, izstrdjot uniklu bioloiski aktvo

vielu kompleksu, kuru plai izmanto zintniskaj un tautas medicn [3].

Attstoties mea biomijai, ir izveidotas skujkoku zas masas, kas ir kokmaterilu

raoanas atkritumi, prstrdes tehnoloijas, kuras auj iegt vrtgs dabas vielas

izmantoanai medicn, kosmtik, lauksaimniecb, rpniecb u.c. nozars.

Latvijas mei ir uzskatmi par ekoloiski tru augu valsts izejvielu ieguves avotu [4,

5]. A/S Biolat no prieu skujm un jauniem dzinumiem rao biezo ekstraktu, kas satur

hlorofilus, karotinodus, poliprenolus, E un K vitamnu, nepiestints taukskbes,

fitosternus u.c. bioloiski aktvs vielas [6, 7].

Msdienu sabiedrb ir aktulas nepareiza dzvesveida problmas: nepilnvrtgs

uzturs, mazkustgums, stress, apkrtjs vides piesrojums, un ar to saistts sekas kua

un zarnu trakta slimbas, imunittes pazeminans u.c. kaites. rstniecbas augi var paldzt

c ar m problmm. Plai tiek pttas augu izcelsmes bioloiski aktvs vielas, kurm

piemt kompleksa iedarbba uz kua un divpadsmitpirkstu zarnas lu, vienlaikus uzrdot

reparatvu un antioksidanta efektu, sevii gadjumos, kad ir diagnosticta las slimba un

Helicobacter pylori infekcija [815].

du komplekso iedarbbu kua un zarnu trakta slimbu rstan un profilaks

uzrda prieu skuju biezais ekstrakts. Preklniskajos ptjumos noskaidrots, ka skuju biezajam

ekstraktam piemt gastroprotektv iedarbba un reparatva iedarbba uz eksperimentlm

6

kua lm, baktericda iedarbba uz grampozitvo mikrofloru, gramnegatvm baktrijm

Pseudomonas aeruginosae, antioksidatva darbba, vja imnmoduljoa darbba [1621].

Ekstraktam nav kairinoas, alerizjoas iedarbbas, kancerognu, teratognu un mutagnu

pabu, un tas nav toksisks siltasiu dzvniekiem [18].

Skuju biez ekstrakta klnisk izpte pardja, ka preparts ir labi panesams,

neskatoties uz t specifiskm organoleptiskm pabm. Skuju biez ekstrakta efekts saistts

ar sekretorisk A imnglobulna izdales stimulciju siekals, mikrocirkulcijas uzlaboanu,

gotu sekrcijas stimulciju kua un divpadsmitpirkstu zarnas gotd [16]. Skuju biez

ekstrakta lietoanas indikcijas ir hronisks aktvs gastrts (prsvar B tipa), palgterapija

hroniskas gastroduodenlas las un aktva gastrta gadjum, ulceroza un neulceroza

dispepsija [16]. Prieu skuju biezais ekstrakts var papildint un optimizt pacientu ar

pcradicijas sindromu rstanu [22].

Prieu skuju biezais ekstrakts ar nosaukumu Fitestens Latvij tika lietots k

gastroprotektors no 1995. ldz 2005. gadam. K zu forma tas bija pildts tuma stikla burks

pa 50 g vai 100 g, un t dozanai izmantoja karotti. Neskatoties uz augstu rstniecisku

efektivitti un pietiekamu izejvielas daudzumu, o zu realizcijas apjomi nebija lieli.

Iespjams, tas daji saistts ar to, ka skuju biez ekstrakta zu forma nebija pietiekami rta

lietoan: t nebija dozta, un, lietojot biezo ekstraktu perorli, bija jtama specifiska, rgta

gara.

Latvijas zu reistr un uztura bagtintju reistr nav analogu produktu. Uztura

bagtintju reistr ir reistrti hlorofilnu, k ar karotnus saturoie preparti. Krievij ir

reistrti skuju hlorofila-karotna pastu saturoie uztura bagtintji Lesmin un Feokarpin

tableu un cieto kapsulu form. Austrlij reistrts skujkoku zao skuju kompleksu (conifer

green needle complex CGNC) saturos uztura bagtintjs Bioeffectives 320 kapsuls.

emot vr iepriek minto, var secint, ka skuju biez ekstrakta doztas formas

izstrde ir aktuls uzdevums.

Kua un zarnu trakta slimbu rstan un profilaks galvenokrt izmanto perorls

dozts formas, kuru vid viena no optimlkm ir kapsulas. Kapsulas ir preczi doztas, rti

lietojamas, ts mask preparta nepatkamo garu un smaru, nodroina aktvo vielu

stabilitti [2325]. Tpc kapsulas ir izvltas k skuju biez ekstrakta dozt forma.

Izstrdjot preparta dozto formu, ir svargi izptt aktvs vielas pabas, piemeklt

optimlas palgvielas, veicint tehnoloiju ievieanu rpnieciskaj raoan, izstrdt

7

produkta kvalittes noteikanas metodes, izvlties piemrotu iepakojumu. Visu o

uzdevumu risinanai ir veltts is ptjums.

Darba mris un uzdevumi

Darba mris: izstrdt skuju biez ekstrakta kapsultu formu un izptt ts kvalitti

un stabilitti.

Darba uzdevumi:

1. Izptt skuju biez ekstrakta sastv esoo karotinodu un hlorofilu k kvalittes marieru

pabas.

2. Izstrdt skuju biezo ekstraktu saturou pulverveida sastvu pildanai cietajs elatna

kapsuls un novrtt t kvalitti un stabilitti.

3. Izstrdt skuju biezo ekstraktu saturou lipofilu sastvu pildanai mkstajs un cietajs

elatna kapsuls, izmantojot piemrots palgvielas un tehnoloiskus pamienus,

novrtt t kvalitti un stabilitti.

4. Izvrtt dadu iekapsulanas metou pielietoanas iespjas skuju biez ekstrakta

doztas formas pagatavoanai.

5. Izstrdt skuju biez ekstrakta kapsultas formas kvalittes kontroles metodes.

6. Izptt skuju biez ekstrakta kapsultas formas stabilitti dados iepakojuma veidos

ilgtermia un patrints glabanas apstkos.

Darba novitte un praktisk nozme

1. Izstrdta skuju biez ekstrakta perorla dozta forma un izptta ts stabilitte.

2. Izstrdts skuju biez ekstrakta mksts elatna kapsulas reistrtas LR Prtikas centr

uztura bagtintju reistr ar nosaukumu Fitestens.

3. Sagatavots skuju biez ekstrakta mksto elatna kapsulu raoanas procesa apraksta

projekts, izstrdtas kvalittes kontroles metodes un kvalittes specifikcijas projekts.

8

1. LITERATRAS APSKATS

1.1. Skuju biomasas prstrde

1.1.1. Mei k bioloiski aktvu dabas vielu avots

Mei ir viena no galvenajm Latvijas nacionlajm bagtbm. Pc mea statistisks

inventarizcijas datiem mes un mea kritrijiem atbilstos lauksaimniecbas zemes Latvij

aizem 3,22 milj. ha jeb 49,9 % no valsts teritorijas. Saldzinjumam, pasaul kopum mei

aizem 30,3 % teritorijas, bet Eirop 44,3 % [26]. Latvijas meaudzes prsvar veido trs

valdos koku sugas priede, egle un brzs, kuru audzes kop aizem 74 % no visas mea

platbas. Prieu audzes aizem 29 % no meaudu kopplatbas, egu audu patsvars ir 17 %

[27].

Mes k viena no trkajm ekosistmm tiek uzskatts par perspektvu avotu

augstvrtgu un ltu izejvielu ieguvei. miskiem savienojumiem bagtais sastvs un

izmantoanas iespjas visa gada laik padara skujkoku zaleni (skujas un neprkoksnjuos

dzinumus) pievilcgu k izejvielu dadu organisku savienojumu, t.sk. bioloiski aktvo vielu,

ieganai. Latvij ik gadu cirsms paliek ldz 0,8 milj. tonnu koku zalea ekoloiski tras

izejvielas ar augstu bioloiski aktvo dabas vielu saturu [4, 5, 28]. Latvijas Valsts

mezintnes institt Silava veic mea nekoksnes izejvielu izpti un produktu izstrdi [29].

Prstrdjot egles un priedes zaleni, a/s Biolat Latvij iegst dadus produktus prtikas,

farmcijas, lauksaimniecbas, kosmtikas, sadzves mijas u.c. vajadzbm [6, 30, 31].

Ptjumi par koku nekoksnes daas (mizas un zalea) izmantoanu tiek veikti ar Kand,

Krievij, Somij, Austrlij, n, ASV u.c. valsts [28, 3237].

1.1.2. Parast priede

Parast priede (Pinus sylvestris L.) ir viena no visplak izplattajm Eirzijas

skujkoku sugm [38]. T sastopama vis Latvij, vietm veido traudzes (silus), aug ar

jauktos meos, smilain, retk purva augsn [3].

Parast priede ir mza, ldz 40 m augsts prieu (Pinaceae) dzimtas skujkoks ar

sarkanbrnu, krevainu mizu. Skujas zilganzaas, pa divm kop uz svasm. Augs ir

vienmjnieks. Vriajiem iekuriem ir daudz puteklapu, apputekoana notiek ar vja

paldzbu. Sieviie iekuri ir zai, vlk tie kst pelkbrni. Sklas ar lidsprnu nogatavojas

otraj gad [3].

9

Izmanto parasts priedes jaunos pumpurus un prieu skujas, kas ievktas no jauniem

zariem, vai zaru galotnes ar jaunm skujm un pumpuriem. Prieu pumpuru un skuju

uzljumu vai novrjumu lieto saaukstans slimbu, augjo elpceu iekaisuma, akta un

hroniska bronhta gadjum. No prieu skujm gatavoto uzljumu lieto ar k vitamnu

dzrienu, bet iegto terisko eu izmanto inhalcijm. Skuju ekstrakts tiek izmantots

rstnieciskm vannm reimatisma, nervu, sirds asinsvadu slimbu gadjum. Skuju hlorofila-

karotna pastu izmanto rgai lietoanai, t ir mutes dobuma higinas ldzeku sastv [3].

Prieu terisk ea iedarbojas kairinoi. Tai piemt izteikta pretiekaisuma, baktericda,

bronholtiska, diurtiska, pretspju, gremoanu stimuljoa un ultsdzinja aktivitte. No

priedm 5 10 gadus pirms to nociranas tecina sveus dabgo prieu balzamu. Sveus

prdestil, lai iegtu terpentneu, kurai piemt dezinficjoa un kairinoa iedarbba, un

kolofoniju. Frakcionti destiljot terpentneu, iegst t saukto smago eu, kas ietilpst

dados medicniskos prepartos, kurus lieto k spazmoltiskus un bakteriostatiskus

ldzekus. No prieu celmiem, kas atraduies zem 5 10 gadus, saus prtvaic iegst darvu,

kuru izmanto k dezinficjou ldzekli, tehnisko terpentnu un ogli [3].

Prieu skuju miskais sastvs un bioloiski aktvs vielas tiek plai pttas. Literatr

ir dati, ka prieu skujas un jaunie dzinumi satur terisko eu (~1,7 %), kuras galvenie

komponenti ir mono- un seskviterpni (- un -pinns, kamfns, mircns, 3-karns,

limonns, -fellandrns, -terpinns, -terpineols, terpinolns, kariofilns, -selinns, -, -

murolns, -kadinns, spatulenols, -kadinols u.c.), kampars, borneols, izoborneols,

bornilacetts, bisabolols u.c. [39 41]. Skuju sastv ir hlorofili, karotinodi: -karotns (ldz

67 gg-1), lutens (ldz 120 gg-1), neoksantns (ldz 38 gg-1), violaksantns (ldz 42 gg-

1) u.c. [42, 43], flavonodi: kvercetna, mircetna un kempferola atvasinjumi (ampelopsns,

taksifolns, izokvercetns, astragalns, izoramnetns, trifolns, hiperns, izomircitrns u.c.),

miecvielas (ldz 5 %): katehns, gallokatehns u.c. [44]. Prieu skujas ir bagtas ar

vitamniem: askorbnskbi (0,1 0,3 %), K vitamnu (16 gg-1 filohinona [45]), E un B

grupas vitamniem; minerlvielm un mikroelementiem (kliju, kalciju, magniju, fosforu,

mangnu, cinku, dzelzi, boru, alumniju, nieli, selnu, hromu, jodu) [3]; aminoskbm [46].

Skujas satur alilglicerdus, fosfo- un glikolipdus, sternus un to sterus ar taukskbm

(olenskbi, linolnskbi, linolskbi, palmitnskbi) [47], p-sitosternu-3-o-p-o-

glikopiranozdu; fenolsavienojumus: kanskbi, p-kumrskbi, p-hidroksifeniletanolu,

gvajaciletanolu, havikolu, eigenolu, izoeigenolu, koniferilaldehdu, pinosilvna

monometilsteri, dimetoksirezveratrolu, ferlskbi, dihidrokoniferilspirtu, pinorezinolu [48];

10

izoabienolu, poliprenolus, epimanoiloksda-19-skbi [49]; vaskus u.c. vielas [37]. Bioloiski

aktvo vielu sastvs prieu zalen mains atkarb no koku vecuma, gadalaika, auganas

vietas, apkrtjs vides klimatisko un ekoloisko faktoru ietekmes [36, 37, 40, 43, 44, 46,

49].

Literatras dati, zintnisks un tautas medicnas pieredze liecina, ka parast priede ir

oti vrtgs rstniecbas augs, kuram piemt daudzveidga bioloisk aktivitte.

1.1.3. Skuju biomasas prstrdes tehnoloijas

Attstoties zintnes jaunajam virzienam mea biomijai, zintnei par koka dzvo

elementu identifikciju, ekstrakciju un utilizciju skujkoku zalea produktu izmantoana

ieguva zintnisku pamatojumu.

Mea biomijas attstbas pirmskumi mekljami Krievij pagju gadsimta 40-jos

gados. Ts pamatlicjs ir eingradas (tagad Sankt-Pterburgas) mea tehnisks akadmijas

profesors F. T. Solodkijs, kur uzska ptjumus par koku zas masas racionlo izmantoanu

un bioloiski aktvo vielu ieganu no priedes un egles skujm, un izstrdja skuju hlorofila-

karotna pastas raoanas tehnoloiju [50].

Mea biomijas attstbas rezultt izveidoti koku zalea izmantoanas divi virzieni:

skuju komplekso prepartu iegana un individulo bioloiski aktvo savienojumu izdalana.

Zalea prstrdes tehnoloiju pamat ir ekstraktu iegana ar polriem vai nepolriem

dintjiem un to sadalana grups vai trviels, pielietojot dadus misks tehnoloijas

pamienus [51].

K izejvielu izmanto priedes, egles un baltegles zaleni skujas un neprkoksnjuos

zarius diametr ldz 6 mm, kas satur apmram 80 % skuju [36]. Izdalot bioloiski aktvs

vielas (BAV), em vr komponentu sastva un to daudzuma izmaias gada cikla laik,

atkarb no auganas vietas, skujkoku sugas, izejmaterila uzglabanas procesa u.c. [36, 52],

k ar izvrt koku zalea piesrojumu ar pesticdiem un smagajiem metliem [4, 51].

Priedes zalea prstrdei visbiek lieto F. T. Solodkija izstrdto metodi, kuras

pamat ir lipdu kompleksa izdalana, izmantojot ekstrakciju ar benznu ar tai sekojou

lipdu hidrolzi ar ntrija srma dens dumu. Pc s metodes iegst skuju hlorofila-

karotna pastu (skuju biezo ekstraktu), kas satur hlorofila atvasinjumus, karotinodus,

tokoferolus, sternus u.c. BAV, un k blakusproduktus skuju dens ekstraktu, skuju vasku,

terisko eu un skuju miltus. Prstrdjot priedes un egles zaleni kop vai tikai egles zaleni,

iegst ntrija hlorofilnu, provitamnu koncentrtu, kas satur karotnus, sternus un

11

tokoferolus, balzamisku pastu, kas satur hlorofila atvasinjumus, sveskbes, taukskbes u.c.

vielas, un dadas terisks eas frakcijas [36].

Risinot koku zalea prstrdes jautjumus, ptjum [52] ir saldzinti divu Latvijas

galveno koku sugu ekstraktvielu iznkumi dados periodos. Ir secints, ka izdevgkais

skujkoku zalea prstrdes laiks maksiml produkcijas iznkuma ieganai ir rudens

ziemas periods, kaut gan normatvs dokumentcijas prasbm atbilstou produkciju var iegt

jebkur gadalaik. Produktu vidjais iznkums attiecgi no egles un priedes zalea ziemas

period ir (% no abs. sausa zalea): terisks eas 0,14 un 0,25; den stoo vielu 1,47

un 1,25; lipdu 6,95 un 8,25; ntrija hlorofilna 1,09 un 0,98; provitamnu koncentrta

2,78 un 2,45. Egles zalenis satur vairk poliprenolu (1,2 1,5 %), saldzinot ar priedes zaleni

(0,6 0,8 %) un hlorofila (1,09 % eglei un 0,95 % priedei). Lipdu iznkums no priedes

zalea ir lielks galvenokrt uz sveskbju rina. Egles zalea prstrdei priekroka ir

dodama tad, kad vairk tiek pieprasti hlorofila un provitamnu koncentrta prstrdes

produkti, k ar dens ekstrakts, bet priedes zalea prstrdei kad ir pieprasta skuju

vitamnu pasta un hlorofila karotna pasta (skuju biezais ekstrakts) [52].

Optimizjot skujkoku zalea prstrdes procesu, tiek veikti ekstrakcijas procesa

intensifikcijas ptjumi. Piedvts izmantot zalea ekstrakcijai neprtrauktas darbbas

pretplsmas apartus, k ar intensifict ekstrakcijas procesu rotorpulscijas apartos [53, 54].

Citi autori piedv izmantot ultraskau ekstrakcijas proces [36].

Ir pardts, ka skujkoku zalea ekstrakcijas process ar nepolriem dintjiem

(benznu, Nefrzi, heksnu, petrolteri), kuram seko apziepjoana augst temperatr 70

80 C, veicina BAV miskas izmaias [37, 55, 56]. Tpc notiek citu perspektvu dintju

mekljumi. Bija pardts, ka svarga loma ekstrakcij ir ekstraenta dabai (minimums vielu

tiek izvilkts ar nepolro dintju, maksimums ar polro) [57]. Zalea ekstrakcijai

piedv izmantot trihloretilnu un izopropilspirtu, k ar dadas koncentrcijas etilspirtu un

deni, kas palielina ekstraktvo vielu iznkumu [58]. Kaut gan, ptot etanola un Nefrzes

ekstraktus, konstatts, ka minerlvielas un metli tajos priet nelielos daudzumos, saldzinot

ar dens ekstraktiem [4].

Ekstraktvielu ieganai no augu materila piedv izmantot saidrints gzes. K

priekrocbu var mint ekstrakcijas zemu temperatru (18 30 C), kas auj iegt vielas

praktiski natv stvokl. Saidrinto gzu izmantoana vienkro ekstrakcijas procesa

tehnoloisko shmu, jo izsldz ekstraenta reenercijas stadiju. Plai tiek izmantota BAV

ekstrakcija ar saidrinto ogskbo gzi [37, 55]. K negatvo momentu var mint samr

12

nelielu ekstraktvo vielu saturu ekstraktos. Tpc saidrinto ogskbo gzi izmanto prsvar

izejvielas kompleksaj prstrd. Ekstrakcijai izmanto ar saidrinto propnu un/vai butnu

(20 26) C temperatr un 0,07 Mpa spiedien. Iegtie ekstrakti satur hlorofilus,

karotinodus, taukos stoos vitamnus, sternus, terisks eas, vaskus, polinu

savienojumus [55].

Tiek veikti atseviu bioloiski aktvo savienojumu izdalanas ptjumi no skujkoku

zalea. Ir izstrdta emulsijas metode lipdu, t.sk. terpenodu ieganai no skujkoku zalea,

izmantojot ntrija srma dens dumu. Metode balsts uz virsmas aktvo vielu (VAV)

taukskbju un sveskbju su veidoanos ekstrakcijas vid, lipdu ekstrakciju ar emulsijas

paldzbu, ar sekojou produktu izdalanu ar petrolteri un spirtu. d veid iegst neitrlo

vielu koncentrtu (provitamnu koncentrtu), lipdu koncentrtu, poliprenolus, balzamisko

pastu. Izveidota poliprenolu ieganas tehnoloija no zalea ekstrakta neitrls frakcijas,

ekstrahjot ar polro dintju. Izstrdta fosfolipdu koncentrtu ieganas tehnoloija no

skujkoku zalea, kas satur 1,2 1,8 % fosfolipdu, izmantojot ekstrakciju ar acetonu un

izopropanolu. Pateicoties tam, ka skujkoku zalenis satur ievrojamu daudzumu protena

(piem., priedes skujs protena saturs ir 8 14 %), kur ir svargs aminoskbes, galvenokrt

lizns, ir izstrdtas olbaltumvielu un vitamnu koncentrtu ieganas tehnoloisks shmas

[36].

1.2. Skuju biez ekstrakta bioloiski aktvs vielas

Skuju biezais ekstrakts (SBE) satur prieu zalea ekstraktvielas, kuras iegtas,

ekstrajot ar nepolriem dintjiem, un atdalot terisko eu un den stoos

savienojumus. Visus ekstrakta miskos savienojumus var iedalt divs liels grups: neitrls

vielas un brvs skbes (skat. 1. pielikumu) [6, 59, 60].

SBE bioloisko aktivitti nosaka hlorofila atvasinjumu, karotinodu, taukos stoo

E un K vitamnu, fitosternu, poliprenolu, skvalna, nepiestinto taukskbju u.c. bioloiski

aktvo vielu komplekss. Literatr ir dati par hlorofila-karotna pastas (skujkoku zao skuju

kompleksa, conifer green needle complex CGNC) BAV saturu (skat. 1. tabul) [61].

Darba teortiskaj da detalizti apskattas divas bioloiski aktvo vielu grupas:

karotinodi un hlorofili, kuru pabu izpte ir eksperimentls daas rezulttu pamat. Kaut

gan jem vr, ka SBE ie savienojumi atrodas kompleks ar citm BAV, un tikai o vielu

komplekss nodroina ekstrakta farmakoloisks pabas un terapeitisko darbbu organism.

13

1. tabula. Hlorofila-karotna pastas (CGNC) sastvs

Komponents Saturs Ntrija hlorofilns un citi hlorofila atvasinjumi 400 1600 mg / 100 ml -karotns un citi karotinodi 20 120 mg / 100 ml E vitamns 30 50 mg / 100 ml K grupas vitamni 1,2 2 mg / 100 ml Fitosterni (g.k. -sitosterns) 1,5 2,9 % Poliprenoli 0,46 1,2 % Skvalns 0,14 0,16 % Minerlvielas 5 7 % Taukskbju, sveskbju, divbzisku, okso- un oksiskbju ntrija si

44 60 %

Vaski 5 8 % terisk ea 1 1,2 % dens ldz 100 %

1.2.1. Karotinodi

Karotinodi prstv lielu dab esoo pigmentu grupu, kurus sintez augi, aes, snes,

baktrijas [6264] un pat viena kukaiu suga [65]. Cilvka un dzvnieku organisms nespj

sintezt karotinodus un saem tos ar barbu. obrd dab ir identificti apmram 750

karotinodi [66]. 1831 g. Wackenroder izolja pigmentu no burkniem, kuru nosauca par

karotnu (no latu v. Daucus carota) [67]. is pigments -karotns prstv pirmo lielo

karotinodu grupu karotnus jeb ogderau karotinodus. Otra liel karotinodu grupa,

kuru 1837. g. atklja Berzelius dzeltenajs rudens laps un deva nosaukumu ksantofili,

satur pamat karotnu ogderau skeletu un papildus skbeka atomus, parasti spirtu,

aldehdu, ketonu, epoksi- un/vai karboksil- funkcionlo grupu veid [64, 67, 68]. 1931. g.

Karrer ar ldzstrdniekiem atklja -karotna un A vitamna struktru. 1939. g. Wagner ar

ldzstrdniekiem atklja, ka -karotna prvrans A vitamn notiek zarnu gotd.

Karotinodi parasti ir C40 tetraterpenodi, sastv no astoiem izoprna fragmentiem.

Karotinodu biosintzes skuma stadijs notiek C5 des pagarinans ldz C10

(geranilfosfts), C15 (farnezildifosfts) un C20 (geranil-geranildifosfts), kura dimerizcijas

rezultt veidojas fitons, pirmais C40 karotinods, aciklisks bezkrsains savienojums, no kura

veidojas C40H56 struktra likopns, pirmais krsainais karotinods ar garu polinu di, kurai

ir konjugto dubulto saiu sistma, kas ir visu karotinodu pamat. Ciklizcijas,

hidrogenizcijas, dehidrogenizcijas, dubulto saiu migrcijas, oksidans, izomerizcijas,

u sasinans vai pagarinans, prkrtoans un o procesu kombinciju rezultt

veidojas dadi karotinodi (skat. 1. att.) [66, 6972]. Dab karotinodi atrodas galvenokrt

14

stabil pilngi-trans izomru form, bet eksist ar cis izomri. Konjugto dubulto saiu

sistma darbojas k gaismu absorbjos hromofors un nodroina karotinodiem brnigu

krsu no dzeltens ldz sarkanai [62, 63, 66, 70, 73, 74].

Dab izveidojas apmram 100 milj. tonnu karotinodu gad [71, 72], lielk daa no

kuriem ir atrodama jras as (fukoksantns) un zaajs laps (lutens, violaksantns un

neoksantns). Augstkajos augos karotinodi atrodas plastds. Karotinodu sastvs laps ir

viends vism sugm: -karotns (~25 30 %), lutens (~45 %), violaksantns (~15 %) un

neoksantns (~15 %) un nelielos daudzumos -karotns, - un -kriptoksantns, zeaksantns,

anteraksantns un lutens-5,6-epoksds. Laps karotinodi ir neesterifict veid, prjos audos

ar esterificti [66, 70, 71]. Augos karotinodi kop ar hlorofiliem piedals fotosintzes

proces un aizsarg nas no fotooksidatvs degradcijas [63, 64, 72].

fitons likopns

-karotns -karotns

-kriptoksantns lutens

violaksantns zeaksantns

anteraksantns neoksantns

1. attls. Karotinodu misk struktra

15

Cilvka asins plazm un audos ir identificti apmram 20 karotinodi [66, 64],

galvenie no kuriem ir -karotns, -karotns, likopns, lutens, -kriptoksantns un zeaksantns

[63, 65, 75]. Karotinodu koncentrcija plazm ir 1 2 moll-1 [65].

Karotinodi atrodas augu fotosinttiskaj apart (hloroplastos zaajs laps),

hromoplastos vai izdinti eas pilienos (augos), k ar membrns puskristlisko cieto

daiu veid (tomtos, burknos) [76]. Tas, kd veid karotinodi atrodas prtik, ietekm to

absorbciju cilvka organism, piem., karotinodi labk absorbjas no augiem, nek no

drzeiem. Karotinodu cis izomri absorbjas labk, nek trans izomri, tpc prtikas

termiska apstrde, kad no karotinodu trans izomriem veidojas cis izomri, veicina to

uzskanos [66].

Karotinodu absorbcija notiek vairks stadijs, kuras iekauj mikronizciju un

emulanu kua-zarnu trakt, uzskanos tievajs zarns, transportanu caur limftisko

sistmu un vrta vnu akns, tlk asins un izplatanos audos [66, 73, 75].

Karotinodi ir lipofils vielas, tpc tie slikti uzscas bez emulans. Karotinodu,

k ar tauku emulana notiek tievajs zarns ults su kltbtn, veidojot lipdu micellas

[45, 66, 75, 77]. Tauki, stimuljot ults sekrciju un lipdu micellu veidoanos, paaugstina

karotinodu biopieejambu [65, 66, 77]. Biopieejambu negatvi ietekm vielas, kuras saista

ults sus vai norda micellu struktru: alkohols, pektni, iedrvielas. Karotinodu

absorbcija ir traucta ar ultsceu un kua-zarnu trakta slimbu gadjum [66, 77].

Absorbcijas efektivitte samazins, palielinoties karotinodu devai [65, 76, 77]. -

karotna nepiecieam diennakts deva ir 5 6 mg [72, 77].

Zarnu gotd lielk daa karotinodu, kuriem piemt A provitamna aktivitte,

transformjas retinol, tomr ievrojama daa (apm. 30 %) uzscas neizmaint veid, kaut

gan karotinodi no zarnm absorbjas sliktk nek A vitamns [65, 66].

Karotinodu absorbcija zarnu gotd nenotiek pasvs difzijas rezultt, k vl nesen

tika uzskatts. is process notiek ar enteroctu paldzbu, kuri prtransport karotinodus

plazm. Karotinodi tiek pakoti hilomikronos, no kuriem hepatocti tos inkorpor

lipoprotenos, kuri nonk asinsrit [73, 75, 76, 78, 79]. Karotni (-karotns, likopns)

prsvar koncentrjas zema blvuma lipoprotenos, bet vairk polri ksantofili (lutens,

zeaksantns) gan zema, gan augsta blvuma lipoprotenos [76].

Karotinodi uzkrjas akns, aizkua dziedzer, niers, virsniers, sird,

vairogdziedzer, olncs, priekdziedzer, lies, acs audos. pai daudz karotinodu ir akns un

tauku ns [65, 66]. Tpat k asins plazm, galvenie karotinodi audos ar ir - un -

16

karotns, likopns, lutens, zeaksantns un -kriptoksantns. Daos audos akumuljas

specifiski karotinodi un to izomri. T, piem., acs makula akumul liel koncentrcij

lutenu un zeaksantnu [62, 76, 80], priekdziedzera nas likopnu un t izomrus [65, 66,

76], -karotns galvenokrt uzkrjas akns, reproduktvajos audos un virsniers [76].

Karotinodi ir galvenais un viengais droais A vitamna dabgais avots [63, 65, 77].

Cilvka un dzvnieku organism A vitamns veidojas karotinodu fermentatv metabolisma

(fermenta -karotn-15-15 dioksigenzes darbbas) rezultt. Karotinodi nav toksiski, bet A

vitamna veidoans no tiem ir enzimtiski limitta [72, 79].

Tomr ne visiem karotinodiem piemt A provitamna aktivitte. Pc struktras A

vitamns (retinols) ir tiei puse no -karotna molekulas ar pievienotu dens molekulu

laterls polinu des gal. Tdjdi, -karotns ir potencilais provitamns A ar 100 %

aktivitti. Vitamna A aktivittes esambas minimums ir neaizvietotais gredzens ar C11

polinu di. A provitamna aktivitte piemt ar - un -karotnam, un -kriptoksantnam

[63, 65, 66, 70, 72, 79].

Karotinodiem piemt ar citas specifiskas pabas, kuras nav saisttas ar A

provitamna aktivitti.

Karotinodi pilda antioksidantu funkcijas, saistot singleto skbekli 1O2, kas veidojas

fotomiskajs reakcijs, lipdu peroksdus u.c. radiklus. Lutens un zeaksantns aizsarg

fotoreceptors nas no gaismas enertiem skbeka radikliem, tdjdi aizkavjot

makulro deenerciju. Ar karotinodu (galvenokrt -karotna un likopna) antioksidantu

pabm daji saista ar to iespjamo protektvo efektu pret sirds asinsvadu slimbm un vzi

[62, 63, 65, 66, 70, 73, 77, 78]. Pierdta karotinodu ietekme uz va nu inhibanu in

vitro, dzvnieku modeos un cilvkiem plauu, taisns zarnas, krts un priekdziedzera va

gadjumos [64, 73].

Tomr noteiktos apstkos karotinodi (t.sk. -karotns) var darboties ar k pro-

oksdanti [65, 66, 73, 80, 81]. Svargs faktors, kas nosaka karotinodu protektvo efektu pret

brvajiem radikliem, ir to polaritte, no kuras, savukrt, ir atkarga to atraans vieta un

orientcija membrns. Nepolrie -karotns un likopns darbojas galvenokrt membrnas

iekj hidrofobaj sln, turpret polrie ksantofili cns ar brvajiem radikliem membrnas

rj da, kas saskaras ar dens fzi [66, 81]. Liels karotinodu koncentrcijas oksidatvajos

apstkos var izpausties karotinodu pro-oksidatvaj efekt [66, 73]. Ar o efektu, iespjams,

bija saistti ptjumu rezultti, kuros -karotns, lietots liels devs ne tikai neuzrdja

17

aizsardzbu pret vzi vai sirds asinsvadu slimbm, bet riska populcij (smtjiem un

azbesta strdniekiem) uzrdja paaugstintu va un sirds slimbu risku [73, 80].

Izteiktku antioksidantu aktivitti karotinodi uzrda darbojoties vairkiem

karotinodiem maisjum, vai ar kop ar citiem antioksidantiem (tokoferoliem,

askorbnskbi) [64, 79].

Ir izteikts piemums, ka karotinodu va inhibjos efekts saistts ar to spju uzlabot

starpnu kontaktus, palielinot transmembrnu protena koneksna-43 ekspresiju. pai aktvi

aj proces izrdjs -karotns, kantaksantns un lutens [6365, 72, 73, 78].

Nesen veiktie ptjumi pardja, ka karotinodu darbbai organism var bt ar citi

mehnismi, piem., nu auganas regulcija, imns atbildes modulana, enzmu aktivittes,

t.sk. citohroma-450 monooksigenzes sistmas modulana [63, 65, 72, 73, 78]. Karotinodi

(lutens un zeaksantns), iespjams, var aizkavt kataraktas attstbu [73].

1.2.2. Hlorofila atvasinjumi

Hlorofils ir zaais pigments, kas atrodas augu hloroplastos, as un cinbaktrijs. T

nosaukums nk no grieu valodas vrdiem (hloros, za) un (fillon, lapa).

Pirmo reizi hlorofilu izolja Pelletier un Caventou 1818. g. Detaliztu hlorofila struktru,

t.sk. porfirna gredzenu, atklja Fischer ar ldzstrdniekiem 1937. g. [82]. 1960. g. Woodward

publicja pilnu hlorofila molekulas sintzi. 1967. g. stereomisko struktru izskaidroja

Fleming.

Pc struktras hlorofils ir ciklisks tetrapirols, kur viens pirola gredzens ir reducts.

Struktras centr ir helatts magnija jons. Hidrofila porfirna makrocikla snu des skbe ir

esterificta ar augsti hidrofobu diterpnu spirtu fitolu. Palaik ir zinmi apmram 10

pigmenti, kuri ietilpst hlorofilu grup un vairk par 50 dadas ar hlorofila struktru saisttas

molekulas [82].

Starp augiem dab visplak ir izplatts hlorofils a. To satur visi fotosintezjoie

organismi, izemot baktrijas. Zili-zas aes satur tikai hlorofilu a. Citas augu grupas satur

papildus hlorofilus. T, piem., hlorofils b ir augstkajos augos un zaajs as, bet hlorofili c,

d, e un to atvasinjumi ir atrodami brnajs as un diatomu sugs t.sk. brnajs, sarkanajs

un dzelten-zaajs as [82]. Hlorofila a un b attiecba augstkajos augos ir 3 : 1 [83].

Cucurbitaceae iekjais sklu apvalks, kas ir za krs, satur protohlorofilu, kuram pirola

gredzens nav reducts [82]. Fotosintezjoajs baktrijs ir t.s. bakteriohlorofili [83].

18

Hlorofiliem ir svarga loma fotosintz, tie uztver saules gaismas eneriju, kas tiek

prvrsta miskaj enerij. Pateicoties hlorofilu molekul esoai konjugto dubulto saiu

polinu sistmai, tie ir oti efektvi fotoreceptori. Hlorofili absorb gaismu zilaj un sarkanaj

elektromagntisk spektra da [82].

Dabgie hlorofili ir jutgi pret pH izmaim un temperatras paaugstinanos, no tiem

veidojas dadi degradcijas produkti. Hlorofila sabrukanas proces vairkum gadjumu

hlorofils skum defitiljas ldz hlorofildam hlorofilzes kltbtn un pc tam ar Mg-

dehelatzes paldzbu noeas centrlais Mg2+ jons. Atsevios gadjumos Mg2+ noelans

no hlorofila notiek pirms defitilanas, veidojoties feofitnam. Abu o reakciju rezultt

veidojas feoforbds pdjais zaas krsas katabolts aj proces (skat. 2. att.) [84].

2. attls. Hlorofilu un to defitilto un demetalizto atvasinjumu struktras;

hlorofilam a un t atvasinjumiem R= -CH3; hlorofilam b un t atvasinjumiem R= -CHO [84].

Mg-dehelatze

Mg-dehelatze

hlorofilze hlorofilze

hlorofils feofitns

feoforbds hlorofilds

19

Feofitnu un feoforbdu veidoanos var novrot pc krsas prmaim no spilgti zaas

uz olvu zao vai olvu dzelteno [83]. Feofitni un feoforbdi veido feopigmentus lielo dau

dabas zao pigmentu [84].

Ja feofitna molekul centrlo vietu ieem Zn2+ vai Cu2+ joni, savienojumi atgst

spilgti zao krsu [83]. Metlu jonus saturoie hlorofilu atvasinjumi feofitinti labi st

taukos, etilspirt un citos organiskos dintjos, bet slikti st den. Labi st den

hlorofilu atvasinjumu ntrija un klija si hlorofilni.

Informcija par hlorofila savienojumu biopieejambu ir nepietiekama [83]. Ptjumos,

kuros in vitro tiek imitts gremoanas process ku un tievajs zarns, konstatts, ka

gremoanas procesa laik dabgie hlorofili prvras feofitna atvasinjumos. Efektvk

notiek hlorofila a atvasinjumu micelarizcija, saldzinot ar hlorofila b atvasinjumiem.

Zarnu nas absorb 5 10 % no micelarizto hlorofila atvasinjumu [85]. Pagaidm nav

zinms, k dabgie hlorofila atvasinjumi metabolizjas un/vai nonk asinsrit [83].

Vairk informcijas ir par hlorofila pussinttisk atvasinjuma den sto ntrija

hlorofilna, kas satur Cu2+ k centrlo jonu, biopieejambu. Konstatts, ka savienojuma

atvasinjumi uzscas cilvka organism, tomr absorbcija notiek selektvi [83, 86, 87]. den

stoie hlorofila atvasinjumi, t.sk. hlorni, hlorofildi, feoforbdi, ir stabili gremoanas

procesa laik un absorbjas zarnu gotd ar aktv transporta paldzbu. Daa nonk asinsrit,

tomr metabolisms nav zinms [83, 86].

Tomr ir svargs pat neliels hlorofila atvasinjumu absorbcijas lmenis, emot vr

zao pigmentu lielus daudzumus, ko cilvks saem ar prtiku [83].

Publictie ptjumi liecina, ka augu pigmentiem, t.sk. hlorofiliem, ir liela nozme

cilvka veselb. Tiek plai ptti gan dabgie hlorofili, gan to pussinttiskie atvasinjumi

[83]. Hlorofila misks struktras ldzba ar asins hemoglobnu ir pamat t prepartu plaai

izmantoanai medicn k hematoenzi stimuljoos ldzekus. Tiem piemt pretmikrobu un

pretiekaisuma pabas. Tie stimul imno atbildi un veicina lu, bru un apdegumu

rstanu [61]. Hlorofili aizsarg DNS no kancerognu u.c. toksnu bojjoas ietekmes [88].

Pdj laik uzmanba tiek pievrsta hlorofila atvasinjumiem k va

hemoprofilakses ldzekiem. ie savienojumi ir uzrdjui ievrojamu bioloisko aktivitti in

vitro un in vivo, kas saistta ar aizsardzbu pret vzi, t.sk. antioksidantu, antimutagno

aktivitti, ksenobiotiu metabolizjoo enzmu modulciju, va nu lniju apoptozes

indukciju [87, 88]. Hlorofili blo kanceroenzes pirmo etapu (veselo nu prvranos

20

va ns). Nesen veiktajos ptjumos pardta taisns zarnas va riska samazinans

cilvkiem, kuri lietojui ar hlorofilu bagtu uzturu [83].

Hlorofila atvasinjumu va profilakses efekts tiek plai ptts, pai to in vitro

antimutagn un antigenotoksiska aktivitte pret atseviiem uztura un apkrtjs vides

mutagniem, tdiem k heterocikliskie amni, aflatoksns, benzpirni u.c. Dabgie un

pussinttiskie hlorofila atvasinjumi uzrdja antigenotoksisku un antimutagno aktivitti

baktriju, kukaiu un zdtju ns [83, 89].

Ptjumos in vivo ar dzvnieku modeiem (das, aknu, kolorektlais vzis pelm,

urkm, forelm) galvenokrt ir ptti den stoie pussinttiskie hlorofila atvasinjumi,

mazk ptjumu ir ar dabgiem hlorofila atvasinjumiem. Konstatts, ka ntrija hlorofilns

modulja aflatoksna B1 inducto hepatokanceroenzi forelm, kavjot aflatoksna

saistanos ar DNS [83, 90]. Hlorofila atvasinjumi nodroinja spcgu aizsardzbu pret

aflatoksna B1 izraistas kanceroenzes agrniem biomiskajiem un vlniem

patofizioloiskajiem biomarieriem urku akns un taisnaj zarn [91].

Paaugstinta hepatokarcinomas riska reion, kur iedzvotji bija pakauti ilgstoai

aflatoksna B1 iedarbbai, randomizt dubultakl placebo kontrolt ptjum tika izmantoti

trs hlorofilna 100 mg devu saturoi uztura bagtintji 4 mneu laik. Konstatta

aflatoksna lmea samazinans urn par 55 % [87, 88].

Atsevios ptjumos izskaidrots hlorofila atvasinjumu va hemoprofilakses

mehnisms. In vitro un nu kultrs veiktajos ptjumos ir pierdta antioksidatv aktivitte,

mutagnu saistana, ksenobiotiu detoksikcijas modulana, k ar apoptozes indukcija. ie

iedarbbu veidi daji pamato hlorofila protektvo iedarbbu in vivo [83].

Kaut ar hlorofilu atvasinjumi biei tiek uzskatti par pro-oksidantiem, jo tie piedals

tauku un eu fotooksidcij, tomr gan hlorofilu atvasinjumi, gan feofitni uzrda

aizsardzbu pret eu auto-oksidans procesiem tums [83]. Hlorofila atvasinjumi spj

reduct brvos radiklus, t.sk. peroksdus, singleto skbekli 1O2 u.c. [89, 92]. Hlorofila a

atvasinjumi efektvk tver radiklus, saldzinot ar hlorofila b atvasinjumiem. Metlu

nesaturoie atvasinjumi, piem., hlorns, feofitns un pirofeofitns uzrdja ievrojami zemku

antiradiklu aktivitti, saldzinot ar metlu saturoiem atvasinjumiem, tdiem, k Mg-

hlorofili, Zn-feofitni, Zn-pirofeofitni, Cu-feofitni un Cu-hlorofilni [89]. Izmantojot urku

aknu mitohondrijas k modesistmu, hlorofilna membrnu protektvs pabas ir pierdtas

in vitro un ex vivo [93]. Hlorofilna antioksidatvs un radioprotektvs pabas ir prbaudtas

peu liesas limfoctos, kur tas inhibja lipdu peroksidciju un daji novrsa radicijas

21

inducto limfoctu apoptozi [94]. Ir pardts porfirnu, t.sk. hlorofilna, inhibjos efekts uz

oksidatvo DNS bojjumu un peu das iekaisumu, k pretaudzju mehnisms [95].

Prtik esoo mutagnu un kancerognu izolana ar starpnieku molekulm ir

koncepcija, kura ir attiecinma uz atseviiem savienojumiem, tostarp ar hlorofiliem [83].

Savienojumi, kuri slikti absorbjas kua-zarnu trakt, ar var bt fizioloiski svargi d to

spjas mijiedarboties ar citm vielm kua-zarnu trakt. Savienojumu veidoans ar prtik

esoiem mutagniem un kancerogniem, un o toksisko vielu biopieejambas samazinana

parda alternatvo mehnismu, k neabsorbjamie hlorofila atvasinjumi veic pretva

aizsardzbu [83]. Gan dabgie hlorofila atvasinjumi, gan to stoie analogi veido

kompleksus ar prtik esoiem mutagniem, t.sk. aflatoksnu [83, 89, 9698].

Vl viens literatr apraksttais hlorofila savienojumu darbbas mehnisms ir saistts

ar endogeno ksenobiotiu detoksikcijas sistmas modulanu [83, 99].

Hlorofila atvasinjumi var darboties hemoprofilaktiski ar pateicoties apoptozes

indukcijai prveidots ns un va ns. T, piem., ntrija hlorofilns inducja apoptozi

cilvka taisns zarnas, aknu un krts va ns [83].

1.2.3. Citi savienojumi

E vitamna grupai pieder tokola un tokotrienola metil-atvasinjumi, kuriem piemt -

tokoferola bioloisk aktivitte: -, -, - un -tokoferols, un -, -, - un -tokotrienols [45,

100]. E vitamns uzscas tievajs zarns, uzskanos veicina tauki un ults skbes [45]. E

vitamna savienojumu vid d--tokoferolam ir vislielk biopieejamba [100].

E vitamns pilda organism dadas funkcijas, galven no kurm ir antioksidanta

funkcija [45, 100, 101]. T ir nepiecieama nu membrnu stabilittes saglabanai. E

vitamns piedals protenu biosintz, audu elpoanas proces, normaliz lipdu vielmaiu

[45, 101]. E vitamna tokotrienolu formm piemt izteiktas hipoholesternmiskas, pretva

un neiroprotektvas pabas. Tokoferoliem piemt pretiekaisuma, antineoplastiska un

ntrijurtiska iedarbba. -Tokoferols inhib trombictu agregciju, nu proliferciju,

monoctu salipanu, -tokoferolam piemt lielka protektv iedarbba dau va tipu un

miokarda infarkta gadjum [100]. E vitamnam ir svarga loma organisma reproduktvaj

funkcij un deeneratvo procesu aizkavan [45, 101, 102].

K grupas vitamni (naftohinoni) plai izplatti dab un ir prstvti ar divm hinonu

grupm: filohinoni (K1 vitamni) un menahinoni (K2 vitamni). Filohinoni un to demetiltie

atvasinjumi ir augos, menahinonus sintez dadas baktrijas, k ar tie ir naftohinonu

22

transformcijas produkti organism [45, 103]. Daudz K1 vitamna satur prieu un egu skujas

[3]. Prieu skujs ir 16 gg-1, bet egu skujs 9,6 gg-1 filohinona [45].

K grupas vitamni uzscas tievajs zarns. Dabgiem K vitamniem, kuriem ir lipofilas

pabas, ir nepiecieama ults skbju un pankretisks lipzes kltbtne. Uzscas no 10 ldz

80 % K vitamna [45]. Darbbas mehnisma pamat ir K vitamna loma glutamnskbes

atlikumu modifikcij no K vitamna atkargajos asins recanas faktoros. K vitamna

nepietiekamba izpauas k asins recanas faktoru (II, VII, IX, X) satura samazinans,

izraisot hemorrijas, hematomas, deguna asioanu [45]. Ir atrasts, ka filohinoni uzrda

pretva aktivitti vairks nu lnijs (aknu, taisns zarnas, plauu, kua, deguna un rkles,

krts, mutes gotdas va un leikmijas). Ar atsevios klniskos ptjumos pardta K1

vitamna pretva aktivitte [103]. Palielinta K1 vitamna lietoana ar prtiku tiek saistta ar

sirds imiskas slimbas riska samazinanos [104, 105].

Fitosterni augu izcelsmes sterni (-sitosterns, kampesterns, stigmasterns) pc

struktras ir ldzgi holesternam [106]. Augos un mikroorganismos ir ar ergosterns, kas ir

ergokalciferola (D2 vitamna) provitamns [45].

Fitosterni veicina -lipoprotedu un holesterna lmea normalizanos asins.

Fitosterniem piemt pretaterosklerotiska [107] un pretva aktivitte [108, 109].

Fitosternu pretaterosklerotiska aktivitte ir saistta ar to spju samazint holesterna

uzskanos zarnu trakt, kas samazina holesterna un zema blvuma lipoprotedu lmeni asins

[108, 110]. Ar uzturu saemtie fitosterni samazina sirds asinsvadu slimbu risku par 20

25 % [110].

Epidemioloiskie ptjumi pardja palielinta fitosternu daudzuma uztur saistbu ar

resns zarnas, prostatas, krts va [106], kua va [111] un plauu va [112] riska

samazinanos. Fitosternu pretva darbbas mehnisms saistts ar to ietekmi uz nu

membrnas struktru un nu signlu regulanu. Tie inhib audzju auganu, induc va

nu apoptozi, stimul imno atbildi un normaliz holesterna metabolismu [106].

Poliprenoli ir augu poliizoprna spirti ar izoprna vienbu skaitu molekul no 10 20,

kuri atrodas augos, baktrijs, sns un dzvnieku organismos. oti lielos daudzumos

poliprenoli atrodas skujkoku skujs [113115]. Cilvks prenolus daji saem ar uzturu, bet

to lielk daa veidojas organism. No prenoliem akns sintezjas doliholi piestintie

poliprenolu atvasinjumi. Doliholi ir visos svargkajos orgnos: aizkua dziedzer,

smadzens, sird, niers, akns, lies u.c. audos. Doliholfosfta cikl ar dolihola paldzbu

notiek nu membrnu glikolizcija, t.i., glikoprotenu sintze [116].

23

Poliprenoli ir mazmolekulrie bioregulatori, kuru darbbas pamat ir to

membrnaktvs pabas. Tie veic kofermentu funkcijas k membrnaktvie hidrofilo daiu

transporta dalbnieki polisahardu, glikoprotedu, peptdgliknu u.c. ldzgu oghidrtus

saturou polimru biosintzes proces [117] Poliprenoli atjauno olbaltumu oghidrtu

vielmaiu, normaliz imno funkciju, tiem piemt pretlas efekts, aknu funkciju

atjaunoanas, antioksidantu un pretaudzju aktivitte [117, 118, 119, 120].

Skvalns ir triterpns, C30 poliprenols, kas satur 6 izoprna atlikumus un ir holesterna

biosintzes metabolts. Skvalns ir viena no svargkm BAV, kura regul lipdu un sterodu

vielmaiu. Tam piemt imnstimuljoa, hipoholesternmiska, hipolipidmiska,

antioksidanta, pretva un pretiekaisuma aktivitte. Eksperimentlie un klniskie ptjumi

pardja, ka skvalns aizsarg das nas no peroksidcijas, piedals ksenobiotiu

detoksikcij, stimul nu un nespecifisko imno atbildi, samazina holesterna un

triglicerdu lmeni asins [121]. Ptjumi ar dzvniekiem pardja, ka skvalns inhib resns

zarnas, plauu un das kanceroenzi [122].

Skuju biezajam ekstraktam piemt fitoncdu aktivitte, kuru nodroina sveskbes un

terisk ea [3, 41, 40, 123].

1.2.4. Skuju biez ekstrakta preklnisk un klnisk izpte

Preklniskajos ptjumos noskaidrots, ka SBE piemt gastroprotektv iedarbba un

reparatva iedarbba uz eksperimentlm kua lm, baktericda iedarbba uz grampozitvo

mikrofloru un gramnegatvm baktrijm Pseudomonas aeruginosae, antioksidatva un vja

imnmoduljoa darbba.

Ptta SBE gastroprotektv un reparatv paba un darbbas mehnisms [1719].

Eksperimentlajos ptjumos tika izmantotas modelts patoloijas metodes, kas pc

izcelsmes mehnisma ir iespjami tuvas las klnisko formu etioloijai un patoenzei.

Ptjumos tika izmantotas kua las trs eksperimentlie modei: akt neirodistrofiska la

[19], akt indometacna la [18, 19] un hroniska acetta la [1719]. Gastroprotektv un

reparatv aktivitte tika saldzinta ar smiltsrka eas iedarbbu.

Ptjumu rezultt konstatts, ka skuju ekstrakts samazinja las bojjumu skaitu 6,5

reizes, taj pa laik smiltsrka ea 1,6 reizes. Tdjdi, skuju ekstrakta pretlu

aktivitte bija 4 reizes lielka, nek smiltsrka eas aktivitte [19]. is fakts liecina par

skuju ekstrakta izteiktu adaptogno efektu, kas izpauas pirmkrt kua gotdas aizsardzb

no las bojjuma un ir saska ar t neirotropo iedarbbu.

24

Akts las gadjum histoloiskie ptjumi pardja, ka 10. rstanas dien ar SBE

izteikti samazinjs kua gotdas tska un hipermija, izzuda gastrta pardbas, bet

rstanas kursa beigs samazinjs destrukciju daudzums.

Hroniskas kua las gadjum samazinjs nekrozes zona. 20. dien 25 % gadjumu

notika pilna las epitelizcija. Skuju ekstrakta iedarbbas rezultt izteikti samazinjs

absoltais perforciju skaits, lielu daudzkameru cistu skaits, strutaino abscesu skaits,

samazinjs masveida leikoctu sabrukana nekrozes rezultt, samazinjs bojjuma zonas

mikrobu kontamincija [19], ko var izskaidrot ar SBE antibakterilo iedarbbu [18], k ar ar

t imnmoduljom pabm [21]. las indekss 20. terapijas dien samazinjs rstanas

rezultt ar SBE un smiltsrku eu respektvi 3 un 3,4 reizes, t.i. skuju ekstrakts un

smiltsrku ea dod labu terapeitisku efektu un veicina lu trku dzanu [19].

Ptta ar ekstrakta iedarbba uz skbi veidojou un fermentus veidojou kua

funkciju, antihipoksiska un antieksudatv aktivitte. Konstatts, ka SBE neietekmja kua

sekretoro funkciju, k ar nepagarinja dzvnieku dzves ilgumu hipoksijas apstkos, t.i. tam

nepiemt antihipoksiskas pabas, k ar tas neietekmja formalna izraisto iekaisuma

eksudatvo fzi [19].

Pamatojoties uz iegtiem rezulttiem, secints, ka SBE uzrda izteiktu aizsardzbu uz

neirodistrofisko kua lu veidoanos urkm. T reparatv iedarbba ir saldzinma ar

smiltsrka eas efektu, bet atiras atkarb no las bojjuma modea (indometacna vai

acetta). SBE priekrocba ir t labvlg ietekme uz pcoperciju procesa gaitu,

komplikciju skaita samazinans, masvas leikoctu bojejas nekrozes d novrana,

inficans riska samazinans nekrozes zon [1719].

Ptot SBE baktericds pabas, konstatts, ka tas baktericdi iedarbojas uz

grampozitvo floru un gramnegatvm baktrijm Pseudomonas aeruginosa. SBE

neiedarbojas uz gramnegatvm baktrijm Escherichia coli un uz Candida albicans [18, 19].

SBE antioksidatvo pabu izvrtanai, ptta skujkoku zas masas prstrdes

produktu, t.sk. SBE iedarbba uz ults oksidciju in vitro, jo hroniska holecistta

uzliesmojuma gadjum paaugstins lipdu peroksidcijas aktivitte, ultspsl uzkrjas daudz

lipdu peroksidcijas produktu, kas nelabvlgi iedarbojas uz t gotdu. Veikta ults

oksidcijas pabu noteikana pc metilnzil, jo cilvka ult atrodama metilnzil

leikoforma un hromogns. Iegtie rezultti, izmantojot metilnzilo ults oksidcijas

noteikanai, prliecinoi pierdja, ka SBE piemt antioksidanta pabas jau mazs devs,

kuras pieaug, palielinot vielas devu. SBE inhibjo darbba nerodas tlt pc pievienoanas,

25

bet gan inkubcijas proces, pai izteikti 2 3 stundas pc inkubcijas skuma, kas liecina,

ka SBE komponenti iesaists oksidcij. Turklt, ilga inkubcijas perioda gadjum noris

liela hromogna daudzuma atjaunoana leikoform. Veicot lipdu peroksidcijas produktu

noteikanu ar 2-tiobarbitrskbi, konstatts, ka 2-tiobarbitrskbe uzkrjas, inkubjot SBE,

kas liecina, ka SBE satur lipdus un notiek to oksidcija. Vienlaikus ekstraktam piemt spja

inhibt skbeka aktvo formu veidoanos [20].

SBE nav kairinoas, alerizjoas iedarbbas, kancerognu, teratognu un mutagnu

pabu [16] un tas nav toksisks siltasiu dzvniekiem: ievadot ekstraktu perorli baltm

bezsugas pelm dev vairk k 10 000 mgkg-1, LD50 nebija atrasta [18].

SBE klnisk izpte pardja, ka preparts ir labi panesams, neskatoties uz t

specifiskm organoleptiskm pabm, galvens blaknes saisttas ar alerisku reakciju uz

skuju produktiem un loklu ezofagogastroduodenl apvidus kairinjumu un zu

prdozanu. SBE ir gotdas aizsargfaktoru stimulators ku un divpadsmitpirkstu zarn.

T darbbas mehnisms saistts ar sanoentisko procesu aktivanu (mikrocirkulcijas

uzlaboanu, gotu sekrcijas stimulciju) kua un divpadsmitpirkstu zarnas gotd.

Indikcijas SBE lietoanai ir hronisks aktvs gastrts (prsvar B tipa), palgterapija hroniskas

gastroduodenlas las un aktva gastrta gadjum, ulceroza un neulceroza dispepsija [16].

Ptjum, kur piedaljs ernobias AES avrijas seku likvidatori, novrtts

lipdperoksidcijas process un antioksidantas sistmas stvoklis pacientiem ar pcradicijas

sindromu, izptta SBE panesamba, efektivitte un antioksidanta pabas. Pirms un pc

rstanas noteica antioksidanto fermentu aktivitti, lipdperoksidcijas intensitti, Ca-

ATFzes aktivitti, dolihola ekskrcijas lmeni urn. Noskaidrots, ka pc rstanas kursa

pamatgrup lipdperoksidcijas intensittes rdtji prliecinoi samazinjs,

glutationperoksidze plazm, Ca-ATFzes aktivitte un dolihola ekskrcija normalizjs, bet

glutationperoksidze eritroctos un katalzes aktivitte praktiski neizmainjs [22].

Hlorofila-karotna pastas (skujkoku zao skuju kompleksa, CGNC) plai preklniskie

un klniskie ptjumi veikti Krievij, kur pierdta aktv kompleksa adaptogns un

imnstimuljos pabas, asinsrades pabas, antioksidanta, reenerciju stimuljoa, anti-

aterosklerotiska, pretmikrobu un pretva aktivitte [61].

26

1.3. Doztas formas izstrde

Doztas formas izstrdes galvenais mris ir pankt aktvs vielas prognozjamu

terapeitisko iedarbbu td kompozcij, kuru ir iespjams raot rpnieciski ar atkrtojamu

produkta kvalitti. im nolkam ir nepiecieams nodroint farmaceitisk produkta misko,

fiziklo un mikrobioloisko stabilitti, dozanas viendabgumu, lietoanas rtumu,

piemrotu iepakojumu [23]. Doztai formai ir jbt efektvai, stabilai un droai lietoan.

Izstrdjot doztu formu, ir jem vr sekojoi faktori:

1. Biofarmaceitiskie faktori, kuri ietekm aktvs vielas absorbciju, izmantojot

doztas formas dadus ievadanas veidus.

2. Aktvs vielas fizikls un misks pabas.

3. Terapeitiskie faktori, kuri ietver klnisks indikcijas un pacienta attieksmi [23].

Perorla lietoana ir viens no visplak izmantojamiem aktvo vielu ievadanas

veidiem, jo tas ir visvienkrkais, rtkais un drokais ievadanas veids. Populrks

perorls dozts formas ir tabletes, kapsulas, suspensijas, dumi un emulsijas [23].

Stabila un efektva farmaceitiska produkta ieganai ir svargi izptt aktvs vielas

fizikls un misks pabas, ts saderbu ar palgvielm, stabilitti doztas formas

raoanas, transportanas, uzglabanas un lietoanas laik [23, 124, 125].

Svargs faktors ir doztas formas lietoanas rtums. Daudzm aktvm vielm, kuras

paredztas perorlai lietoanai, piemt nepatkamas organoleptiskas pabas. dm vielm

pai piemrota ir kapsulta forma, kas nodroina ar preczu aktvo vielu dozanu [23].

1.3.1. Perorla dozta forma kapsula

Vrds kapsula ir clies no latu valodas vrda capsula, kas nozm neliela kastte,

krbia, konteiners [126, 127]. Kapsula ir gatava dozta forma, kura sastv no dadas

formas un tilpuma cieta vai elastga apvalka, un cieta, idra vai pastveida konsistences

pildjuma. Kapsulas parasti satur vienu aktvs vielas devu [128].

Mksts elatna kapsulas izgudrotas 1834. g. Francij. Aptiekri Mothes un Dublanc

izmantoja das maisius, pildtus ar dzvsudrabu, kurus iemrca elatna dum, atdzesja,

izlja dzvsudrabu no das maisia un noma elatna apvalku, kuru piepildja ar zlm un

aizkausja. Metla formas ska izmantot 1846. g. Giraud. Kapsulas gatavoja ar formu

iemrkanu elatna dum. Msdienu iekrtai ldzgu mksto kapsulu raoanas manu ar

rotjom presformm izgudroja Scherer 1933. g. (patentja 1934. g.) un neprtraukti

27

uzlaboja [126, 129131]. Pilinanas metodi mksto kapsulu ieganai raoan ieviesa

pagju gadsimta 60-jos gados Holand [132, 133].

Ciets elatna kapsulas izgudrotas 1847 g. vienlaikus Francij Lehuby un Anglij

Murdock. Hubel 1877. g. izgudroja kapsulu automtu. 1931. g. Colton patentja manu cieto

kapsulu raoanai, kuras princips ir msdienu manu pamat [126, 134].

Kapsulai k doztai formai ir vairkas priekrocbas, saldzinot ar citm perorlm

formm, t.sk. tabletm [24, 135137]. Kapsultiem prepartiem ir liela dozanas precizitte

( 1 3 %) un raba [135]. Atkarb no izmantojams aparatras, pildanas metodes,

pildjuma raksturojuma un dozjuma modernie automti auj iegt ldz 120 tkst. kapsulu

stund [138]. Raojot kapsulas, aktvs vielas retk tiek pakautas granulanai un presanai

[139]. Kapsulu veid var tikt uzlabota aktvo vielu stabilitte, jo pildjums ir ciei ietverts

apvalk un tdjdi aktvs vielas ir pasargtas no gaismas, gaisa, mitruma iedarbbas [139,

140]. Kapsulas mask vielu nepatkamo smaru un garu, ts ir viegli norijamas, kas ir

svargs faktors, pai vecka gadagjuma cilvkiem, k ar brniem, ja ir ranas traucjumi

[127]. Kapsulm ir esttisks izskats; uz kapsulas virsmas var uznest papildinformciju, k ar

ir iespjams kombint divas krsas [141], mkstm kapsulm pat vairkas krsas un

zmjumus [142]. Kapsulas viegli uzbriest, sairst, izst un uzscas kua-zarnu trakt.

Aktvs vielas farmakoloisk darbba skas jau pc 4 5 min (parastm kapsulm), jo

kapsulas apvalks biei vien sairst trk, nek tabletes vai draejas, un idrs vai nesaprests

pildjums trk un vieglk absorbjas organism [24, 135, 136]. Daudziem prepartiem

kapsuls ir augstka biopieejamba, saldzinot ar tabletm, jo elatna kapsulas viegli st

bioloiskajos dumos, atbrvojot aktvs vielas, kuras var bt ne tikai ciet, bet ar duma,

mikroemulsijas vai suspensijas form, kas patrina uzskanos [23]. pai tas attiecas uz

aktvm vielm, kurm ir slikta dba den. das vielas iestrd idras konsistences

kompozcijs, kuras pilda cietajs vai mkstajs kapsuls [139]. Izveidojot kapsulto formu, ir

nepiecieams mazk palgvielu, saldzinot ar tabletm un apvalkotm tabletm [25, 137].

Kapsuls var pildt savstarpji nesadergs vielas, atdalot vienu no otras ar apvalkiem,

mikrokapsulm, ievietojot kapsuls tabletes u.c. [141, 143]. Ar kapsulu paldzbu var regult

aktvs vielas atbrvoans vietu, trumu un laiku, iestrdjot noteiktas palgvielas apvalk,

pildjum, vai abos, un izmantojot specilus tehnoloiskus pamienus [25]. Izveidotas tri

sairstoas ciets kapsulas, kuras paredzts lietot mutes dobum [144]. Zles kapsulu form

biei vien tiek izmantotas pirms stadijas klniskajiem ptjumiem [135]. Kapsulas ir

saldzinoi grtk viltot [139].

28

Kapsulu negatvs pabas: kapsulas ir higroskopiskas (galvenokrt elatna d), tm

jnodroina optimlie uzglabanas apstki [145]. elatns ir mikroorganismu vairoans

vide, tpc kapsulu apvalka masai parasti pievieno konservantus [145, 146]. Kapsuls nevar

pildt vielas, kuras rea ar kapsulas apvalka materilu, elatnu, glicernu u.c., un kuras

dina, deform apvalku (piem., dens vai spirta dumus liel daudzum), ajos gadjumos

izmanto paus tehnoloiskus pamienus: higroskopisku vielu pievienoanu kapsulas

saturam (pektns, glikozes, maltozes srups, u.c.), daju vai pilngu glicerna aizvietoanu ar

sorbtu, polietilnglikoliem, to esteriem [147].

Visi mintie fakti, k ar ekonomiskie aspekti pamato kapsulu k doztas formas

priekrocbas un lietoanas pieaugumu farmaceitiskaj jom [141, 148].

Kapsulu veidi. Kapsulas iedala cietajs kapsuls un mkstajs kapsuls.

Cietm kapsulm ir cilindriska forma ar pussfriskiem galiem. Apvalks ir ciets, sastv

no divm dam: kapsulas korpusa un kapsulas vcia, sieniu biezums 0,1 0,12 mm.

Mitruma saturs kapsulas apvalk 13 16 %. Kapsulas ir 8 pamatizmru un nestandarta

izmra kapsulas. Cietm kapsulm ir specila noslganas sistma [127, 128, 139, 141, 149,

150].

Mksts kapsulas ir dozta forma, kas sastv no elastga apvalka un parasti pusidra

vai idra pildjuma. Mksts kapsulas var bt dadas formas un dada pildjuma tilpuma

ldz pat 20 ml. Mkstm kapsulm sienias biezkas 0,5 0,6 mm, mitrums no 5 8 % ldz

8 10 % [24, 25, 128, 136, 139]. Mksts kapsulas iegst vien proces: iekrt vienlaicgi

notiek gan kapsulu apvalka iegana, gan kapsulu pildana. Mksts kapsulas var bt ar uvi,

dadas formas un divkrsainas (iegst ar presanas metodi), un bez uves prles, sfriskas

formas, vienkrsainas (iegst ar pilinanas metodi) [138].

1.3.1.1. Izejvielas kapsulu pagatavoanai

Kapsulu masas galvens sastvdaas ir kapsulas sienias plvi veidojoa viela,

plastifikators un dens [151].

Plvi veidojoa viela polimrs:

elatns (liellopu, cku, zivju, putnu) izmanto cieto un mksto kapsulu

pagatavoanai [145, 147, 152154].

Hidroksipropilmetilceluloze (hipromeloze, HPMC) izmanto cietm kapsulm,

miski stabils savienojums, nav jpievieno konservanti, pateicoties zemam mitruma saturam

var tikt izmantots higroskopisko vielu pildanai [145, 147, 155].

29

Polisahardi: pululns den stos polisahards, kuru iegst no kukurzas

bakterils fermentcijas (Aureobasidium pullulans) rezultt [156], termoplastiska ciete,

kuru iegst no kartupeu cietes miskas modifikcijas proces vai no Tapioca cietes,

izmanto cietm un mkstm kapsulm [151, 157]. Algintus (ntrija algints, propilnglikola

algints), gelna gumijvielu (ekstracelulru, lineru anjonu polisahardu, kuru produc

baktrija Pseudomonas elodea), karagennu, mannna gumijvielu izmanto k papildvielas

kombincij ar elatnu, lai palielintu gela elastbu [151].

Plastifikatori nodroina kapsulas apvalka elastbu. K plastifikatorus kapsulu masas

sastv izmanto glicernu, sorbitolu, maltitolu, taukskbes, laktamdu, acetamdu,

polietilnglikolus [158]. Glicerns ir efektvs plastifikators mkstajs kapsuls, kuras pildtas

ar lipofilm kompozcijm, jo elatns un glicerns ir oti sadergi sav starp [151].

Polietilnglikoli samazina elatna kapsulu trauslumu. Tos lieto, kad pildjums satur

higroskopiskas vai pret mitrumu jtgas vielas [147]. Pievienojot apvalkam k plastifikatoru

1,2-propilnglikolu, ir iespjams iekapsult vielas, kuras st 1,2-propilnglikol k kapsulas

pildjum [159].

Plvi veidojoas vielas un plastifikatora attiecba kapsulas mas ir atkarga no t, vai

masa ir paredzta cieto vai mksto kapsulu gatavoanai, k ar ar kdu metodi kapsulas tiks

gatavotas.

Cieto kapsulu sastv ir vairk plvi veidojoas vielas, saldzinot ar mkstajm

kapsulm, bet mazk (ldz 0,3 %) vai vispr nav plastifikatora. Mitrums (dens saturs 13

16 %) izvtajs cietajs kapsuls kalpo par plastifikatoru. Ja mitruma saturs samazins,

kapsulas kst trauslas [147]. elatna saturs cieto kapsulu pagatavoanai paredzt mas ir

ldz 35 40 % [139].

elatna saturs mksto kapsulu masas sastv ir apmram 40 %. dens pagatavot

mas sastda 30 40 % [24, 139]. Mksto kapsulu masas sastv plastifikatora saturs ir

parasti 20 30 % [24, 127, 147]. Ja mksto kapsulu mas plastifikatora daudzums ir virs

30 %, kapsulas pc vanas bs prk mkstas, elastgas un lipgas, ja mazk par 20 %

prk trauslas un cietas; abos gadjumos kapsulas var plst glabanas un lietoanas laik

[139].

Izvto mksto kapsulu sastv plastifikatora un elatna attiecbai jbt no 0,4 : 1

ldz 0,8 : 1, vadoties no pildjuma sastva pabm un uzglabanas apstkiem [139, 151].

T, piem., hidrofilo pildjumu gadjum kapsulu mas jpievieno vairk plastifikatora,

kompensjot iespjamo plastifikatora migrciju no kapsulas apvalka pildjum. Kapsulas,

30

kuras paredzts uzglabt karst mitr klimat, jveido ar mazku plastifikatora daudzumu.

Ar kapsulu izmrs ietekm plastifikatora daudzumu tajs: lielkm kapsulm pievieno vairk

plastifikatora, lai ts vartu vieglk nort [151]. Mazkas glicerna koncentrcijas rekomend

izmantot mkstajs kapsuls, kuras pildjum satur viegli oksidjos vielas, jo skbeka

izspieans caur elatna plvm palielins, pieaugot glicerna saturam kapsulas apvalk

[160].

Konservanti: p-oksibenzoskbes metilesteris (nipagns), p-oksibenzoskbes

propilesteris (nipazols) ldz 0,2 %; sorbnskbe, salicilskbe, benzoskbe ldz 1 % [147].

Krsvielas kapsulu sastv var bt oti dadas. Tiek izmantotas dabgs krsvielas:

karmnskbe, hlorofils, b-karotns, kurkumns; neorganiskie pigmenti: dzeltenais, sarkanais,

melnais dzelzs oksds, titna dioksds; organisks krsvielas. Necaurspdgo apvalku

ieganai izmanto titna dioksdu, retk alumnija hidroksdu vai kalcija karbontu. Ar

specilm tintm uz kapsulm var izdart uzrakstus meln un balt krs [150, 151].

elatna masu gatavo apsildmos reaktoros ar iepriekjo elatna uzbriedinanu vai

bez uzbriedinanas, dinot elatnu sagatavotaj dens un plastifikatora maisjum 60

80 C temperatr, noteikt secb pievienojot visus komponentus. Pagatavoto masu

vakuum, lai atbrvotu to no gaisa, un termostat, lai nodrointu optimlo viskozitti. Tas ir

elatna masas kvalittes galvenais rdtjs, kas nodroina optimls struktrmehnisks

pabas un kapsulu sieniu biezumu [24, 138, 139].

1.3.1.1.1. elatns

elatna izmantoanas kapsulu gatavoanai pamat ir t dens dumu spja

atdziestot veidot blvu gelu. elatns ir galvenais komponents, no kura tradicionli veido

kapsulas. Clonis tam ir elatnam piemtoas pabas: elatns nav toksisks, to lieto prtik,

un tas ir pieejams izejmaterils; elatns ir stos bioloiskajos dumos ermea

temperatr; tas ir labs formjos materils izturga, elastga apvalka veidoanai; elatna

dumam ir izcilas reoloiskas pabas paaugstint temperatr (45 50 C); preja no

sola gela stvokl notiek samr zem temperatr (35 40 C) [127, 139, 145].

elatns ir kolagna dajs hidrolzes produkts. Kolagnu satur dzvnieku da, baltie

saistaudi, kauli u.c. Skbes vai srmi e kolagnu dada garuma nesazarots aminoskbju

ds elatn. Atkarb no des garuma elatnam var bt dada molekulmasa no 20 000

ldz 200 000 Da. elatna molekulas pamat ir polipeptdu de no 18 aminoskbm, tas satur

ldz 30 % glicnu, k ar g.k. alannu, prolnu, hidroksiprolnu, glutamnu [145].

31

elatnu iegst, izmantojot divas metodes: skbju un srmu metodi. Hidrolzes

pamiens nosaka galaprodukta dabu. A tipa elatns skbais, to iegst ar daju skbo

hidrolzi no cku das, apstrdjot to ar skbi (HCl, H2SO4, H3PO4) pie pH 1 3 apmram 1

diennakti (izoelektriskais punkts pie pH 6 9,5). B tipa elatns srmainais, to iegst ar

daju srmaino hidrolzi no demineraliztiem liellopu kauliem, apstrdjot tos ar kalcija

hidroksdu 1 3 mneus (izoelektriskais punkts pie pH 4,7 5,6), vai kolagna fermentatvo

hidrolzi [128, 139]. A un B tipa elatns atiras pc fizikli-miskm pabm. Parasti

izmanto abu tipu maisjumu, tas auj gatavot elatna masu ar optimlm reoloiskm

pabm (gela stiprumu, viskozitti, pH u.c.). Lielka stipruma un viskozittes gelu iegst no

A tipa elatna [128, 145].

elatnam ir iedzeltena vai viegli brngana krsa [128]. Tas ir pieejams smalka

pulvera, rupja pulvera, gabalu vai loku veid. elatns ir stabils saus gais, bet mitr gais

pakauts mikrobu vairoans procesam. Viengais btiskais elatna trkums ir augsta jutba

pret mitrumu. Tas padara neiespjamu kapsulu pildanu ar vielm, kuras dina elatna

apvalku, ka ar prasa noteiktus apstkus glabanas laik [145].

Vl viena problma, kas saistta ar elatna k kapsulu izejvielas izmantoanu, ir

liellopu trakumsrga, kura pirmo reizi konstatta Lielbritnij 1986. gad [161]. o infekciju

transmitvo spongiformo encefaloptiju (BSE Bovine Spongiform Encephalopathy, TSE

Transmissible Spongiform Encephalopathy) izraisa DNS nesaturoa olbaltumviela ar zemu

molekulas masu prions (no angu valodas proteinaceous infectious particles prion)

[162]. Saistb ar o faktu uzstdtas stingrkas prasbas attiecb uz elatna ieganu un

kvalittes kontroli atbilstoi Eiropas Savienbas likumdoanai [128, 163]. aj sakar tiek

pttas iespjas par elatna izejvielu izmantot zivju du un mjputnu kaulus [128, 152154].

1.3.1.2. Kapsulu pagatavoanas metodes

1.3.1.2.1. Iemrkanas metode

Iemrkanas metodi izmanto cieto kapsulu raoanai un mksto kapsulu gatavoanai

laboratorijas apstkos.

Iekrta, kuru izmanto cieto kapsulu pagatavoanai, sastv no divm parallm

platformu-turtju rindm, katra platforma sastv no vairkm cilindriskm ar noapaotu galu

metla formm stieiem. Vien rind tiek gatavoti kapsulu vcii, otr paralli kapsulu

korpusi. Vien kapsulu man ir ldz 40 000 metla formu, un tiek saraots apmram 1 milj.

kapsulu dien [127]. Pirms lietoanas formas tiek ieziestas ar eu un atdzestas ldz 22 C

32

temperatrai. Metla formas tiek iegremdtas elatna mas, kas atrodas termostatjams

vanns 45 55 C temperatr. Tlk formas tiek izemtas no elatna masas un platformas

pagrieas ar formm uz augu. Platformas ar formm nonk vanas tunel, kur skum

kapsulas v ar siltu sausu gaisu, vlk temperatra tiek samazinta ldz 22 C, bet mitrums

tiek palielints t, lai iegtajs kapsuls mitruma saturs btu 15 18 %, kas atvieglo kapsulu

noemanu no formm. No vanas iekrtas platformas ar kapsulu formm nonk

automtiskaj ierc, kur kapsulas noteikt garum tiek nogrieztas, noemtas no formm un

padotas uz savienojuma bloku, kur kapsulu vcii savienojas ar korpusiem. Formas tiek

attrtas, ieziestas ar eu, un cikls atkrtojas. Tiek iegtas ciets elatna kapsulas ar sieniu

biezumu 0,10 0,12 mm un mitrumu 13 16 % (sauskas kapsulas ir trauslas, mitrkm

kapsulm samazins mehnisk izturba). Kapsulas viegli savienojas, pateicoties specilai

noslganas sistmai iedobtm uz korpusa un vcia [127, 150].

1.3.1.2.2. Presanas metode

Presanas metodi izmanto mksto kapsulu raoanai, iegst kapsulas dadas formas

un tilpuma ar uvi. Msdiens izmanto rotjoo cilindrisko presformu metodi (rotary die

method) [24, 138, 139]. Metodes priekrocba var veidot dadas formas un izmra

kapsulas, ts var bt divkrsainas. Metodes raba ldz 100 000 kapsulu stund [138].

Mksto elatna kapsulu iegana ar rotjoo presformu metodi pardta 3. attl.

elatna masa tiek padota divs atsevis uzzieanas tvertns, kuras izvietotas abs puss no

iekapsulanas ierces virs dzesanas cilindriem. Uz dzesanas cilindriem veidojas apvalka

materila divas elastgas lentas (katra apmram 150 mm plata un 800 m bieza). Lentas pc

iezieanas no abm pusm ar vazelneu vai augu eu ar filca ruu paldzbu virzs virs

pretj virzien rotjoiem valiem, kuri sastv no matricm ar asm malm. Katras matrices

dobums pc formas un izmra atbilst veidojams kapsulas pusei. Presformu temperatra tiek

uzturta (36 39) C robes, tas nodroina to, ka apvalka lentas ir pietiekami elastgas, bet

tomr nekst. Presformu vali ar noteiktu spku saspieas un rezultt divas lentas sakausjas

un kapsulas tiek izgrieztas ar asm matrices malm.

No skuma aizkausjas kapsulas apakj daa un sni, veidojot maisam ldzgu

formu. Maiss tiek piepildts ar pildjuma materilu ar a paldzbu. lis var tikt apsildts, lai

uzlabotu aizkausanu. Pildjuma daudzums, ko ievada katr kapsul, tiek kontrolts ar

dozjo ska paldzbu ar precizitti 1 3 %. Pildjums izple kapsulu, vienlaikus

izspieot no ts gaisu. Lai samazintu skbeka ietekmi uz vielm, kuras viegli oksidjas,

33

pildanas laik izmanto slpekli. Tlk kapsula aizkausjas pilngi un atdals no perfortas

lentas.

Kapsulas pc to virsmu attranas no eas ar organisku dintju, nonk rotjoos

cilindriskos grozos, kur notiek primr vana 20 30 C temperatr. s stadijas laik no

apvalkiem tiek atdalts apmram 50 % dens. Galg vana notiek tuneu vtavs pie

relatv gaisa mitruma 20 % vairkas dienas ldz pat 2 nedm, atkarb no apvalka un

pildjuma sastva [138].

3. attls. Rotjoo presformu metode (pc Fridrun Podczeck, 2004) [138].

1.3.1.2.3. Pilinanas metode

Pilienu veidoanas metode (pilinanas metode) samr jauna metode, ieviesta

raoan 20. gs 60-os gados Holand, kur tika izgudrots automts Globex Mark II, tpc dai

autori o metodi sauc par Globex metodi [132, 133], lai gan metodes pirmskumi mekljami

ar Scherer darbos (1943. g. patents) [164]. Palaik raoan izmanto automtu Globex Mark

III. Ar o metodi var iegt maza tilpuma mkstas bezuvju kapsulas stingri sfriskas formas

[151].

Tvertne ar pildjuma masu

Tvertne ar kapsulu apvalkus veidojou masu

Caurule uz uzzieanas

tvertni

Caurule uz uzzieanas tvertni

Uzzieanas tvertne

Kapsulu savkana un mazgana

Dzesjoais cilindrs

Dozjoais sknis

Pildanas lis

elatna lenta

elatna lentas atkritumi

Rotjos presformas

Kapsulas

34

Kapsulu iegana ar pilinanas metodi pardta 4. attl [138]. Lipofils pildjums un

kapsulas apvalka sastvs atrodas atsevis apsildms tvertns. Pildjums un apvalka

materils tiek sknti caur koncentrisku dubulto cauruli, ar pildjumu iekj caurul.

Pildjums tiek pumpts pulsjot, dodot pildjuma tilpumu no 20 ldz 600 mg. Pateicoties

pulscijai, apvalka materils, kas plst neprtraukti pa rjo caurulti, saraujas pc katras

pulscijas, k rezultt kapsulas atraujas viena no otras. Kapsulu veidoans ir atkarga no

virsmas spraiguma starp pildjumu un apvalka materilu. Apvalka materils parasti ir

hidrofils un tam piemt lielks virsmas spraigums. T k sistma cenas samazint virsmas

spraigumu, veidojas pilieni, kuri sastv no rj hidrofila apvalka un lipofila pildjuma.

Rezultt veidojas bezuvju apaas mkstas kapsulas. Koncentrisko cauruu gals atrodas

dzesjo vann, kas satur idrumu (piem., vazelneu), kas nejaucas ar apvalka materilu,

+ 4 C temperatr. tr atdzesana nodroina apvalka materila transformciju no sola

gel un tdjdi elastgas, stingras rjs plves veidoanos. Beigs mksts kapsulas tiek

savktas, mazgtas organiskaj dintj, lai atdaltu eas paliekas, un vtas pie relatv

mitruma 20 % infrasarkanajos tuneos [136, 138].

Viena Globex metodes priekrocba ir bezuvju kapsulu iegana, kurm ir minimla

tecanas iespja. Process ir samr lts, jo nav apvalka materila atkritumu. Metod iegst

preczi doztu formu 1,5%. Tomr ir ar metodes ierobeojumi, kas saistti ar pilienu

veidoans fizikliem principiem, t.i. optimlu virsmas spraigumu starp apvalka un pildjuma

materilu [138]. Iekapsulanai var izmantot tikai viegli tekous nedens pildjumus, kuriem

blvums un viskozitte ir tuvi eu rdtjiem [165]. Metodes raoanas jauda 10 000 40 000

kapsulu stund, atkarb no kapsulu izmra un pildjuma materila [138].

K apvalka materilu Globex metod var izmantot elatnu, ntrija algintu un agaru

maisjum ar glicernu [132]. Ir ziots, ka kapsulu ieganai k plvi veidojoas vielas

izmantoti ogderau polimri, alkilceluloze, hidroksialkilceluloze, dabgas un sinttiskas

gumijvielas kop ar poliglicernu, sorbitolu, polietilnglikolu, proplilnglikolu,

polipropilnglikolu, oligosahardiem, saharozes esteriem, glicerdiem, sorbitna esteriem. K

kapsulu pildjums izmantotas augu eas, kokosriekstu ea, piparmtras ea u.c. [166].

Pc tda paa principa darbojas ar iekrta Spherex (Japna), kura auj iegt pai

maza izmra kapsulas no 1 ldz 7 mm diametr. di iekapsul lipofilas suspensijas hidrofil

apvalk [167], k ar hidrofilus pildjumus, piem., dens dumus, lipofil apvalk no

glicerna un saharozes taukskbju esteriem, k uztvrju izmantojot hidroksipropilcelulozes

dens dumu [168]. Japnas zintnieki zio par oti maza izmra (0,5 5 mm) kapsulu

35

ieganu, modificjot aparatru kapsulu ieganai [169, 170], vai izmantojot izkausto cieto

pildjumu (palmu vasku ar augstu kuanas temperatru 86 C) [171]. Hidrofilo pildjumu

iekapsulana bezuves elatna, algintu vai agara kapsuls ir iespjama iekrt, kur var

iegt trsslu kapsulas [172]. Ziots par idr slpeka izmantoanu kapsulu uztveranai,

kas ir miski inerts un neatstj piesrojumu uz kapsulu virsmas [165].

a b

4. attls. Kapsulu iegana ar pilinanas metodi:

a. Globex iekrtas shma (pc Fridrun Podczeck, 2004 [137]): 1. pildjums, 2. kapsulu

apvalkus veidojos dums, 3. pulsjoais sknis, 4. dozjoais uzgalis, 5. dzesanas

vanna, 6. siets, 7. kapsulu savkana, 8. dzesjo idruma cirkulcija;

b. mksto bezuvju kapsulu veidoans process (http://capsulator.narod.ru/capsulator.html

(sk. 21.08.09.).

1.3.1.3. Kompozcijas kapsulu pildanai

1.3.1.3.1. Kapsulu pildana ar cietas konsistences pildjumiem

Cietajs kapsuls pilda pulv