IRNA D MIMA WAN - repository.unair.ac.idrepository.unair.ac.id/10058/2/2.pdf · s k rip si irna d mima wan pengaruh furosemid terhadap profil kadar metildigoksin dalam serum pada

S k r i p s i

IRNA D MIMA WAN

PENGARUH FUROSEMID TERHADAP PROFIL KADAR METILDIGOKSIN DALAM SERUM PADA SUBYEK NORMAL

f F *rr'/ Or;

r,r

M I L I KPERPLSI/ AAAN

TUNIVERSITAS A.KLANOOA"

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS A1RLANGGA

SURABAYA 1989

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

SKRIPSI PENGARUH FUROSEMID TERHADAP PROFIL KADAR METILDIGOKSIN IRNA DARMAWAN

PENGARUH FUROSEMID TERHADAP PROFIL KADAR METILDIGOKSIN

DALAM SERUM PADA SUBYEK NORMAL

SKRIPSI

DIBUAT UNTUK MEMENUHI TUGAS AKHIR MENCAPAI

GELAR SARJANA FABMASI PADA FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS AIRLANGGA

1989

oleh

IRNA DARMAWAN

058ifl06̂ fl

Disetujui oleh pembimbing

Dra.H.Nv.SITI SJAMSIAH



KATA PENGANTAR

Puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Tuhan Yang

Maha Esa atas berkat rahmat yang telah dilimpahkan kepada

saya sehingga saya berhasil menyusun dan menyelesaikan

naskah skripsi ini, guna memenuhi persyaratan mencapai ge-

Xar sarjana farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Air-

langga.

Bagi saya skripsi ini’ merupakan pengalaman belajar

yang pertama dalam menyusun karya ilmiah dan karena penge-

tahuan saya yang sangat terbatas sefaingga banyak sekali

memerlukan bantuan dari pihak lain yang lebih berpengala-

man.

Pada kesempatan ini perkenankanlah saya menyatakan

terima kasih yang sebesar-besarnya kepr.da pembimbing saya

yaitu Ibu Dra. Siti Syamsiah H. dari staf pengajar Jurusan

Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. Be

liaulah yang telah banyak membantu saya untuk melakukan

penelitian ini dan di tengah kesibukannya, .telah memfim-

bing serta memberikan saran-saran dan. pengarshan yang

sangat berharga untuk penyelesaian skripsi ini.

Kepada Bapak dr. Yatno dari staf Bagian Kardiologi

RS Dr. Soetomo dan Bapak dr. R. Imam Santoso dari staf Ba-

gian Patologi Klinik RS Dr. .Soetomo, selaku pembimbing,

saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas bim-

bingan dan bantuan beliau terutama dalam ..hal pemeriksaan



fisik para sukarelav/an dan bantuan beliau dalam hal sarana

tempat dan alat untuk analisa sampel.

Pada kesempatan ini pula . s^ya . mengucapkan banyak

terima kasih kepada seluruh staf Jurusan Farmasetika Fa -

kultas Farmasi Universitas Airlangga, seluruh staf Bagian

Kardiologi dan staf Bagian Fatologi Klinik RS Dr. Soetomo

yang telah banyak membantu saya selama mengadakan peneli -

tian.

Kepada rekan-rekan mahasiswa yang bersedia dengan

tulus ikhlas menjadi sukarelawan pada penelitian ini, sa -

ya ucapkan terima kasih yang tak terhingga.

Akhirnya kepada panitia skripsi yang telah berkenan

memeriksa skripsi ini saya menyampaikan banyak terima ka -

sih# Semoga semua bantuan yang diberikan dari berbagai pi-

hak di atas mendapat balasan dari Tuhan Yang Maha Esa dan

mudah-mudahan skripsi ini dapat men:berikan manfaat.

Surabaya, Juni 1989

Penyusun

iii



DAFTAR ISI

Halaman

KATA PENGANTAR ............................. ii

DAFTAR TABEL ............................... vii

DAFTAR GAMBAR .............................. ix

PENDAHULUAN ................................ ..... 1

BAB:

I. TINJAUAN PUSTAKA ........................... 4

1. Tinjauan singkat tentang digitalis ... 4

2. Metildigoksin ........................... 5

2.1. Sifat fisika dan kimia .......... . 5

2.2. Hubungan struktur kimia dan aktivitas 6

2.3. Farmakologi ................ ..... 8

2.3*1. Khasiat dan mekanisme kerja ..... 8

2.3.2. Dosis .............. ........... 13

2.3.3. Indikasi dan kontraindikasi ..... 14

2.3.4. Toksisitas ..................... 14

2.4..Farmakokinetik .................... 15

3. Tinjauan singkat tentang diuretik .... 1?

4. Furosemid ................ ......... 19

4.1. Sifat fisika dan kimia ............ 19

4.2. Farmakologi ...................... 20

4.2.1. Khasiat dan mekanisne kerja ..... 20

4.2.2. Dosis .......................... 21

4.2.3. Indikasi dan kontraindikasi ..... 21

4.2.4- Toksisitas ..................... 22



4.3* Farmakokinetik ................... 22

5* Analisis kadar metildigoksin dalam

cairan biologik ..................... 22

5.1. Metode Radioimmunoassay .......... 23

II. ALAT, BAHAN DAN METODE PENELITIAN ...... 25

1. Alat ............................... 25

2. Bahan ........................ 25

3. Metode penelitian .................. 26

3.1. Subyek ........................... 26

3.2. Rancangan percobaan .............. 26

3.3. Protokol ......................... 27

3.4. Tahapan kerja ........... ..... . 28

3.4*1. Pembuatan kurva kalibrasi ....... 28

3*4.2. Penentuan kadar metildigoksin da -

lam serum ..................... 30

3.5* Pengolahan data .................. 30

3.5-1* Kurva kalibrasi ................ 30

3.5.2. Kadar metildigoksin dalam sampel

serum .......................... 30

3.5.3* Perhitungan parameter farmakokine.-

tik ............................ 31

3.5*3.1. Jumlah obat terabsorpsi(AUC) ... 31

3-5.3.2. Cmaks dan .............. 31

3-5.3.3* Analisis statistik ........... 31

III. HASIL PERCOBAAN ....................... 32

1. Kurva kalibrasi ..................... 32

v



2. Penentuan kadar metildigoksin dalam se-

rum pada interval pengambilan saapel

dari kelima subyek ................. 32

3- Penentuan parameter farmakokinetik ser-

ta analisis statistik ........... . 32

■IV. PEMBICARAAN ........................... W?

V. KESIMPULAN .................. ......... 50

SARAN-SARAN ........................... 51

RINGKASAN ................... *........ 52

LAMPIRAN ............................. 53

DAFTAR PUSTAKA ........................ 69

vi



1- Latar Belakang Hasalah

Pemakaian obat secara korabinasi untuk maksud terapi

sampai sekarang masih banyak digunakan, Pada terapi ke-

gagalan jantung, penggunaan digitalis sering dikombina-

sikan dengan diuretik, oleh karena diuretik dapat me-

nyebabkan berkurangnya edema dan digitalis dapat mem-

perbaiki sistem kontraktilitas jantung (1,2,3)*

Digitalis sebagai obat jantung, masih merupakan o -

bat yang banyak digunakan oleh karena efek inotropiknya

yang menyebabkan peningkatan kekuatan kontraksi otot

Jantung (4).

Secara farmakokinetik, penggunaan obat kombinasi

dapat mempengaruhi absorpsi, distribusi, metabolisme

dan ekskresi, misalnya pada proses absorpsi, obat yang

satu menghambat absorpsi obat lain, pada distribusi da-

pat terjadi persaingan antar obat dalam berikatan de -

ngan protein, adanya sifat induksi dan inhibisi enzim

dapat mempengaruhi proses metabolisme, dan pada proses

eliminasi terjadi kompetisi di tubuli ginjal. Hal ini

dapat mengubah parameter farmakokinetik dari salah satu

obat yang dikombinasi (5)*

Kombinasi digitalis dengan diuretik furosemid lebih

banyak dijumpai dari diuretik lain, karena furosemid

mempunyai kerja yang cepat dan poten (I),

FENDAHULUAN

1



2

Beberapa peneliti melaporkan bahwa furosemid meru -

pakan diuretik yang dapat mempengaruhi eliminasi digok-

sin di ginjal ( 6,7 ) . Sedangkan beberapa peneliti

lainnya melaporkan tidak ada pengaruh diuretik tersebut

terhadap eliminasi digoksin (8,9)

Penelitian ini bermaksud untuk mempelajari kemung -

kinan adanya interaksi furosemid dengan metildigoksin

pada fase eliminasi, yang akan mengakibatkan perubahan

kadar glikosida dalam serum. Di antara digitalis, pada

penelitian ini digunakan metildigoksin mengingat obat

ini relatif baru dan belum banyak dilaporkan. Xnteraksi

ini perlu diteliti karena- peningkatan kadar yang sedi -

kit saja dari metildigoksin pada kadar tunak terapetik

dapat menyebabkan intoksikasi, karena metildigoksin

mempunyai indeks terapi yang sempit (10). Sedangkan fu-

rosemid adalah diuretik yang poten yang bekerja di ansa

Henle, pada pemakaian yang lama dapat menurunkan jumlah

K+ dalam tubuh., dan rendahnya harga K+ akan mempermudah

terjadi intoksikasi digitalis (11)*

Untuk menghindari pengaruh-pengaruh hemodinamik

yang dapat mengganggu penelitian, maka pada penelitian

ini dilakukan pada subyek orang sehat. Penelitian ini

diharapkan dapat memberikan infcrmasi yang dapat digu -

nakan sebagai pertimbangan untuk kegunaan terapetik pa-

da pemakaian kombinasi metildigoksin dengan furosemid

pada penderita*



3

2. Tuiuan Penelitian

Mempelajari pengaruh furosemid terhadap profil ka -

dar metildigokdin (total glikosida) dalam serum pada

subyek normal dengan _membandirigkan parameter jumlah

obat terabsorpsi (AUC), kadar obat maksimum( ser-

ta waktu kadar obat maksimum (tmakg) antara metildigok-

sin dan metildigoksin dengan furosemid.



BAB I

TINJAUAN PUSTAKA

1. Tin.iauan Singkat Tentang Digitalis

Digitalis adalah nama suatu golongan obat yang mem-

punyai efek khusus terhadap otot jantung, yaitu memper-

kuat kontraksi otot jantung. Digitalis merupakan salah

satu golongan dari sekian banyak golongan obat yang

berpengaruh terhadap sistem kardiovaskuler. Semua obat

yang tergolong dalam digitalis mempunyai struktur dasar

yang sama dan berupa glikosida meskipun sumbernya ber -

beda-beda (12).

Banyak tanaman yang mengandung glikosida yang aktif

terhadap jantung, misalnya Digitalis lanata dan Digita-

lis nur'Durea dengan kandungan utamanya digoksin dan di-

gitoksin, Stronhanthus gratus dengan kandungannya oua -

bain dan Stro-phanthus kombe dengan kandungannya stro -

phantin-K serta masih banyak tanaman lainnya (2,13*14).

Digoksin dan digitoksin adalah glikosida jantung

yang cukup banyak digunakan (15)* di mana digoksin di -

absorpsi kurang lebih 60% dengan waktu paruh 36 jam.

Digitoksin diabsorpsi dengan sempurna (hampir 100%) de-

ngan waktu paruh 7 hari, oleh karena itu bahaya kumula-

si lebih besar daripada digoksin (16).

Metildigoksin adalah derivat semisintetis dari di -

k



5

goksin yang menjadi populer karena mempunyai kombinasi

sifat dari digoksin dan digitoksin, di mana metildigok-

sin diabsorpsi dengan cepat dan sempurna seperti sifat

digitoksin dan dieliminasikan dengan cepat seperti di -

goksin (13).

2* Metiidigoksin

Metildigoksin adalah. suatu derivat digoksin, yang-

dinyatakan diabsorpsi dalam usus lebih baik (lebih be -

sar dari 90%) dibanding absorpsi digoksin (kurang lebih

€>0%) (16).

2.1. Sifat fisika dan kimia

Metildigoksin berbentuk serbuk hablur, tidak

berbau, sangat sedikit larut dalam air, larut da -

lam alkohol dan kloroform (17).

Metildigoksin dengan rumus molekul C^H^gO^

dan berat molekul 750,0 (17) mempunyai rumus ba -

ngun sebagai berikut :

Digoksin : R = OH

Metildigoksin : R = OCH^

Gambar 1: Struktur metildigoksin dan digoksin(18).



6

2.2. Hubungan struktur kimia dan aktivitas

Glikosida adalah suatu senyawa yang terdiri

dari gugus gula dan gugus bukan gula yang disebut

aglikon atau genin. Digoksin merupakan glikosida

alami yang terdiri atas steroid, cincin lakton dan

tiga molekul digitoksose (10).

Struktur dasar aglikon adalah inti siklopentana -

perhidrofenantren dengan gugus lakton siklik tak

jeriuh pada atom C-17 (12,15,18). Dengan demikian

struktur aglikon memperlihatkan persamaan dengan

struktur dasar asam empedu, sterol, hormon kelamin

dan adrenokortikoid (12,15)

Pada metildigoksin, aglikonnya adalah digoksi-

. genin yang mengikat 3 buah molekul digitoksose pa-

da atom C-3 dan gugus metil yang terikat pada gu -

gus gula (10,13,19,20).

Bagian aglikon mempunyai aktivitas farmakolo -

gik terhadap jantung, sedangkan bagian gula dari

glikosida mempengaruhi kelarutan zat tersebut da -

lam air dan penetrasi ke dalam sel (12,15).

Aglikon saja kurang aktif daripada glikosida (2,15.

20) hanya dengan adanya gugus gula yang terikat

pa:da atom C-3, aktivitas penuh . kardiatonik baru

diperoleh (20). Ini menunjukkan bahwa gugus gula

akan memperaudah absorpsi dan pengikatan pada jan-

tung atau melindungi aglikon terhadap aktivitas

enzim yang dapat menginaktifkan senyavva tersebut



7

dengan mengubah konfigurasi sterik (2).

Karakteristik kerja dari glikosida jantung

tergantung pada dua faktor yaitu :

Pertama, struktur kimia molekul yang dihubungkan

dengan aktivitas kortikoid mineral yang raenyebab -

kan kerja yang kuat dan cepat pada keraampuan de -

nyut. Kedua, adanya lakton dan . gugus hidroksil

mempengaruhi lama kerja kardiatonik (2).

Eerikut ini struktur molekul digoksin dengan

bagian-bagiannya :

Tfi-d ig itoksose

Gambar 2 : Struktur digoksin dengan bagian-bagian-

nya (10,18 )



8

2,3. Farmakologi

2*3*1* Khasiat dan mekanisme ker.ia

Glikosida digitalis mungkin yang paling

unik di antara semua obat Jantung, karena

obat ini mempunyai efek yang sangat kuat

terhadap payah Jantung, tetapi hanya sedi -

kit efeknya terhadap jantung normal (1).

Dasar kerja glikosida digitalis pada

jantung normal- tidak berbeda dari payah

jantung, namun hasilnya tidak sama karena

adanya perbedaan status sistem kardiovasku-

ler dan sirkulasi (13)* Pada individu nor -

mal, glikosida jantung juga meningkatkan

kekuatan kontraksi jantung, namun efek ino-

tropik positif ini tidak menyebabkan pe

ningkatan curah jantung karena adanya efek

vaskuler dari glikosida yang berupa kon -

triksi pembuluh darah (13,21).

Semua glikosida digitalis mempunyai

kerja farmakologi yang sama tetapi berva-.

riasi dalam hal potensi, aula kerja kecepa-

taa absorpsi serta laju dan jalan ekskresi

(10,22)Sebagian pengaruh digitalis terhadap

jantung disalurkan melalui nervus vagus ,

disebut sebagai aksi vagal, yang dapat di-

hambat dengan pemberian atropin dan seba -



9

gian secara langsung terhadap otot jantung,

disebut aksi ekstravagal, dan ini tidak da-

pat dihambat oleh atropin (1,11,12)*

Glikosida jantung pada penderita payah

jantung akan menurunkan tekanan vena dan

volume darah, menyebabkan diuresis dan me -

ngurangi edema. Digitalis juga menyebabkan

perlambatan denyut ventrikel pada fibrilasi

dan fluter atrium (1,10,15).

Digitalis yang terikat pada membran sel

otot jantung akan mempengaruhi ambilan (up-

take) Tt+, Ka+, dan Ca++ (3). Glikosida jan-

tung yang bekerja langsung pada otot jan -

tung, menyebabkan jantung berkontraksi le -

bih kuat sehingga lebih banyak darah masuk

ke sistem arterial pada tiap denyut atau

menimbulkan efek inotropik positif (2).

Efek inotropik positif didasarkan atas

dua hal, yaitu :

1. Penghambatan enzim Na+, K+ adenosin tri-

fosfatase (Na+, K+-ATP-ase) yang terikat

di membran sel miokardimn (sarkolema)

dan berperan dalam mekanisme pompa Na+.

2. Peningkatan arus masuk lambat (slow in -

ward current) pada potensial aksi yang+4'merupakan arus masuk Ca ' ke intrasel

( 10, 15, 20).



10

Pada fisiologi otot jantung terjadi

pertukaran ion-ion di intra- dan ekstrasel.

Pertukaran ini terjadi karena perbedaan ka-

dar ion-ion tersebut di dalam .dan di luar

sel, misalnya pada pertukaran Ca++ intrasel

dengan Na+ ekstrasel. Tetapi pertukaran Na+

intrasel dengan K+ ekstrasel terjadi aela -

lui mekanisme pompa Na+ yang memerlukan e ~

nergi karena pertukaran ini melav/an kadar

yang tinggi (10,15)*

Energi untuk pompa Ha4 .diperc-leii dari

hidrolisa ATP oleh enzim Na*, ATP-ase ,

maka penghambatan aktivitas enzim ini me -

nyebabkan terhambatnya pertukaran K+ eks

trasel dan Na+ intrasel dengan akibat me -

ningginya kadar Na+ intrasel dan menurun -

nya K+ intrasel. Peningkatan Ha* intrasel

'inilah yang diyakini sebagai dasar utama

efek inotropik positif, sebab dengan demi -++kian pertukaran Ca intrasel dan Na' eks -

trasel terhambat dan Ca++ di intrasel akan

meningkat (10,15).

Selain kedua mekanisme di atas, diduga

digitalis juga menyehabkan dilepaskannya

cadangan Ca++ dari retikulum sarkoplasma(10,

22) Dan ini lebih meningkatkan Ca++ bebas

intrasel (10). Ca++ ini akan berikatan de -



11

ngan troponin di mana troponin ini sebelum-

nya menghambat interaksi protein kontraktil

yaitu aktin dan miosin. Dengan terikatnya

troponin oleh Ca++ maka interaksi aktin

miosin akan lebih mudah sehingga akan mema-

cu kontraksi jantung (23).

Pada gambar di bawah ini dapat dilihat

mekanisme kerja digitalis. Pada gambar 3

Ca++ yang berlebihan ini ditukarkan dengan

Na+ ekstrasel melalui mekanisme biasa (la).

Digitalis bekerja .menghambat pompa lfa+ (1)

sehingga Ca*+ ekstrasel masuk (la) mening -

katkan arus masuk lambat (2), dan juga me -

lepaskan Ca++ dari depotnya (3) (4,10).

Gambar b menunjukkan interaksi antara dua

protein kontraktil, aktin dan miosin (23)*



Gambar 3 • Mekanisme kerja digitalis (10).

Gambar k : Mekanisme kerja digitalis (23)



13

Untuk mencegah intoksikasi, terapi di-

gitalis dibagi dalam dua tahap. Tahap per-

tama adalah digitalisasi awal, yaitu pern -

berian digitalis pada penderita yang- belua

pernah mendapat terapi digitalis dalam em-

pat minggu terakhir untuk mendapat efek

ter-api (12), Setelah dicapai efek terapi

yang cukup, dosis harus diturunkan untuk

mencegah tertimbunnya digitalis dalam ba -

dan* tahap ini disebut tahap penun3ang(12).

Dosis digitalis awal dan dosi penun

jang pada setiap penderita sangat tergan -

tung pada keadaan sebelum terapi dan reak-

si penderita terhadap obat, maka besarnya

dosis berbeda-beda pada setiap penderita

(12, 20).Besarnya dosis penunjang adalah sama

dengan jumlah* obat yang dieliminasi dari

tubuh setiap hari, kira-kira 35% dari se -

luruh timbunan dalam tubuh untuk digoksin

(10,15).

Umumnya dosis awal metildigoksin ada -

lah 0,4 mg dalam dosis terbagi sedangkan

dosis penunjangnya adalah 0,2 - 0,3 Eg da-

lam sehari (13)*



Ik

2.3*3. Indikasi dan kontraindikasi

Indikasi pemakaian digitalis adalah un-

tuk pengobatan payah jantung, kacau atrium,

gelepar atrium serta serangan denyut jan -

■ tung yang cepat dan mendadak (3,12).

Payah Jantuag adalah indikasi utama

penggunaan digitalis tidak peduli macam e -

tiologi, berat ringan penyakit atau ada ti-

daknya gangguan ritme, gangguan frakuensi

dan gangguan konduksi selama gangguan ter -

sebut tidak disebabkan oleh digitalis sen -

diri (12),

Semua glikosida jantung kontraindikasi

dengan intoksikasi digitalis, keadaan hipo-

kalemia, hiperkalsemia (2).

2.3*4* Toksisitas

Semua efek toksik digitalis sebenarnya

merupakan kelanjutan efek terapi. Manifes -

tasi toksik digitalis pada jantung dapat

segera menyebabkan kematian penderita (12).

Keracunan ini biasanya terjadi karena :

1. Pemberian dosis awal yang besar serta

pemberian ulang yang cepat (10,13)*

2. Akumulasi akibat dosis penunjang yang

terlalu besar (10).

3* Gangguan fungsi ginjal pada v;aktu pema -

kaian digitalis, karena digitalis ini



15

diekskresi melalui ginjal. Konsentrasi obat

dalam serum akan meningkat bersamaan dengan

menurunnya ekskresl ginjal (20,24).

Rasio terapi digitalis sangat sempit

sehingga . 5 - 20% dari penderita umumnya

memperlihatkan gejala toksik dengan mani -

festasi yang sukar dibedakan dengan tanda -

tanda penyakit jantung (10).

2*4* Faraakokinetik

Absorpsi, Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi

(ADME) digoksin secara kinetika mengikuti konsep

kompartemen dua terbuka (25) yang dapat digambar -

kan sebagai berikut :

PC

K12 i « a

D.fKa

CC

VC Cp

Gambar 5 • Konsep kompartemen dua terbuka (26).

Keterangan :

D = dosis yang diberikan*

f = prosentasi obat terabsorpsi.

CC = kompartemen sentral,

PC = kompartemen periferal. .

Ka = konstanta kecepatan absorpsi.



16

“12* ^21 = kcnstanta kecepatan distribusi.

K-^ = konstanta kecepatan eliminasi.

VC = volume kompartemen sentral.

Cp = konsentrasi obat pada kompartemen

sentral,

Penyerapan digoksin pada pemberian per oral a-

gak bervariasi dan sangat ditentukan oleh jenis

sediaan yang digunakan, adanya makanan serta wak -

tu pengosongan lambung (10)* Penyerapan digoksin

dihambat oleh adanya makanan dalam saluran cerna,

melambatnya pengosongan lambung dan adanya sindrom

malabsorpsi (10).

Absorpsi metildigoksin cepat .dan sempurna ,

yaitu lebih dari 9C$ metildigoksin terabsorpsi de-

ngan mula kerja 5 - 2 0 menit dan lama kerja 6 hari

(13,16).

Distribusi glikosida dalam tubuh berlangsung

lambat, sebagian karena volume distribusinya yang

luas (if,10,15). Kira-kira 25'̂ digoksin terikat pa-

da protein plasma (10,15,27,28). Perbedaan dalam

ikatan protein ini sebagian akan menimbulkan per -

bedaan dalam volume distribusi dan kadar terapi

(10,15)*

Digitalis didistribusikan ke hampir semua Ja -

ringan (4,10,15). Pada keadaan seimbang kadar da -

lam jantung 15 - 30 kali lebih tinggi daripada ka-

dar dalam plasma, sementara kadar dalam otot ske -



let setengah kadar dalam jantung (10,15).

Metildigoksin dalam tubuh dimetabolisme menja-

di digoksin (4,29). Sebagian kecil digoksin akan

dihidrolisa menjadi bis-digitoksose, mono-digitok-

sose dan digitoksigenin. Semua metabolit yang ter-

bentuk tetap aktif (27,28,30).

Digoksin dieliminasi terutama melalui ginjal.

Obat ini mengalami filtrasi di glomerulus dan di -

sekresi melalui tubulus serta ' direabsorpsi pada

lumen tubulus (10,20,28).

Tin.jauan Singkat Tentang Diuretik

Diuretik adalah obat yang bekerja di ginjal untuk

mempercepat diuresis. Istilah diuresis sendiri mencakup

dua pengertian, pertama sebagai pembentukan uxin dan

kedua sebagai proses pengeluaran zat-zat terlarut dan

air (10,11,15). Fungsi utama diuretik adalah untuk me -

mobilisasi cairan edema, yang berarti mengubah keseim -

bangan cairan sedemikian rupa sehingga volume cairan

ekstrasel kembali menjadi normal (10).

Berdasarkan terapat kerjanya, diuretik dapat dibagi

menjadi :

1. Diuretik dengan terapat kerja tubuli proksimal, yaitu

golongan diuretik osmotik (manitol, urea, sorbitol).

2. Diuretik dengan tempat kerja ansa Henle asenaen ,

yaitu furosenid, bumetanid dan asam etakrinat.

3- Tiuretik dengan tempat kerja segmen dilusi distal ,

yaitu golongan tiasid.



18

if* Diuretik dengan tempat kerja tubuli distal, yaitu

triamteren, amilorid dan spironolakton (12, 15)*

Diuretik digunakan secara luas baik sendiri mau-

pun dalam kombinasi dengan obat lain, misalnya de -

ngan obat antihipertensi dan obat untuk pengobatan

payah jaritung (2, 16,31).

Pada gambar di bawah ini dapat dilihat tempat

kerja diuretik.

Gambar 6 • Tempat kerja diuretik (3)



19

if. Furosemid

Furosemid merupakan diuretik kuat (8,10,11,32) yang

paling banyak digunakan pada penderita payah jantung(l,

. 32). Furosemid tetap efektif walaupun ada penurunan

filtrasi glomerulus yang pada keadaan ini tiasid rela -

tif tidak efektif (11).

Furosemid dapat menyebabkan hipokalemia alkalosis,

namun keadaan ini tidak mengganggu kerja furosemid ka -

rena furosemid tetap mempunyai efek diuresis dengan a -

danya gangguan elektrolit maupun asam-basa (11).

Adapun sifat umum diuretik kuat adalah s

1. Mula kerja sangat cepat.

2. Bekerja dengan cara menghambat reabsorpsi Na+ dan Cl

sepanjang ansa Henle bagian asenden.

3. Efeknya tidak tergantung pada perubahan keseimbangan

asam-basa (12).

if.l# Sifat fisika dan kimia

Furosemid merupakan serbuk hablur, berwarna

putih atau sedikit kekuningan, tidak berbau, tidak

berasa dan titik lelehnya 206’C. Furosemid tidak

larut dalam air maupun kloroform, satu bagian fu -

rosemid larut dalam 75 bagian alkohol, 850 bagian

eter dan 15 bagian aseton (17).

Furosemid atau asam if-kloro-N(3-furilmetil)-5“

sulfamoilantranilat masih tergolong derivat asam

monosulfamilantranilat (17,22) dengan rumus mole -

kul C12H1;lC1N205S , berat molekul 330,7 (17) serta



20

rumus bangun sebagai berikut :

,j uCl C H j'

H jN S O : > ^ > ^ C O O H

Gambar 7 : Struktur furosemid (10)*

4.2. Farmakologi

Furosemid efektif pada pemberian per oral mau-

pun parentral. Efek diuresisnya cepat timbul dan

cepat berakhir. Efektif untuk segala jenis edema

dan aktivitasnya tetap tampak meskipun penderita

dengan insufisiensi ginjal (12).

Khasiat dan mekanisme keria

Efek furosemid terutama menghambat re -

absorpsi Na+ oleh sel pars asenden ansa

Henle (4,12,22). Pada pemberian berulang ,

furosemid dapat menyebabkan ekskresi K+ dan

-yang berlebihan. Hal ini terjadi karena

pertukaran Ka+ jadi lebih aktif (12).

Reabsorpsi HC0^“ boleh dikatakan hampir

semua, karena pertukaran Na+ dengan H+ yang

aktif tersebut maka urin akan mengandung

Cl“ dalam jumlah yang relatif tinggi, se -

hingga hal tersebut menimbulkan alkalosis

hipokloremik hipokalemik. Tetapi .furosemid

tidak menurun aktivitasnya meskipun terjadi

alkalosis ataupun asidosis (12).

Selain efeknya sebagai penghambat



21

transpor Na+, furosemid juga menurunkan re-

sistensi vaskuler intrarenal dan meningkat-

kan aliran darah ginjal (12,22). Mungkin

karena efek inilah maka furosemid sering

masih efektif pada penderita yang resisten

terhadap diuretik merkuri dan tiasid (12).

4-2.2. Dosis

Furosemid efektif pada pemberian per o-

ral maupun parentral (8). Dosis untuk tera-

pi per oral adalah 40 - 500 mg dalam sehari

(27), mula-mula dengan dosis 40 mg sekali

atau dua kali sehari dan dapat ditingkatkan

menjadi 120 mg sehari ataupun lebih (33).

Dosis untuk injeksi intravena adalah

20 - 120 mg (27).

Penderita yang menggunakan dosis lebih

dari 80 mg sehari harus mendapat perhatian

klinis dan pengamatan laboratoris untuk

menghindari ketidakseimbangan elektrolit(22)

4*2.3# Indikasi dan kontraindikasi

Diuretik hampir selalu digunakan jika

ada kelebihan cairan ekstrasel atau edema

(20). Diuretik kuat efektif untuk pengobat-

an edema akibat gangguan jantung, hati atau

ginjal (10).

Furosemid kontraindikasi untuk penderi-

ta yang sensitif terhadap sulfonamid (4).



22

4-2.if- Toksxsitas

Furosemid dapat menyebabkan hiponatre -

mia, hipokalemia, hipomagnesia (27), serta

dapat menginduksi reaksi diabetik atau me -

nyebabkan retensi asam urat (20 )•

if.3. Farmakokinetik

Furosemid diabsorpsi dengan cepat oleh saluran

cerna (15,33), absorpsinya kurang lebih 50%, mula

kerja 15 - 30 menit (16), lama kerja 4 - 6 jam(13,

17,27) serta waktu paruh 30 - 70 menit (17,27).

Di dalam plasma 95 - 99% furosemid berikatan

. dengan protein plasma, tapi dengan cepat ikatan

tersebut disekresi oleh sistem transpor asam orga-

nik di tubuli ginjal (27).

Furosemid diekskresi lewat urin oleh filtrasi

glomerulus dan sekresi tubulus proksimal, Sebagian

besar furosemid diekskresi dalam bentuk tidak ber-

ubah dan sebagian kecil lainnya dalam bentuk meta-

bolit konjugat glukoronid dan metabolit asam

2-amino-4-kloro-5-sulfamoilantranilat (27,32)•

5. Analisis Kadar. Metildigoksin Dalam CairanJBioIogik

Pada penelitian ini analisis kadar metildigoksin

dilakukan dengan metode RIA (Radioimmunoassay), karena

metode ini mempunyai beberapa kelebihan antara lain

selaktivitas dan kepekaannya tinggi (34,36) serta meru-

pakan metode untuk pengukuran digoksin secara rutin

yang kadarnya sangat kecil dalam cairan biologik(28,34).



23

5.1. Metode Radioimmunoassay

Prinsip Radioimmunoassay adalah berdasarkan a-

danya kompetisi antara obat yang ada dalam serum

dengan obat sejenis yang mengandung radioaktif da-

lam memperebutkan "binding site" yang terbatas da-

ri antibodi spesifik (35>36).

Untuk tercapainya reaksi sempurna, perlu inku-

basi agar terjadi keseimbangan antara antigen dan

antibodi. Setelah keseimbangan tercapai 9 fraksi

radioaktif yang terikat pada reseptor, melekat pa-

da dasar tabung sedang yang bebas pada superaatan.

Kemudian fraksi radioaktif yang melekat pada dasar

tabung dicacah dengan pencacah gamma (36) •

Prinsip kerja alat pencacah ialah mencatat

fluoresensi yang ditimbulkan oleh sinar B atau

ionisasi yang ditimbulkan oleh sinar H (35)*

Pada perhitungan Radioimmunoassay dengan meng-

gunakan pencacah gamma pada pereaksi spesifik di -

perlukan pembuatan kurva kalibrasi. Kurva ini me -

nunjukkan hubungan antara logit fraksi terikat re-

septor - digoksin terhadap log kadar larutan

standar yang tersedia. Kadar sampel dapat dihitung

dengan cara mengintrapolasikan harga logit fraksi

terikat sampel pada kurva tersebut (36).

Gambar di bawah ini menunjukkan prinsip ta -

hapan kerja dengan metode RIA.



its?

24

a -cm m •«* 3a ..i»aa ..w«2) -c«aa 'C*»H <■• 3

1 i li Digoksin

Antibodi

|^J Metildigoksin (total glikosida).

---- Tabung yang berisi sampel metil -125digoksin, digoksin I ' dan anti-

bodi.

Inkubasi.

Pemisahan fraksi bebas dan ter -

ikat.

--- Pencacahan.

JUS Digoksin I12 ̂ + Antibodi

Metildigoksin . ... ..^ (total glikosida) Antibodi

Gambar 8 : Prinsip tahapan kerja metode RIA (36)



BA.3 II

ALAT, BAHAN DAN METODE PENELITIAN

1. Alat

- Automatic Gamma Counter, LKB-7/allac 1272 Clinigamma.

- Vortex mixer, Sybron Thermolyne,

- Refrigerated centrifuge, Beckman.

- Tabung polistiren 75 mm x 12 mm.

- High precission micropippetter (50 ul).

- Clinipette 1000 ul.

- Yellow tips dan blue tips.

2. Bahan

- Tablet Lanitop dari pabrik Boehringer Mannheim yang

mengandung metildigoksin 0,1 rag.

No. batch : 0395200.

No. sertifikat analisis : 2087.

- Tablet furosemid z+0 mg (Indofarma).

No. batch : 19T-61005.

No. sertifikat analisis : 1240/LP/X/36.

- Amerlex Digoxin RIA Kit.

No. lot : 160, exp date : 29 April 1989.

Yang berisi :

- Digoksin standar, terdiri dari 9 konsentrasi,

yaitu : 0; 0,09; 0,18; 0,36; 0,72; 1,46; 2,46;

5,40; 7,20 ng/ml.

- Antibodi kompleks, yang % terikatnya ^ 40 %,T 9 C

- Digoksin I , mengandung < 370 kBq.

25



26

3• Metode Penelitian

3-1- Subvek

Subyek lima (5) orang pria "normal” yang telah

menyetujui menjaai sukarelawan. Umur 20 - 26 tahun

dan berat badan 50 - 65 kg. Pada semua subyek di -

lakukan pemeriksaan laboratoris yang meliputi faal

hati (SG0T,SGPT), faal .ginjal (serum kreatinin)

dan faal jantung dalam hal . EKG (Elektro. Kardio

Grafi) oleh tim medis di Rumah Sakit Dr. Soetomo ,

UPF Patologi Klinik dan Kardiologi.

3.2. Rancangan uercobaan

Percobaan dilakukan secara . rancangan silang

(complete cross over). Urutan pemberian obat ber -

dasarkan undian yang didapat. Masing-masing subyek

mendapat dua kali perlakuan dengan metildigoksin

(I) dan metildigoksin + furosemid (II).

Urutan pemberian obat berdasarkan undian, digam -

barkan dalam skema berikut :

Subyek Minggu I Minggu IV

K I II

D II I

J I II

N II I

S I II



27

Keterangan :

I = Tablet metildigoksin 0,4 mg,

II = Tablet metildigoksin 0,4 mg + tablet furose -

mid 80 mg (dalam dosis terbagi dua).

Jarak waktu pemberian tablet metildigoksin dan ta-

blet metildigoksin + tablet furosemid adalah tiga

minggu (21 hari).

3.3* Protokol

Dua belas jam sebelum penelitian, subyek di -

minta berpuasa (6,29). Setiap subyek mendapat dua

kali perlakuan yaitu dengan tablet metildigoksin

0,4 mg dan tablet metildigoksin 0,4 mg + tablet

furosemid 80 mg. Tablet furosemid diberikan dalam

dosis terbagi dua yaitu satu tablet furosemid(40mg)

diberikan bersama tablet metildigoksin 0,4 mg dan

satu tablet (40 mg) diberikan 4 jam berikutnya.

Jarak waktu pengambilan darah adalah 0; i; ^ ;

1; lj; 2; 4j 6; 24 jam setelah pemakaian tablet

metildigoksin (37)- Sampel darah dari waktu ke - 0

sampai ke - 6 diambil sebanyak 3 ml melalui venous

canulla sedangkan sampel darah pada jam Jte - 24

diambil dengan jarum sekali pakai.

Makanan diberikan seragam untuk semua subyek.

Selama seminggu sebelum dan selama penelitian ber-

langsung, subyek tidak diperkenankan minum obat a-

papun, terutama yang mempengaruhi absorpsi, dis -

tribusi, metabolisme dan ekskresi metildigoksin



28

(karbo adsorben; antasida; barbiturat) dan obat

yang dapat mengadakan reaksi silang dengan metil -

digoksin (obat-obat yang mempunyai inti steroid)

(38). Selama penelitian, subyek tidak diperkenan -

kan minum. teh, kopi, coklat dan obat diuretik lain.

Setelah serum dipisahkan, disimpan pada suhu

-20 *C sampai dilakukan penetapan kadar secara Ra -

dioimmunoassay (38).

3*4* Tahauan ker.ia

3.4*1* Pembuatan kurva kalibrasi

- Disiapkan tabung untuk larutan standar

digoksin dan diberi tanda (label) sesuai

dengan konsentrasi masing-masing (0;0,09;

0,18; 9,36; .0.,72; 1,46; 2,46; 5,40; 7,20

ng/ml) dan tabung untuk "Total Count" de-

ngan tanda TC dan tabung untuk ikatan non

spesifik dengan tanda NSB.

- Dipipet 50 ul dari masing-masing larutan

standar dengan mikropipet 50 ul (yellow

tips) dimasukkan ke tabung yang sesuai

dengan konsentrasi masing-masing. Untuk

tabung NSB dipipet larutan standar ̂di -

goksin 0 ng/ml dan untuk tabung TC tanpa

larutan standar.

- Tiap-tiap larutan standar di atas ditam -125bahkan l3rutan digoksin I sebanyak

200 ul.



29

Ke dalam tiap-tiap larutan standar di a

tas ditambahkan 200 ul larutan antibodi

kecuali tabung TC dan NSB.

Semua isi tabung dihomogenkan dengan vor-

tex mixer,. kemudian’ diinkubasi selama

30 menit pada suhu kamar*

Tabung diletakkan pada "Refrigerated cen-

trifuge" (kecuali tabung TC) kemudian di-

pusingkan selama 30 menit*

Tabung-tabung dipindahkan dari "Refrige -

rated centrifuge” ke rak dekantasi dengan

hati-hati.

Tabung-tabung yang sudah tersusun rapi

di rak dekantasi, dibalik perlahan-lahan

agar supernatan mengalir dan meninggalkan

endapan di dasar tabung.

Tabung dibiarkan dalam keadaan terbalik

hingga isi mengalir pada kertas tissue

yang diletakkan psda tempat dekantasi se-

lama i menit.

Cairan yang tertinggal pada dinding ta -

bung dibersihkan dengan gulungan kertas

tissue.

Masing-masing tabung dicacah dengan pen -

cacah gamma (38).



30

3.4.2. Penentuan kadar metildigoksin dalam sam-oel

serum

- Sampel serum diambil dari penyimpanan ,

dicairkan dengan jalan didiamkan pada su-

hu kamar sampai seluruh serum, mencair ,

kemudian dihomogenkan dengan' vortex mixer.

- Dari masing-masing sampel serum dipipet

50 ul dan dimasukkan ke tabung yang sudah

ditandai.

- Selanjutnya pengerjaan sama seperti pada

pembuatan kurva kalibrasi.

3-*3* Pengolahan data

3-*5-l* Kurva kalibrasi

- Harga "Count Per Minute" (CPM) dari ma -

sing-masing larutan standar dikurangi de-

ngan harga CPM NSB.

- Dilakukan -perhitungan logit fraksi ter

ikat dari masing-masing standar.

- Dibuat kurva kalibrasi logit fraksi ter-

ikat standar terhadap. log kadar standar ,

(36).

3«5#2. Kadar metildigoksin dalam sp.mpel serum

- Dilakukan koreksi harga CPM dari masing-

masing sampel terhadap CPM NSB.

- Dihitung kadar sampel dengan mengintrapo-

lasikan harga logit fraksi terikat sampel

pada kurva kalibrasi (36).



31

3.5*3. Perhitungan parameter fsrm.-.kokinetik

- Jumlah obat yang terabsorpsi (AUC) dengan

metode trapesium(26).

- Kadar obat maksimum dan waktu un-

tuk mencapai kadar obat maksimum

- Analisis statistik dari parameter terse -

but di atas dipakai uji t untuk pengama -

tan sepasang (.Paired t Test) (39).



BAB III

HASIL PERCOBAAN

Dari penelitian yang telah dilakukan, diperoleh hasil-

hasil sebagai berikut :

1. Kurva Kalibrasi

Data kurva kalibrasi tercantum pada Tabel I dan

gambar kurva dapat dilihat. pada Gambar 9 dan Gambar 10,

sedangkan contoh perhitungannya pada Lampiran I,

2. Penentuan Kadar Metildigoksin Dalam Serum Pada Interval

Pengambilan Sampel Dari Kelima Subyek

Dengan perhitungan seperti pada Lampiran II dan

Lampiran III akan didapat kadar metildigoksin dalam se-

rum seperti tertera pada Tabel III.

3. Penentuan Parameter Farmakokinetik Serta Analisis Sta -

tistik

- Dari data k:sdar metildigoksin dalam serum (C) pada

tiap-tiap waktu (t) dibuat kurva antara kadar dalam

serum (ng/ml) vs waktu (jam). Kadar metildigoksin

dalam serum baik yang berasal dari metildigoksin

0,4 mg ataupun metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg

kelima subyek dapat dilihat pada Tabel III. Kurva ka-

dar vs waktu dari metildigoksin 0,4 mg dan metildi

goksin 0,4 mg + furosemid 80 mg kelima subyek dapat

dilihat pada Gambar 11 s/d 15-

32



33

- Penentuan jumlah obat terabsorpsi selama 24 Jam

(AIJCq _ dengan metode trapesium yang perhitung -

annya dapat dilihat pada Lampiran .V dan harga

AUC0„2ii kelima subyek dapat dilihat pada Tabel IV.

- Analisis statistik untuk harga AUC adalah dengan uji

t untuk pengamatan sepasang(Paired t Test) yang da -

pat dilihat pada Lampiran VI.

- Kadar obat maksimum dalam serum(^ma^s) dan waktu un-

tuk mencapai kadar obat maksimum(tmaks) dari metil -

digoksin 0,4 mg dan .metildigoksin 0*4 + furosemid

80 mg kelima subyek dapat dilihat pada Tabel.V dan

Tabel VI sedangkan perhitungan statistik dapat dili-

hat pada Lanpiran VII dan Lampiran VIII.



34

TABEL I

HARGA CPM SERTA LOGIT FRAKSI TERIKAT LARUTAN STANDAR DI -

GOXSIN DARI BERBAGAI KADAR UNTUK PENENTUAN KURVA KALIBRASI,

ANALISIS DENGAN RIA DIGOKSIN I125 DENGAN MEMAKAI AUTOMATIC

GAMMA COUNTER, LKB-WALLAC 1272 CLINIGAMMA.

Tabung Duplikat CPM netto

Rata-rata CPM netto

Koefisienvariasi

Logit fraksi terikat

Kadar (ng/ml)

TC 5 1 4 1 0 ,052369,5 1 , 8 -

53329,0 -

NSB 378,0 _417,0 9,4 _

436,0 -

1 2 2 6 3 1 ,0 _22406,0 1 , 0 -

22181,0 -

2 19009,0 0,747919887,0 4,4 0,09 -

20765,0 1,1 0 2 2

3 20047,0 0,929320137,5 0,4 0,18

20228,0 0,9679

-4 17404,0 0,541517460,5 0,3 0 ,36

17517,0 0,5542

5 136 2 5 ,0 0,190813710,0 0 ,6 0,72

13795,0 0,2047

6 9451,0 -0,13709245,0 2 ,2 - 1,46

9039,0 -0,1699

7 6 3 0 3 ,0 -0,40746155,5 2,4 2,46

6008,0 -0,4361

8 * 3651,0 -0,71073442,5' 6 ,1 5,40

3234,0 -0 ,7 7 2 0

9 2663,0 -0 ,6 7 0 02594,0 2,7 7 , 2 0

2525,0 -0,8962

Kurva kalibrasi seperti gambar 9 dan 10.

Perhitungan regresi kurva kalibrasi pada lampiran I.



35

Gambar 9 : Kurva kalibrasi Count Per Minute (CPM) vs Kadar

digoksin standar, analisis dengan RIA digoksin

1^25 dengan memakai Automatic Gamma Counter,

LKB-lVallac 1272 Clinigamma.



36

Logit fraksi terikat -1 . 6 -0 . S 0 +0.8 +'1.6

7 0 CO?n * -

• L i U ' J * *■

7 *

Ta #

1 *. Q 2 D O 0 ) 0

I *

I *

I

I < > o

I *rn

TX *■+

. 0500- *

(CX

t r j

I *

I

I

.1000+

00+•

*•mUJo

TJ.

*

*

I

I+0> Y = 0,0193 - 1,0255 x

.2CQD-TX

r = -0,9896IT

T 0 ' . '

I

X + -

TX *

J

. 5QQQ+ o o

T -*■

7 ■ :o : :

Gambar 10 : Kurva kalibrasi logit fraksi terikat vs log

kadar digoksin standar, analisis dengan RIA

digoksin dengan memakai Automatic Gamma

Counter, LKB-Wallac 127.2 Clinigamma.

r tabel = 0,834 (P 0,01; DF 6)



TABEL IX

HAHGA CPM

SERTA KADAR METILDIGOKSIN (TOTAL GLIKOSIDA) DALAM SAMPEL SERUM

ANALISIS DENGAN RIA

DIGOKSIN

I125

DENGAN MEMAKAI

AUTOMATIC GAMMA COUNTER

LKB-WALLAC I2?2 CLINIGAMMA.

No.

Tabung

Rata-rata

Kadar

urut

%CPU nettd

(ng/ml)

1KIO

22700,0

4950*0

«2

KU

3,569

3KlJ

3550,0

5,322

4Kll

3004,0

6,440

5Kill

6980*0

2,263

6KI2

8949,0

1,555

7K1U

10741,0

1,132

8KI6

132

21,

00,732

9KT24

16284,0

0,402

10DIO

22480,0

•11

m4857,0

3,655

12m

3687,0

5,092

33Dll

5768,0

2,934

14Dill

8160,0

1,798

15DI2

9459,0

1,418

16Dll*

14443,0

0,584

17DI6

13213,0

0,733

10DI24

14907,0

0,534

19JIO

22618,0

«20

Jl{

6705,0

2,394

21m

5452,0

3,157

22JI1

4776,0

3,732

23Jill

5107,0

3,432

24JI2

7253,0

2,142

25JI4

10225,0

1,239

26Jib

13530,0

0,692

27J124

17656,0

0,290

20IJI0

22586,0

«29

llli

3880,5

4,813

• 30

till

2508,5

7,870

311111.

3204,0

6,160

3211

114

5511,0

3,149

33MI2

7019,0

2,336

HIU

12944,5

0,772

0,639

35ni

613975,0

36UI24

15989,0

0,450

37SIO

22846,0

•38

Sll

4354,0

4,180

39S

i|4081,0

4,518

40Sll

6170,0

2,683

41si

ll7178,0

2,174

42SI2

8366,0

1,730

43Sit*

14636,0

0,563

44SI6

16973,0

0,344

45SI24

15952,0

0,432

6KIIO

22554,5

*

1*7

KII*

14168,0

0,615

48KII|

4738,0

3,769

49Kill

4296,0

4,245

50Kill!

6917,0

2,292

51KII2

7809,0

1,922

52KII4

13015,0

0,760

53KII6

15480,0

0,477

54KII24

12050,0

22809,0

0,901

55DUO

«56

Dili

2836,0

6,869

57DII|

3411,0

5,573

58Dill

4950,0

3,569

59DIH!

6943,0

2,280

60DII2

7938,0

1,875

61Dill.

11812,0

0,939

62Dllb

12691,0

0,805

63DII24

12956,0

0,768

64JIIO

22432,0

*65

JIU

18574,0

8506,0

0,224

66JII|

1,686

67Jill

8277,0

1,759

68Jill!

730

0,0

2,122

69JII2

6268,0

2,626

70JIIL

11971,0

0,913

71JII6

13268,0

0,726

72JII24

13665,0

0,675

73n

no

22693,0

« *74

HIH

8944,0

1,567

75till!

3979,5

4,655

76m

u4988,5

3,559

7Zm

u!

5289,5

3,291

78IIII2

6718,0

2,388

79m

iti9894,0

kill

80If 116

12474,5

' 81

mi2

414801,5

0,550

82SIIO

22500,0

•

83sn

i4338,0

4,198

84SII|

3724,0

5,033

85Sill

4785,0

3,723

36si

n!

5903,0

2,846

87SII2

8390,0

1,722

88SII4

12071,0

0,898

89sii

614832,0

0,542

90SII24

15345,0

0,490

Keterangan :

* = Kadar rnetildigoksin (total glilcoeida) dalam sampel

serum tidak terdetdksi* Dalam hal ini dianggap

0 ng/ml.



38

TABEL III

KADAR TOTAL GLIKOSIDA DALAM SAMP EL SERUM DARI KELIKA SUB -

YE?: PADA INTERVAL V/AKTU FEITGAMBILAN TERTEITTU SETELAH FEMA-

KAIAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg DAI'T TABLET METILDIGOKSIN

0,4 mg + TABLET FUPOSEI-JD 80 mg (DALAM DOSIS TEKBAGI DUA)@

Hct-lldlc>'krln 0,1* mg

'A'wktu Kadar motildigoksln dalam eampal serum (ng/ml) subyek

Kuncoro(K)

Indiarto(D)

Joml'or(J)

Nnsrudln(JO

Subiakto(S)

0 o- 0 0 0 0

i 3,569 3.655 2,39'. <»,813 4,180

i 5,322 5,092 3,157 7,870 4,518

1 6,440 2,93*4 3.732 6,160 2,683 ■

U 2,260 1,798 3,1*32 3,149 2,174

z 1,555 1,418 2,142 2,336 1,730

u 1,132 0,56k 1.239 0,772 0,563

6 0,732 0,733 0,665 0,639 0,344

24 0,402 0,53*. 0,290 0,450 0,432

Metlldigokaio 0,4 og ♦ furoaomld 80 mg

Waktu Kadar uetlldigoksin dalam sanpel serum (hg/al) subyek

K 0 J N S

0 0 0 0 0 0

i 0,615 6,869 0,224 1.567 4,198

i 3.769 5.573 1,686 4.655 5,033

1 4,245 3,569 1,759 3,559 3.723

li 2,292 2,280 2,122 3,291 2,846

2 1,922 1,875 2,626 2.388 1,722

4 0,760 0,939 0,913 1.314 0,898

6 0,477 0,305 0,726 0,836 0,542

24 0,901 0,768 0,675 0,550 0,490

• • Aaallala dssgaa RIA digoksin d.engon aemakal Automatic

Gamma Counter, LKB-VTallac 1272 Clinigamma.

Kurva kndar metildigoksin drrlan scrun vs noktu Hori anoin^-maeing

■tubyek senerti p.irt* g»mb*r 11 e/4 35.



39

Gambar 11 : Kurva kadar total glikosida dalam serum vs

waktu dari subyek K, anali$is dengan RIA

digoksin dengan memakai Automatic Gamma

Counter, LKB-Wallac 1272 Clinigamma.

•--- * Metildigoksin 0,4 mg

x--- x Metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg



40


waktu dari subyek D, analisis d«nân RIA di -

goksin dengan memakai Automatic Gamma


•--- * Metildigoksin 0,4 mg




Kadar

total

glikosida

dnlam

cerum

(ng/ml)

41


waktu dari subyek J, analisis dengan RIA di -

goksin 1^5 dengan memakai Automatic Gamma

Counter, LKB-Wallac 1272 Clinigamma,

----- - Metildigoksin 0,4 mg




42


waktu dari subyek N, analisis dengan RIA di -1?5

goksin I dengan memakai Automatic Gamma

Counter, LKB-V/allac 1272 Clinigamma*

•--- Metildigoksin 0,4 nig

x--- x Metildigoksin 0,4 rag + furosemid 80mg



Kadar

total

glikosida

dalam

serum

(ng/ml)

43

Gambar 15 • Kurva kadar total glikosida dalam serum vs

waktu dari subyek S, analisis dengan RIA di - 1°5gcksin I ^ dengan memakai Automatic Gamma


•--- Metildigoksin 0,4 mg




44

HASIL PERHITUNGAN JUKLAH TOTAL GLIKOSIDA TERABSORPSI SELAMA

24 JAM (ATJC0_2^) SETELAH PEMAKAIAN TABLET METILDIGOKSIN

0,4 mg DAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg + TABLET FUROSEMID

80 rag (DALAM DOSIS TERBAGI DUA) DARI LIMA SUBYEK

TABEL IV

Subyek AUC0-24 (ng/ml*jam)

Metildigoksin Metildigoksin+Furosemid

K 22,3853 21,6371

D 20,2658 25,9154

J 20,0499 21,0723

N 22,7130 24,4854

S 15,7843 19,9999

t hitung = 1,8419 < t tabel = 3,747 (P 0,01 ; DF 4)

Keterangan :

Perhitungan AUC dapat dilihat pada lampiran V dan

perhitungan statistik dengan uji t untuk pengamatan

sepasang (Paired t Test) pada Lampiran VI.



HASIL PENGAMATAN KADAR TOTAL GLIKOSIDA MAKSIMUM (Cmaks) SE-

TELAH PEMAKAIAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg DAN TABLET. ME -

TILDIGOKSIN 0,4 mg + TABLET FUROSEMID 80 tag (DALAM DOSIS

TERBAGI DUA) DARI LIMA SUBYEK

45

TABEL V

Subyek Cmaks (ng/ml)


K 6,440 4,245

D 5,092 6,869

J 3,732 2,626

N 7,870 4,655

S 4,518 5,033

t hitung Cmaks = 0,9378 < t tabel = 3,747 (P 0,01; DF 4)

Keterangan :

Perhitungan statistik dengan uji't untuk pengamatan

sepasang (Paired t Test) dapat dilihat pada liampir-

an VII.



HASIL PENGAMATAN WAKTU KADAR TOTAL GLIKOSIDA MAKSIMUM(t , JmakgSETELAH PEMAKAIAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg DAN TABLET

METILDIGOKSIN 0,4 mg + TABLET FUROSEMID 80 rag (DALAM DOSIS

TERBAGI DUA) DARI LIMA SUBYEK

46

TABEL VI

Subyek ^maks (jam)


K 1 1

D i i

J 1 2

N i 17

S 11 i

t hitung tmaks = 0,6883 < t tabel = 3,747 (P 0,01; DF 4)

Keterangan :

Perhitungan statistik t ^ ^ dengan uji t untuk

pengamatan sepasang (Paired t Test) dapat dilihat

pada Lampiran VIII•



BAB IV

PEMBICARAAN

Pengaruh furosemid terhadap profil kadar metildigok -

sin telah diteliti pada lima (5) subyek pria normal, umur

20 - 26 tahun, 50 - 65 kg. Dosis metildigokrin 0,4 mg dan

metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg (dalam dosis ter -

bagi dua), diberikan per oral dengan rancangan silang,

jarak waktu pemberian 3 minggu. Sampel serum diambil pada

interval waktu tertentu. Kadar metildigoksin (total gli -

koeida) dalam sampel serum ditentukan'dengan faetode Ra -

dioimmunoaesay (RIA), menggunakan kit digoksin (37)* ka -

rena metildigoksin dalam tubuh dimetabolisme menjadi di -

goksin (4,29). Kurva kalibrasi didapatkan dari data Tabel

I, Gambar 9 dan 10. Kadar glikosida dalam sampel tiap in-

terval waktu tertentu didapatkan pada Tabel III. Jumlah

obat yang terabsorpsi (AUC) dengan pemakaian metildigok -

sin 0,4 mg adalah 15*8 - 23,7 ng/ml.jam dan pada pemakai-

an metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg (dalam dosis

terbagi dua) adalah 20,0 - 25,9 ng/ml.jam , didapatkan

pada Tabel IV dan kurva pada Gambar 11 s/d 15. Kadar obat

maksimum (0m k g ) dengan pemakaian metildigoksin 0,4 mg

adalah 3,7 - 7,9 ng/ml , dan 2,6 - 6,9 ng/ml pada pema -

kaian metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 rag (dalam dosis

terbagi dua) , pada Tabel V. Waktu kadar obat maksimum

47



(^makg) Pa(*a pemakaian metildigoksin 0 ,4 'mg adalah

? - l jam , dan v - 2 jam pada pemakaian metildigoksin

0,4 mg + furosemid 80 mg (dalam dosis terbagi dua).

Tsutsumi Etsuro (6) melakukan penelitian pada 6 sub -

yek normal dengan dosis digoksin 0,006 mg/kg BB secara

intravena. Furosemid diberikan 5 jam kemudian sebanyak

1 mg/kg BB per oral. Penampungan sampel serum dan .urin

sampai 24 jam. Melaporkan terjadi perpanjangan (waktu

paruh) digoksin dari 37 jam menjadi 86 jam. Mekanisme

yang terjadi dari perpanjangan t^ .diperkirakan adanya

kompetisi sekresi aktif di tubuli ginjal. Dengan adanya

kompetisi tersebut, diperkirakan eliminasi metildigoksin

yang sebagian besar melalui ginjal akan terhambat. Pene-

litian Malcolm (40) pada 8 subyek normal dengan dosis di-

goksin 0,75 mg dan furosemid 40 mg per oral bersamaan.

Furosemid diberikan tiap hari selama' lima' hari penam-

pungan sampel serum sampai 3 jam pada hari pertama dilan-

jutkan 2 hari sekali dan sampel urin ditampung sampai 3

jam pada haru pertama kemudian sehari sekali selama lima

(5) hari. Dengan cara ini tidak terlihat adanya peng -

aruh furosemid terhadap ekskresi digoksin. Demikian ju-

ga dengan penelitian Me. Allister (8) dengan 3 subyek

normal dengan dosis digoksin 0,25mg per oral, furose-

mid 80 mg intravena diberikan bersamaan. Penampungan

sampel serum dan urin selama 8 jam melaporkan tidak ada

pengaruh furosemid terhadap ekskresi digoksin.

48



49

Pada penelitian ini furosemid diberikan dalam dosis

terbagi dua agar furosemid masih berada dalam serum sela-

ma penampungan sampel. Tidak adanya pengaruh furosemid

terhadap profil kadar metildigoksin mungkin disebabkan o -

leh metildigoksin bersifat lebih non polar daripada digok-

sin sehingga menyebabkan perbedaan sekresi antara metildi-

goksin dengan digoksin di.tubulus ginjal.

i



BAB V

KESIMPULAN

Penelitian pengaruh furosemid terhadap profil kadar me-

tildigoksin dalam serum pada subyek normal menghasilkan :

a. Jumlah obat yang terabsorpsi selama 24 jam (AUCq _

untuk pemakaian metildigoksin 0,4 mg adalah

15,8 - 23,7 ng/ml.jam dan 20,0 - 25>9 ng/ml.jam untuk

pemakaian metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg ( dalam

dosis terbagi dua).

b. Kadar obat maksimum (Cmaks) untuk pemakaian metildigok -

sin 0,4 mg adalah 3,7 -7,9 ng/ml dan 2,6 - 6,9 ng/ml

untuk pemakaian metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg

(dalam dosis terbagi dua).

c. Waktu kadar obat maksimum untuk pemakaian metil-

digoksin 0,4 mg adalah \ - 1 jam dan ‘4 - 2 jam untuk

pemakaian metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg (dalam

dosis terbagi dua).

Harga tersebut menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna an-

tara metildigoksin dengan metildigoksin + furosemid.

Disimpulkan bahwa tidak ada pengaruh furosemid terhadap

profil kadar metildigoksin dalam serum pada subyek normal.

50



RINGKASAN

Telah dilakukan penelitian pengaruh furosemid ter-

hadap profil kadar metildigoksin dalam serum pada lima o-

rang pria normal, umur 20-26 tahun, 50-65 kg. Rancangan

silang("Complete cross over") perlakuan metildigoksin 0,4

mg dan metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg(dalam dosis

terbagi dua) dengan jarak antara 2 perlakuan 3 minggu.

Selama seminggu sebelum percobaan dan selama perco-

baan subyek tidak diperkenankan minum obat apapun. Selama

percobaan makanan diberikan pada -waktu^-waktu tertentu

dengan menu yang sama. Sampel darah diambil sebanyak 3 ml-

melalui'venous' canulla pada waktu 0; 1/4; 1/2; 1; 1 1/2;

4; 6 dan pada jam ke-24 sampel darah diambil dengan jarum

sekali pakai(sesudah obat diminum). Sampel darah tersebut

diambil serumnya dan kadar obat : dalam serum., dianalisis

dengan kit digoksin 1^^.

Hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa harga para -

meter jumlah obat terabsorpsi (AUC), kadar obat maksimum

(Cmaks) ân wa^ u kadar obat maksimum tidak ada

perbedaan yang bermakna antara metildigoksin dengan me -

tildigoksin + furosemid.

52



69

1. Purwanto SL. Bagaimana Obat Bekerja. Edisi ke-1. Ja -

karta: Graffian Jaya, 1982: 93-97*101-105.

2. Crossland J. Lewis's Pharmacology. 5th ,-ad. Edinburg,

London, Melbourne, Kew York: Churchill Livingstone,

1980: 317, 621-699.

3. Sokolow M and MB Me. Ilroy. Clinical Cardiology. Los

Altos, California: Medical .Publications, 1977: 155,

244, 283-295*

4. Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology. 2nd ed.

Los Altos, .California:' Lange..Medical .Publications,

1984: 24, 143-152,180-182.

5. Gibaldi M and L Prescott. Drug Interactions and Cli-

nical Pharmacokinetics. In: Handbook of Clinical Phar-

macokinetics. New York, Tokyo, Mexico, Sydney, Auck -

land, Hongkong: Adis Health Science Press, 1983: 243 “

258.

6. Tsutsumi E et al. Effect of Furosemide on Serum Clear-

ance and Renal Excreation of Digoxin. Clinical Pharma-

cology 1979: 200-204.

DAFTAR PUSTAKA



70

7. Seraple P, V7J Tilstone, DH Lawson, Furosemide and Uri-

nary Digoxin Clearance. New England Journal of Medi-

cine 1975; 18: 612-613.

8. Allister MC et al. Effect of Intravenous Furosemide

on The Renal Excreation of Digoxin, Clinical Pharma -

cology 1976; 17: 110-117.

9. Tilstone WJ et al. Effect of Furosemide on Glomerulus

Filtration Rate and Clearance Practolol, Digoxin, Ce-

phaloridine and Geutamicin. Clinical Pharmacology and

Therapeutics 1977; 22: 389-394.

10. Gan Sulistia. Farmakologi dan Terapi. Edisi ke-3. Ja-

karta: Bagian Farmakologi FKUI, 1937: 240-254, 284,

343, 345.

11. American Pharmaceutical Association. Evaluations of

Drug Interactions. 1st ed. Washington: APA , 1974 :

295-297, 302-307.

12. Tanu I. Farmakologi dan Terapi. Edisi ke-1. Jakarta:

Bagian Farmakologi FKUI,'1971: 217-227, 273*287.

13. Bowman WC and Rand KJ. Textbook of Pharmacology. ■ 2nd

ed. Oxford, London, Edinburgh, .Melbourne: Blackwell

Scientific Publication, 1980: 22.74 - 22.78, 22.81 -



71

22.82, 27.35 -

14. Burgen ASV and Mitchell JF, Gaddum's Pharmacology.

9th ed. London:Oxford University Press,1985: 124-126.

15. Goodman LS and Gilman AG. The 'Pharmacological Basis

of Therapeutics. 7th ed. New York: Macmillan Publi -

shing Company, 1985: 717, 729-730, 734, 896.

16. Tjay TH dan Raharjo K. Obat-obat Penti^g, Khasiat,

Penggunaan dan Efek-efek Sampingnya. Edisi ke-4. Ja -

karta, 1985: 377, 390.

17. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 28th ed. London:.

Pharmaceutical Press, 1982: 544, 596.

18. Hinderling PH, ER Garret, RC Wesrfcer. Pharmacokine -

tics of B-Methyldigoxin in Helthy Human II Oral Stu -

dies and Bioavailability. Pharmaceutical Sciencel977;

66: 341-321.

19. Soljin SJ. Digoxin - Issues and Controversies. The A-

merican for Clinical Chemistry 1986; 32: 5.

20. Modell W. Drug of Choice 1982-1983. St Louis, Toron-

to, London: The CV Mosby Company, 1982: 43, 55, 375 -

381.



72

21. Craig CR and StitzelRE* Modern Pharmacology. 1st ed. Boston: Little, Brown and Company, 1982: 270 - 274, 333-334.

22. Dipalma JR. Drill's Pharmacology in Medicine. 4th ed.

USA: Graw Hill Book Company, A Blakiston ■Publicati -

ons, 1971: 780-312, 892-917.

23. Brobeck JR. Best and Taylor's Physiological Basis of

Medical . Practice. 10th ed. Baltimore, London :

Williams and Wilkins, 1981: 3-29 - 3-38.

24- Campbell J\V and Frisse M. Manual of Medical Therapeu-

tics. 24th ed. Boston, Toronto: Little, Brown' and

Company, 1983: 79-82, 85-86.

25. Swarbrick J* Current Consepts ia the Pharmaceutical

Sciences, Dosage Form Design and Bioavailability.

Philadelphia: Lea and Febiger, 1973: 217-218.

26. Ritchel WA. Handbook of Basic Pharmacokinetics. 1st

ed. Hamilton: Drug Intelligence Publication Inc.,

1979: 173, 253-240, 315.

27. Bochner Felix. Handbook of Clinical Pharmacology.

2nd ed. Boston, Toronto: Little, Brown and Company^

1983: 175-177, 300-302.



73

28. V/iddop B. Therapeutic Drug Monitoring. Edinburgh,

London, Melbourne, New York: Churchill Livingstone,

1985: 73, 183-192.

29* Hinderling PH, ER Garret, RC Wester. Pharmacokinetics

of B-Methyldigoxin in Healthy Human I. Pharmaceutical

Science 1977; 66: 242-245.

30. Wilkinson GR and Rawlins MD. Drug Metabolism and Dis -

position: Considerations in Clinical Pharmacology.

Lancaster, Boston, The Hague, Dordrecht: MTP Press Li-

mited, 1985: 11-12, 94, 102-103, 124-125-

31. Bristol JA et al. Cardiovascular Drugs. New York, Chi-

chester. Brisbane, Toronto, Singapore: A Wiley. Inter-

science Publications, 1986: 57, 143.

32. Benet LZ. Pharmacokinetics Pharmacodynamics of Furose-

mide in .Man. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics

1979; 7: 1-25.

33. Laurence DR. Clinical Pharmacology. 3rd ed. London:

J & A Churchill LTD, 1969: 441-442.

34. Curry SH and Whelpton R. Manual of Laboratory Pharma -

cokinetics. Chichester, New York, Brisbane, Toronto,

Singapore: John Wiley & Sons, 1983-' 34.



35- Marsis 10, SV/ Sarôno, K Soev/arsono. Selintas Menge -

nai Radioimmunoassay. Majalah Kedokteran Indonesia

1986; 36; 9: 436-440.

36. Thorell JL and SM Larson. Radioimmunoassay and Rela -

ted Techniques Metodology and Clinical Application,

Saint Louis: The CV Mosby Company, 1978'- 3-103.

37. Das Gopal, Talraers FN, Weissler AM. Comparative Phar -

macodynaraics of Betamethyl Digoxin and Digoxin in Man.

Clinical Pharmacology and Therapeutics 1977; 22; 3:

280-284-

38. Amerlex Digoxin RIA Kit.

39. Daniel Wyne W. Biostatistik: A Fondation Analysis in

The Health Sciences. 2nd ed. New York, Chichester,

Brisbane, Toronto: John Wiley & Sons, 1978: 182-187.

40. Malcolm AD et al, Digoxin Kinetics During Furosemide

Administration. Clinical Pharmacology and Therapeutics

1977; 21: 567-574.

74



Documents

IRNA D MIMA WAN - repository.unair.ac.idrepository.unair.ac.id/10058/2/2.pdf · s k rip si irna d mima wan pengaruh furosemid terhadap profil kadar metildigoksin dalam serum pada