5/8/16

1

ISHEMIČNA  MOŽGANSKA  KAP  PRI  OTROCIH  IN  MLADOSTNIKIH  

 Zvonka  Rener  Primec,  Mirjana  Perković  Benedik  

Klinični    oddelek  za  otroško,  mladostniško  in  razvojno  nevrologijo,  Pediatrična  klinika,  UKCL  

•  Uvod  –  epidemiologija  •  E0ologija  in  dejavniki  tveganja  •  Posebnos0  v  klinični  sliki    •  Klinični  primeri  •  Zdravljenje  •  Sklepne  misli

Incidenca  možganske  kapi  pri  otrocih    

   zadnji  2  dekadi  narašča  :    •  2    →    3,3  -­‐    8  /  100.000  otrok  letno  •  80%  arterijski  infarkt                  (Schoenberg  1978,  deVeber,  2002,  Kirkham  2004)  

VZROKI  1.  povečana    prepoznavnost  2.  razvoj    MRI    tehnik  3.  razvoj    geneHke  in    lab.  diagnosHke    4.  razumevanje    specifičnih    dejavnikov    v  pediatrični  dobi      

5/8/16

2

Incidenca  možganske  kapi  pri  otrocih    

 v  neonatalni  dobi    28  /  100  000          oz.  1  /  4000  rojstev  

•  25  %  arterijski,  43  %  tromboza  venskih  sinusov  •  Perinatalna  možganska  kap  -­‐    možgansko-­‐žilni  dogodek  med  

28  tednom  gestacije  in  28  dnevom  po  rojstvu  in    Predstavlja  25  %  vseh  primerov  ishemične  arterijske  možganske  kapi  v  pediatrični  populaciji    

Epidemiologija  -­‐  incidenca          

Fullerton HJ et al. Neurology 2003;61:189-94. Prognoza  –  izid  po  IMK  pri  otroku      je  odvisen  od  narave  obolenja:  – smrtnost  je  okoli  6  %    – dve  tretjini  otrok  ima  trajno  nevrološko  okvaro  – tveganje    ponovne  kapi:    25  %  otrok  z  IMK  po  neonatalni  dobi    

5/8/16

3

REZULTATI  obdobje  med  1.  1.  1991    do  31.  12.  2008    

41  bolnikov,    15  (36,6  %)  dečkov,    26  (63,4  %)  deklic    

Vrste  možganske  kapi  pri  otrocih  

nepoškodbena  hemoragična  

Znotraj  možganska  krvavitev  

subarahnoidna  krvavitev  

ishemična  

arterijska  IMK  

tromboza  duralnih  sinusov  in  možganskih  

ven  

5/8/16

4

IMK  v  pediatričnem  obdobju  •  Vzroki  in  dejavniki  tveganja  za  IMK  pri  otrocih  se  razlikujejo  od  odraslih:  

 najpogostejši  vzrok  so  arteriopaFje  (vaskulopa0je):  18-­‐42-­‐79  %  1,2,3  

  žariščna  možganska  arteriopa0ja      -­‐    angl.  focal  cerebral  arteriopathy        -­‐prehodna  možganska  angiopaDja        -­‐primarni  monofazni  vaskuliDs        -­‐angiopaDja  po  prebolelih  noricah  

  Distalna  ICA,  proksimalni  segm.MCA,  ACA  1.  Lanthier  S  et  al.  Neurology  2000;  54(2)371-­‐8.  2.  Fullerton  HJ  et  al.  Pediatrics  2007;  119:  495-­‐501. 3.  Amlie-­‐Lefond    et  al.  CirculaDon  2009;  119:  1417-­‐23.  

Klasifikacija  pediatrične  možganske  kapi  glede  na  vzrok  nastanka  in  dejavnike  tveganja    (Wraige  E  et  al,  2005)  

1. Anemija srpastih celic 2. Kardioembolizmi (25 %)

3. Moyamoya sindrom (6 %) 4. Disekcije vratnih arterij (7,5 % do 20 %) 5. Steno-okluzivne arteriopatije možganskih arterij

6. Drugi določeni vzroki 7. Infarkt kot posledica večih verjetnih/možnih

dejavnikov tveganja (možni dejavniki tveganja: protrombotična stanja, hipertenzija, okužba)

8. IMK neznanega vzroka

arteriopatije do 79 % (Ganesan et al, 2003)

5/8/16

5

Diagnoza  arterijske  IMK  •  temelji  na  akutnem  pojavu  žariščnih  nevroloških  izpadov  in  najdbi  ishemičnih  lezij  na  MRT  :  

•  žariščni  nevrološki  znaki  se  pojavijo  le  prehodno    (več  kot  1    ura-­‐  verjetno  IMK,  manj  kot  24  ur)  

• pri  otrocih  <  4  leta:  somnolenca,  epi.  napad,  nevrološki  znaki  diskretni  ali  prehodni  (  pri  dojenčkih  45,5  %  -­‐  vodilni  znaki  splošni)  

• postopen  razvoj  klinične  slike,  nevrološki  znaki  se  lahko  večkrat  pojavijo  in  izginejo  pred  fiksiranim  nevrološkim  izpadom  –  pri  72  %  otrok  z  arteriopa0jo  

 

Diagnoza  arterijske  IMK  •  velike    časovne  zamude  pri  postavitvi  diagnoze  –  povprečen  čas:      35,7  ur:    0,1  -­‐300  ur  otroci                                    

     4,0  ur  :    do  največ  8,3  ur  odrasli    • Kapi  podobne  epizode  (  v  terciarnih  ustanovah  21  %  stroke  mimics):  

  venski  infarkt     hemiplegična  migrena   demielinizacija    encefali0s   presnovne  kapi  

5/8/16

6

Dejavniki    tveganja  pri  nastanku  IMK  pri  otrocih  med  letom  2005-­‐2010,  obravnavanih  v  UKC  Lj  

62% 19%

6% 13%

IMK-SKUPINA I

arteriopatije

kardioembolizmi

okužbe

presnovne/redke b.

64%

36%

IMK - SKUPINA II

neznan vzrok

protrombotično stanje

30%

17% 33%

10% 3%

7%

Otroci z IMK neznan vzrok protrombotično stanje arteriopatije kardioembolizmi okužbe presnovne/redke b.

Perković-Benedik M. et all, 2011

EHologija  –  1.    Žilne  bolezni    

ArteriopaHje:    •  tranzitorna  cerebralna  arteriopa0ja    •  angiopa0ja  po  varicelli      •  fibromuskularna  displazija  •  Sy.  Moya  Moya  •  vaskulopa0ja  po  obsevanju      VaskuliHsi:    primarni  •  sistemski  lupus  eritematodes    •  revmatoidni  artri0s,  vnetna  bolezen  

črevesja    •  abuzus  drog  (kokain,  amfetamini)    Sistemske  žilne  bolezni:    •  zgodnja  ateroskleroza  (Sy.  Schimke)  •  diabetes,  Ehlers-­‐Danlos  sindrom    •  Homocisteinurija,  Fabrijeva  bolezen  

VazospasHčne  motnje:    •  migrena    •  zastrupitev  z  ergotamini    •  arterijska  hipertenzija      Poškodba:    •  herniacija  možgan  z  kompresijo  

arterij  •  postravmatska  disekcija  

Podveza  karoHd    

•  ekstrakorporealni  oksigenaciji    •  arteriografija    

 

5/8/16

7

EHologija  -­‐  nadaljevanje      

Embolične  bolezni    

Prirojene  srčne  hibe    •  desno levi šanti, •  cianotične hibe •  koarktacija aorte  

Pridobljene  srčne  bolezni    •  kardiomiopatija, miokarditis •  atrijski miksom, rabdomiom

srca •  srčne aritmije •  bakterijski endokarditis

   

Poškodbe •  topa poškodba zadnje stene žrela •  poškodbe vratne hrbtenice •  dissekcija a.car.

Protrombo0čne  nepravilnos0  

•  so  prirojena  ali  pridobljena  stanja,  ki    •  povečujejo  tveganje  za  trombozo  in    •  nastanejo  zaradi  nepravilnos0    

– v  koagulacijskem  in    – fibrinoli0čnem  sistemu,    – v  endotelnih  celicah  in    –  tromboci0h.    

5/8/16

8

Protrombo0čna  stanja      prirojena  •  pomanjkanje  proteina  C  •     ↓  proteina  S    •  pomanjkanje  an0trombina      •  F  V  Leiden,  mutacija  gena  za  

protrombin  in  MTHFR.        

 

 pridobljena  •  an0fosfolipidni  sindrom,    •  hiperhomocisteinemija,    •  nosečnost  in  porod,    •  nenormalnos0  lipoproteina    

hematološke  bolezni    •  hemoglobinpa0ja  (bolezen  srpas0h  

celic),    •  trombocitoze,    •  policitemije,  levkemija,  druge  

hematološke  neoplazme  

metabolne  bolezni  •  hiperhomocisteinemija  in    •  hiperlipidemija.    •  MELAS,  CDG  (kong.motnja  glikozilacije)  

 

Protrombo0čna  stanja  •  20  -­‐  50%    prisotna  pri  otrocih  z  IMK  (Barnes  C.,  2006)  •  33  -­‐  90  %    otrok  s  trombozo  venskih  sinusov  

             (Barnes  C.,  2006)  

Najpogostejši:  – Protein  C,  S,    – pomanjkanje  AT,    – APC-­‐R  (FV.Leyden)  – ↑  Homocysteine  (gen  MTHFR);    – Protrombin  – Lipoprotein  (a)  

 

5/8/16

9

Najpomembnejša      protrombo0čna  stanja  

Pridobljena    

•  protrombotično delovanje nekaterih zdravil

•  lupusni antikoagulanti •  antikardiolipinska protitelesa

•  hiperhomocisteinemija

Prirojena    •  pomanjkanje antitrombina •  pomanjkanje proteina S •  pomanjkanje proteina C •  pomanjkanje plazminogena •  nepravilnosti lipoproteina (a) •  hiperhomocisteinemija

•  mutacija v genu za faktor V (G1691A) •  mutacija v genu za protrombin (G20120A) •  mutacija v genu za metil- tetrahidrofolat

reduktazo (MTHFR) (C677T)

5/8/16

10

Dejavniki  tveganja                                                                                          N                                  %  

•  Trombofilni  dejavniki          18      44  •  srčne  napake        11    26,8  •  okužba  z  VZV          8        28,5  •  akutna  okužba          5    12,2  •  nedavno  prebolela  okužba      3      7,3  •  febrilno  stanje          2      4,9  •  cepljenje  (2-­‐3  tedne  pred  IMK)        2      4,9  •  dehidracija          2      4,9  

Klinična  slika  ob  IMK    Simptom/znak  

 •  Hemipareza/hemiplegija •  Okvara obraznega

živca centralnega tipa •  Afazija •  Glavobol •  Slabost/bruhanje •  Parestezije •  Vrtoglavica •  Krči •  Ataksija •  Parapareza / paraplegija

N (41) % 34 83 28 68 18 44 17 42 13 32 11 27 4 10 3 7 3 7 2 5

5/8/16

11

 NB.  Pri  IMK  pri  otroku  je  običajno  vpletenih  več  dejavnikov  !    

 Novorojenček  –  asfiksija  +  prirojeno  ↓  fizioloških  an0koagulantov  –  okužba  –  sepsa,  meningi0s,  horioamnioni0s  –  znotraj  žilni  katetri  –  embolizmi  (placenta  -­‐  odprto  ovalno  okno  ...)  

   Otrok  in  mladostnik  

–  Kronična  hipoksemija  (srčne  hibe,  b.srpas0h  celic  –  Prebolela  okužba  z  varičelo  -­‐  angiopa0ja      –  Anemija,  dehidracija,  travma...    

klinična  slika  Neonatalno obdobje •  nespecifična •  V ospredju znaki sistemske okužbe (sepse), •  generalizirana hipotonija •  letargija •  Krči – unilateralni, apnea, •  žariščnih nevroloških izpadov običajno ni. •  prenatalni IMK - se izrazi pri 4-8 mes

5/8/16

12

klinična  slika  

•   pri  mlajših  otrocih  (2-­‐4  let)  se  IMK  lahko      prezen0ra  kot  – glavobol,  nemir    – krči  – somnolenca  – šele  nato  sledijo  žariščni  nevrološki  izpadi,    – najpogosteje  akutna  hemipareza.    

PosebnosH  v  klinični  sliki  •  Pri  starejših  otrocih  je  prvi  klinični  znak    

–  akutna  hemipareza    (51%)    –  disartrija,  afazija  (17%)    –  krči  (48%)    –  redkeje  motnja  zaves0      

•  pogosto  je  v  anamnezi  glavobol  in  podatek  o  nedavni  okužbi  ali  blagi  poškodbi  glave  ali  vratu    

•  Predhodne  TIA  pri  1/3  (24  do  48  ur  )  •  Pri  metabolnih  vzrokih  vodilni  znak  motnja  zaves0,  bruhanje,  krči...  

 

5/8/16

13

   Ponovitev    IMK    v  naši  skupini      •  pri  5  od  41  bolnikov  (12,2  %),    •  vseh  pet  je  imelo  vaskulopa0jo  (eden  vaskuli0s)    •  v  istem  povirju      •  med  vaskulopa0jo  in  ponovitvijo  obstaja  mejna  

sta0s0čna  povezava  (p  =  0,056,  Fischerjev  eksaktni  test).  

•  Dejavnike  tveganja  ima    ¾    otrok  z  IMK  •  Prisotnost    več    dejavnikov  tveganja  hkra0  pomeni  

večje  tveganje  za  njeno  ponovitev  !  

Izid  (N  =  41)  

•  13  bolnikov  (32%)  ima  trajno  nevrološko  okvaro  •  trije  od  njih  tudi  epilepsijo.    •  25  (  65,8  %)  bolnikov:  brez    nevroloških    primanjkljajev  •  en  bolnik  je  umrl  v  prvem  tednu  po  zaradi    obsežnega  možganskega  edema  po  popolni      zapori  MCA  in  ICA.  

•  pri  2  bolnikih    nismo  pridobili  podatkov  v  času  sledenja.  

5/8/16

14

zaključki  

•  IMK    pri    otrocih  je    mulHfaktorielna  •  prisotnost    trombofilije    poveča  tveganje  za  relaps  •  pridobljena    protromboHčna  stanja    so  praviloma  prehodne  narave  

•  Pri  otrocih  in  mladostniki  z  IMK  je  indiciran  presejalni  test  za  trombofilijo  (Haywood  &  Ganesan,  2005)  

•  Smernice  za  anHtromboHčno  zdravljenje            (IPSS  group,  Lancet  Neurology  2009)  

Tranzitorna  cerebralna  angiopaHja  •  Arteriopa0ja  po  variceli  ?  (1/15  000  otrok  z  varicelo)    

           (Alpert  et  all.,  Stroke  1982)  

•  Monofazna  bolezen  z  zožitvami  na  MCA  •  Nekaj  tednov    do  enega  leta  po  prebolelih  noricah  •  Stenoze  spontano  regredirajo  oz.ne  napredujejo    DD:  Syndrom  Moya  Moya:  stenoze  distalnega  dela  a.car.  in  art.  Vilisijevega  

obroča  z  nastankom  kolateral  (angiografski  izvid  je  značilen!)  (Manceau  et  all.,  1997,  Nagata  et  all.,  Neurosurgery  2006)  

     Fibromuskularne  displazije:  segmentne  zožitve  srednjih  in  malih  arterij,  mul0fokalne,  poststeno0čna  dilatacija  (Shields,  Pediatrics  1977  

5/8/16

15

E0ologija  –  1.    Žilne  bolezni    

ArteriopaHje:    •  tranzitorna  cerebralna  arteriopa0ja    •  angiopa0ja  po  varicelli      •  fibromuskularna  displazija  •  Sy.  Moya  Moya  •  vaskulopa0ja  po  obsevanju      VaskuliHsi:  primarni    •  sistemski  lupus  eritematodes    •  revmatoidni  artri0s,  vnetna  bolezen  

črevesja    •  abuzus  drog  (kokain,  amfetamini)    Sistemske  žilne  bolezni:    •  zgodnja  ateroskleroza  (Sy.Schimke)  •  diabetes,  Ehlers-­‐Danlos  sindrom    •  Homocisteinurija,  Fabrijeva  bolezen  

VazospasHčne  motnje:    •  migrena    •  zastrupitev  z  ergotamini    •  arterijska  hipertenzija      Poškodba:    •  herniacija  možgan  z  kompresijo  

arterij  •  postravmatska  disekcija  

Podveza  karo0d    

•  ekstrakorporealni  oksigenaciji    •  arteriografija    

 

 2  .  Klinični  primer:  deklica      T.A.,  3,5  let    

z  dg.:    Schimke  Immuno  -­‐  Osseous  Dysplasia  –  SIOD  

CharacterisHc    features  of  severe    fenotype  :  

•  IUGR,  short  stature,  unusual  face    

•  Spondylo  -­‐  epiphyseal  dysplasia  

•  nephro0c  syndrome  •  transitory  cerebrovascular  

ischaemic  anacks  

 

 •  Immune  findings:  T-­‐cell  

deficiency  decreased  CD4.  CD8  

•  Recurrent  thrombosis  with  aPL  in  our  pa0ent  

•  early  onset    &    nonsense  or  frameshiU  mutaFon  of  the

 SMARCAL1  gen  

5/8/16

16

Schimke  sy.  –  a  case  report  

•  At  3  years:  nephro0c  syndrome,  refractory  to  steroid  th.  

•  Par0al  renal  v.  thrombosis  •  V.cava  thrombosis  4m  later  •  At  3y  8m  repea0ng  anacks  of  acute  

alterna0ng  hemiparesis  •  At  4y  8m  V.cava  thrombosis  •  AnDphospholipid  anDbodies    

 (aCL,  LA)  posiDve  •  nevtropenia,  thrombocytopenia    

5/8/16

17

Schimke  sy.  –  a  case  report  

 The  anFphospholipid  syndrome  period  

•  Severe  thrombocytopenia      resistant  to  steroid  and      immunoglobulin  treatment  

•  cyclosporin  therapy  in  4  week  intervals  

•  Severe  art.  hypertension  •  Renal  func0on  rapidly  

 deteriorated  

Schimke  sy.  –  a  case  report  

•   progressive  vaso  -­‐  occlusive      process  leading  to  severe      arteriosclerosis  of  the      systemic  and  pulmonary  a.  

•  the  cause  may  be  systemic    endothelial  dysfuncFon  

 •  The  nature  of  this  defect  not  yet  

known    

   

5/8/16

18

PREISKAVE  •  CT  glave  –  samo  ob  sumu  in  za  

izključitev  intrakranialne  krvavitve  

•  MRI  z  MRA  =  preiskava  izbora  •  prikaže  obolenje  žilja  oz.  žilne  

stene,  prikaže    –  trombozo  venskih  sinusov  (MR  venografija).    

 – MRI  vratu  in  MRA  cervikalnih  arterij    

MRT  v  diagnos0ki  aIMK  –  metoda  izbora  

•  večja  občutljivost  in  specifičnost  (‘stroke  mimics’)  •  poleg  postavitve  diagnoze  IMK,  lahko  hkra0  ugotovimo  v  visokem  deležu  tudi  vzrok-­‐e0ologijo  

•  možnost  pridružene  MRA  -­‐    arteriopa0je  !  •  čimprejšnje  ustrezno  zdravljenje  (  npr.  ekstrakranialne  disekcije  –  an0koagulantno  zdr,  pro0vnetno    zdravljenje,  usmerjeno  zdravljenje  presnovnih  bolezni)  

5/8/16

19

PREISKAVE  •  DSA  (  dig.subtrakcijska  angiografija)  preiskava  izbora  za  

iskanje  arterijske  patologije  in  jo  priporočajo  vedno,      kadar  je  MRA  normalna  ali  če  sum  na  bolezen    arterij    

srednjega  /  manjšega  premera              Ganesan  et  all,  Pediatr  Neurol    1999,    

       Danchaijvijitr  N  et  all.  Ann  Neurol    2006.  

•  Senzi0vnost  in  specifičnost  MRA      za  spremembe  vidne  na    DSA  =  70  in  98  %            Aviv  RI,  Benseler  S.,  AJNR    2007  

 

•  EEG  v  akutni  fazi    ne  prispeva  pri  iskanju  e0ologije      

Tabela    Protokol  za  obravnavo  otrok  z  ishemičnim  možganskožilnim  dogodkom  1.   SLIKOVNA  DIAGNOSTIKA  (  MRT  glave  in  MRA  možganskega/vratnega  žilja)  2.  EEG  3.   Hematološke  preiskave:  

  kompletna  krvna  slika  ,  CRP,  sedimentacija    osnovni  tes0    hemostaze,  D-­‐dimer,  koncentracija  fibrinogena    rezistenca  ak0virane  beljakovine  C  (APC  rezistenca)    ak0vnost  proteina  C    molekularne  genetske  preiskave  na  mutacije  v  genu  za  faktor  V  Leiden      in  mutacija  v  genu  za  protrombin    protein  S    ak0vnost    an0trombina  III  (AT  III)    določitev  koagulacijskih  faktorjev  VII,VIII  in  XII    ak0vnost  plasminogena    lupusni  an0koagulan0  in  an0kardiolipinska  pro0telesa    

4.   Biokemične  preiskave    laktat  v  plazmi  (in  ev.  likvorju)    plazemski  amonijev  ion    plazemski  urat    določitev  aminokislin  v  plazmi    določitev  organskih  kislin  v  urinu    plazemski  homocistein  in  določitev  mutacije  v  genu  za  MTHFR    lipidogram  (koncentracija  lipoproteina  (a),  holesterol)  5.        Mikrobiološki  tesH  krvi  in  likvorja,  serološke  preiskave  na  Borrelio  Burgdorferi  in  druge  povzročitelje,  glede  

na  klinično  sliko  6.  elektrokardiogram  (EKG)  7.  transtorakalna  ehokardiografija  8.  kontrastni  TCD  z  Valsalvovim  manevrom  (pri  bolnikih  z  IMK  neznanega  vzroka)  

5/8/16

20

Zdravljenje  Smernice  UK  in  Chest    (Lancet  Neurol    2005;  4:  432-­‐36)  

•  IMK  pri  bolezni  srpas0h  celic:    –  transfuzije  (  Hbg  srp.c.    ≤    30%)  

•  Dissekcija  ali  embolizmi  ali  tromboza  ven.sinusov:      –  an0koagulantna  th.  (warfarin  ali  nizkomol.heparin  3-­‐6-­‐mes  

•  Akutna  IMK:      –  aspirin  5  -­‐7  dni  ali    an0koagulantna  th,    ?  Časa  –  Alteplase  –  nekateri  centri  (prospek0vne  raziskave  potekajo)  

•  Vaskulopa0ja  in  an0fosfolipidni  sindrom:  –   dolgotrajno  zdravljenje  z  aspirinom