BAB I PENDAHULUAN

Inflamasi adalah suatu respon protektif jaringan terhadap rangsangan fisik atau kimiawi yang merusak.(1-3) Ada dua respon yang terjadi pada saat inflamasi yakni respon vaskuler dan respon seluler. (1,2) Pada saat inflamasi, terjadi vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah sebagai respon vaskuler sehingga molekul-molekul besar dan cairan dapat melewati dinding vaskuler.(4) Rangsangan inflamasi membuat adhesi antara leukosit dan sel endotel ditingkatkan. Interaksi ini memungkinkan terjadi marginasi leukosit sepanjang dinding vaskuler di tempat inflamasi. Selain peningkatan adhesi, terjadi perubahan arus darah, marginasi dan migrasi transendotel sel-sel seperti neutrophil, monosit dan eusinofil ke pusat inflamasi. (4)

Gambar 1.1 Interaksi molekul inflamasiRangsangan ini menyebabkan lepasnya mediator inflamasi seperti histamin, serotonin, bradikinin, prostaglandin dan lainnya yang menimbulkan reaksi radang berupa dolor, kalor, rubor, tumor dan fungsiolesa.(4) Pelepasan mediator ini berasal dari jaringan yang rusak, sel mast, leukosit dan komplemen. (4) Membran sel yang rusak, fosfolipid yang ditemukan pada berbagai jenis sel dipecah menjadi asam arakidonat. (4) Asam arakidonat dimetabolisme melalui dua jalur, yaitu siklooksigenase dan lipoksigenase. Metabolisme asam arakidonat melalui jalur siklooksigenase menghasilkan prostaglandin dan tromboksan. (4,5) Prostaglandin mempunyai fungsi utama mengatur proses fisiologis serta sebagai mediator nyeri dan inflamasi. (3,5,6)

Gambar 1.2 Mediator inflamasi dari metabolisme asam arakidonatObat anti inflamasi (anti-radang) non-steroid, atau yang lebih dikenal dengan sebutan Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) adalah suatu golongan obat yang memiliki khasiat analgesik (pereda nyeri), anti-piretik (penurun panas), dan anti-inflamasi (anti-radang). Istilah "non-steroid" digunakan untuk membedakan jenis obat-obatan ini dengan steroid, yang juga memiliki khasiat serupa. NSAID bukan tergolong obat-obatan jenis narkotika. Mekanisme kerja NSAID didasarkan atas penghambatan isoenzim COX-1 (cyclooxygenase-1) dan COX-2 (cyclooxygenase-2). Enzim cyclooxygenase ini berperan dalam memacu pembentukan prostaglandin dan tromboksan dari arachidonic acid. (3,5)NSAID sebagai analgesik, efektif terhadap nyeri dengan intensitas rendah sampai sedang misalnya sakit kepala, mialgia, artralgia, dismenorea dan juga efektif terhadap nyeri yang berkaitan dengan inflamasi atau kerusakan jaringan. Efek analgesiknya jauh lebih lemah daripada efek analgesik opioid. NSAID tidak menimbulkan ketagihan dan efek samping sentral yang merugikan. Untuk menimbulkan efek analgesik, NSAID bekerja pada hipotalamus, menghambat pembentukan prostaglandin ditempat terjadinya radang, dan mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit terhadap rangsang mekanik atau kimiawi. (3)Sebagai anti-piretik NSAID bekerja pada sistem thermostat hipotalamus yang menurunkan suhu badan pada keadaan demam. Penurunan suhu badan berhubungan dengan peningkatan pengeluaran panas karena pelebaran pembuluh darah superfisial yang disertai dengan pembentukan keringat. Demam yang menyertai infeksi timbul akibat dua mekanisme kerja, yaitu pembentukan prostaglandin di dalam susunan syaraf pusat sebagai respon terhadap bakteri pirogen dan adanya efek interleukin-1 pada hipotalamus. Aspirin dan NSAID lainnya menghambat baik pirogen yang diinduksi oleh pembentukan prostaglandin maupun respon susunan syaraf pusat terhadap interleukin-1 sehingga dapat mengatur kembali thermostat di hipotalamus dan memudahkan pelepasan panas dengan jalan vasodilatasi. (3) Pada referat ini akan dibahas mengenai NSAID sebagai analgesik dalam penggunaannya untuk mengatasi nyeri.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi NyeriNyeri adalah pengalaman sensorik dan emosional yang tidak menyenangkan akibat kerusakan jaringan, baik aktual maupun potensial atau yang digambarkan dalam bentuk kerusakan tersebut. Adanya nyeri membuat pasien mengeluarkan sejumlah dana pengobatan, dapat kehilangan penghasilan, mengalami penurunan produktivitas dan penurunan kualitas hidup (Quolity of life) seperti gangguan ADL (activities of daily living), perubahan mood dan penurunan keterlibatan dalam berbagai kegiatan sosial. (3)

2.2 Klasifikasi NyeriBerdasarkan waktunya, nyeri dapat dibedakan menjadi: (1,3)a. Nyeri akut: awitannya akut (acute onset), terlokalisir, intensitas nyeri tinggi, durasinya relatif singkat (beberapa jam sampai beberapa minggu) disertai respons fisiologis dari berbagai organ atau sistem, misalnya berkeringat, palpitasi dan peningkatan tekanan darah bersifat self limiting (dapat menghilang dengan sendirinya). Berfungsi protektif dengan ada penyebab yang jelas, contoh operasi, trauma, persalinan, pemeriksaan medik invasif, beberapa penyakit akut.b. Nyeri kronik: awitannya tak jelas (insidious onset), durasinya relatif lama (beberapa bulan hingga beberapa tahun). Nyerinya difus, intensitas bervariasi, tidak berfungsi protektif, menurunkan kesehatan dan fungsi, sering berhubungan dengan masalah psikologis. Dapat disertai eksaserbasi akut. Penyebabnya antara lain operasi, trauma, keganasan (malignancy), penyakit kronik misalnya rheumatoid arthritis, osteoarthritis, nyeri punggung bawah, nyeri bahu.

Berdasarkan tipe nyeri, nyeri dapat dibedakan menjadi : Nyeri nosiseptif, nyeri inflamatorik, nyeri neuropatik, nyeri fungsional, Nyeri sentral, nyeri periferal. Nyeri somatik, nyeri viseral. Nyeri sympathetically mediated dan independent.

Nyeri yang banyak dijumpai di klinik: (2)a. Nyeri nosiseptifDisebabkan oleh adanya cedera pada jaringan tubuh, seperti kulit, muskuloskeletal dan organ viseral. Misalnya nyeri karena inflamasi, fraktur, arthritis, nyeri pasca operasi organ viseral.b. Nyeri neuropatikDisebabkan oleh adanya lesi atau disfungsi primer pada sistem saraf, baik susunan saraf tepi atau susunan saraf pusat. Nyeri neuropatik dapat bersifat spontan (kontinu atau paroksismal) atau dibangunkan (hiperalgesia atau alodinia).Contoh pada susunan saraf tepi: post herpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic peripheral neuropathy, post surgical neuropathy, post traumatic neuropathy. Contoh pada susunan saraf pusat: post stroke pain.c. Nyeri campuran nosiseptif dan neuropatik Misalnya low back pain dengan radiculopathy, cervical radiculopathy, cancer pain, carpal tunnel syndrome.

2.3 Fisiologi NyeriDalam proses penghantaran nyeri ada tiga saraf yang berperan yaitu sel saraf aferen atau neuron sensori, serabut konektor atau interneuron dan sel saraf eferen atau neuron motorik. Sel-sel saraf ini mempunyai reseptor pada ujungnya yang menyebabkan impuls nyeri dihantarkan ke sumsum tulang belakang dan otak. Reseptor-reseptor yang berespon terhadap stimulus nyeri disebut nosiseptor. Proses nyeri mulai stimulasi nosiseptor oleh stimulus noxious sampai terjadinya pengalaman subyektif nyeri adalah suatu seri kejadian elektrik dan kimia yang bisa di kelompokan menjadi empat proses yaitu: transduksi, transmisi, modulasi dan persepsi.Pada saat tranduksi, stimulus pada jaringan merangsang nosiseptor melepaskan zat- zat kimia yang terdiri dari prostaglandin, histamin, bradikinin, leukotrien, substansia P, dan enzim proteolitik yang mensensitasi ujung saraf bebas. Kemudian ditransmisikan impuls tersebut melalui neuron aferen primer ke spinal. Di kornu dorsalis dari medula spinalis, impuls tersebut dimodulasikan untuk diteruskan ke Medulla Oblongata dan Thalamus untuk dipersepsikan sebagai suatu pengalaman nyeri. (3,5)

Gambar 2.1 Mekanisme nyeri

2.4 Sifat sifat dasar NSAID Berdasarkan kemampuan NSAID menghambat COX, Kelompok Studi Internasional tentang COX-2 mengklasifikasikan NSAID ke dalam 4 kategori yakni: Spesifik terhadap COX-1, nonspesifik, preferensial terhadap COX-2 dan spesifik terhadap COX-2.

Gambar 2.2 Penggolongan NSAID

Kelompok heterogen tersebut memiliki kesamaan efek terapi dan efek samping berdasarkan atas penghambatan biosintesis prostaglandin (PG). (3)(7)(8)

Gambar 2.3 Skema biosintesis prostaglandin.

2.5 Mekanisme KerjaMekanisme kerja berhubungan dengan sistem biosintesis prostaglandin mulai dilaporkan pada tahun 1971 oleh vane dkk yang memperlihatkan secara in-vitro bahwa dosis rendah aspirin dan indometasin dapat menghambat produksi prostaglandin. Selain itu obat NSAID secara umum tidak menghambat tidak menghambat biosintesis leukotrin, malah pada beberapa orang sintesis meningkat dan dikaitkan dengan reaksi hipersensitivitas yang bukan berdasarkan pembentukan antibodi. (6-8)Prostaglandin mempunyai fungsi utama mengatur proses fisiologis serta sebagai mediator nyeri dan inflamasi. Prostaglandin G2 merupakan yang pertama dibentuk dari asam arakidonat dan sangat tidak stabil. Selanjutnya PGG2 ini akan direduksi oleh enzim Siklooksigenase (COX) menjadi prostaglandin H2 dan akhirnya akan dikonversi lagi menjadi prostaglandin D2, I2, E2, F2, dan tromboksan A2 (TXA2) oleh enzim isomerase. Jenis prostaglandin yang akan terbentuk tergantung pada jenis jaringan, karena setiap jaringan punya jenis enzim isomerase yang berbeda. Misalnya platelet akan membentuk TXA2 sedangkan sel-sel endotel pembuluh darah akan membentuk PGI2. (3, 7, 8)

Gambar 2.4 Skema Isoeenzim Siklooksigenase dan perannya.

Enzim COX-1 merupakan bentuk konstitutif dan terutama banyak diekspresikan pada sebagian besar jaringan, platelet, ginjal dan mukosa lambung, bertanggung jawab untuk proteksi mukosa lambung, regulasi aliran darah di ginjal serta agregasi trombosit. Sementara enzim COX-2 terutama diekspresikan pada jaringan yang mengalami inflamasi dan berperan terhadap rangsangan yang terjadi akibat proses inflamasi seperti oleh sitokin proinflamasi, faktor pertumbuhan dan lipopolisakarida bakteri. Disamping itu COX-2 juga diekspresikan pada sel endotel dan otot polos pembuluh darah, sel podosit intraglomerular, pada ovarium dan uterus serta pada tulang, yang mengatur peran fisiologis organ tersebut. Enzim COX-1 dan COX-2 dijumpai pada jaringan sinovium pasien rheumatoid arthritis dan osteoarthritis. Dengan demikian COX-1 dan COX-2 mempunyai fungsi yang saling tumpang tindih dan berperan penting dalam menjaga homeostasis tubuh.. Enzim COX-1 dikode oleh gen yang terletak pada kromosom 9, enzim yang mengkode COX-2 terletak pada kromosom 1. Enzim COX-1 aktivitasnya relatif konstan dalam menjaga fungsi homeostasis tubuh, sebaliknya enzim COX-2 aktifitasnya dapat meningkat 10-80 kali selama proses inflamasi dan proses patologisnya. Enzim COX-1 bannyak terdapat pada reticulum endoplasma sedangkan COX-2 pada membran nukleus. (6-8)Parameter untuk menilai suatu NSAID bersifat non-selektif terhadap COX-2 adalah kemampuan obat tersebut menghambat kerja kedua isoenzim siklooksigenase tersebut. Selektifitas suatu NSAID terhadap COX didefinisikan sebagai konsentrasi obat tersebut yang diperlukan untuk menghambat 50% aktivitas COX (IC50). Bila rasio IC50 COX-2/COX-1 nilainya lebih besar dari 1, maka obat tersebut lebih banyak kerjanya menghambat COX-1, dan bila rasionya sama dengan COX-1, maka obat tersebut bersifat non selektif. Sebagai contoh, bila rasio COX02/COX-1 adalah 0,01 artinya konsentrasi obat tersebut untuk menghambat COX-1 adalah 100 kali disbanding dengan konsentrasinya untuk menghambat aktivitas COX-2. Atau dengan kata lain obat tersebut sangat selektif terhadap COX-2. Idealnya suatu NSAID pada dosis terapeutik mampu menghambat aktivitas COX-2 secara komplit tanpa mempengaruhi aktivitas COX-1. Dengan demikian NSAID tersebut mempunyai efek samping yang minimal, sedangkan efek anti inflamasi, analgetik dan antipiretiknya dapat diperoleh secara optimal. (6)

2.6 Klasifikasi NSAIDObat anti inflamasi non steroid dapat diklasifikasikan berdasarkan berbagai cara, seperti berdasarkan rumus kimia, waktu paruh dalam plasma dan aktivitasnya dalam menghambat kerja enzim COX. Berdasarkan waktu paruhnya, NSAID dapat dibedakan atas NSAID dengan masa kerja pendek dan NSAID masa kerja panjang. Berdasarkan kemampuannya menghambat enzim COX, Kelompok studi internasional tentang COX-2 mengklasifikasikan NSAID ke dalam 4 kategori yakni: Spesifik terhadap COX-1, nonspesifik, preferensial terhadap COX-2 dan spesifik terhadap COX-2. Sementara berdasarkan rumus kimianya klasifikasi NSAID dapat dilihat pada tabel berikut. (3,6,7,8)

Masa Kerja ObatNSAIDWaktu paruh (jam)Dosis

Masa kerja pendekDiklofenacEtodolacFenoprofenFlurbiprofenIbuprofenIndometachinKetoprofenKetorolacMeclofenamateTolmetinCelecoxibValdecoxibSalisilat1,2-27,32,33-42-2,52-131-44-62-31-1,5118-112-350-100mg, 2x/hari200-300mg, 2x/hari300-600mg, 3-4x/hari50-100mg, 2-3x/hari300-800mg, 3-4x/hari25-50mg, 3-4x/hari50-75mg, 3-4x/hari10mg, 3-4x/hari50-100mg, 3x/hari400-600mg, 3x/hari100-200mg, 2x/hari10-20mg, 1-2x/hari2,4-6 gram /hari, dosis terbagi 4-5x

Masa kerja panjangDiflunisalNabumetoneNaproxenOxaprozinPhenylbutazonePiroxicamSulindacTenidapMeloxicamRefocoxib7-152412-1549-6028-14030-8616-1812-4815-30170,5-1,5 gram /hari, dosis terbagi 2x500-1000mg, 2x/hari250-500mg, 2x/hari600-1200mg, 1x/hari100-400mg, 1x/hari10-20mg, 1x/hari150-200mg, 2x/hari120mg, 1x/hari7,5-15mg, 1x/hari12,5-25mg, 1x/hari

Tabel 2.1 Klasifikasi OAINS berdasarkan waktu paruhnya dan dosis lazim

Gambar 2.5 Klasifikasi OAINS menurut rumus kimianya

2.7 FarmakokinetikSemua NSAID diserap secara komplit setelah pemberian secara oral. Kecepatan absorsi berbeda antara satu orang dengan yang lain, tergantung pada ada atau tidaknya kelainan pada saluran cerna serta pengaruh makanan. Bentuk sediaan juga turut mempengaruhi absorpsi, seperti bentuk enteric coated memperlambat absorpsi tetapi juga mempengaruhi obat tersebut secara langsung terhadap mukosa lambung. (3,6,7,8)Sebagian besar NSAID adalah bersifat asam lemah dan lebih dari 95% terikat dengan protein serum terutama albumin. Pada keadaan dimana terdapat hipoalbuminemia seperti pada pasien dengan penyakit kronis, penyakit hati kronis dan usia lanjut, maka perlu ada penyesuaian dosis untuk mencegah efek samping yang terjadi. Pada hipoalbuminemia terjadi peningkatan kadar obat bebas dalam plasma, sehingga toksisitasnya juga akan meningkat. (3,6,7,8)Hati merupakan tempat utama NSAID mengalami metabolisme dan diekskresikan melalui urin. Di samping itu ada beberapa NSAID yang mengalami siklus enterohepatik, seperti indometasin, piroksikam dan sulindak, mengakibatkan waktu paruh yang lebih panjang. Diklofenak, flurbiprofen, selekoksib dan rofekoksib dimetabolisme di hati, sehingga harus berhati-hati penggunaannya pada pasien penyakit hati. Sebagian besar NSAID dan selekoksib mengalami metabolisme dengan melibatkan isoenzim P450 CYP2C9, tetapi tidak dengan rofekosib.

2.8 Farmakodinamik a. Efek anti-inflamasiEfek anti-inflamasi NSAID terkait dengan kemampuan obat ini dalam menghambat sintesa prostaglandin, karena prostaglandin baik langsung ataupun tidak langsung bertindak sebagai mediator inflamasi. Dengan demikian NSAID sering digunakan sebagai obat lini pertama untuk mengatasi proses inflamasi. (6)b. Efek analgesikObat anti-inflamasi non-steroid menghambat nyeri baik di perifer ataupun di sentral. Obat ini efektif mencegah ketiga jenis nyeri yakni nyeri fisiologis, nyeri inflamasi dan nyeri neuropatik. (6)c. Efek antipiretikProstaglandin E2 merupakan mediator terjadinya peningkatan suhu tubuh. Selama demam terjadi peningkatan kadar PGE2 di hipotalamus dan ventrikel ke III. Peningkatan PGE2 di hipotalamus mengakibatkan dilepaskannya siklik adenosine monofosfat yang bertindak sebagai neurotransmitter pada pusat pengaturan suhu tubuh tersebut, sehingga suhu tubuh meningkat dan pasien mengalami demam. (6)d. Efek anti-plateletObat anti-inflamasi non-steroid menurunkan agregasi trombosit yang diinduksi oleh adenosine difosfat, kolagen atau epinefrin. Selain dari aspirin, semua NSAID menghambat agregasi trombosit secara reversible dan tergantung pada konsentrasi obat tersebut pada trombosit. Aspirin menghambat agregasi trombosit bersifat irreversible dan dengan dosis 80 mg, lama hambatan ini dapat mencapai 4-6 hari sampai sumsum tulang membentuk trombosit yang baru. Golongan NSAID yang baru, terutama yang COX-2 spesifik inhibitor hanya sedikit menghambat agregasi tombosit. (6)e. Efek lainPada akhir-akhir ini juga diteliti manfaat NSAID pada penyakit Alzhaimer dan pada tumor kolorektal, terutama NSAID yang menghambat COX-2 secara spesifik, karena ternyata pada kedua penyakit tersebut terjadi peningkatan ekspresi COX-2. Sehingga dengan demikian diharapkan NSAID tersebut data memperbaikan kedua penyakit tersebut. Penelitian lain juga membuktikan peran prostlagandin waktu terjadinya ovulasi dan kontraksi uterus pada saat melahirkan, sehingga pemberian NSAID pada perempuan yang akan melahirkan mungkin akan mengganggu proses persalinannya. (6)

2.9 Efek samping NSAIDEfek samping NSAID selalu dikaitkan dengan kerja obat tersebut menghambat COX-1. Efek samping yang sering terjadi melibatkan saluran cerna, ginjal, hati, paru, sistem reproduksi, susunan saraf pusat dan hematologi. (6)a. Saluran Cerna Sekitar 10-20% pasien yang mendapat NSAID mengalami dispepsia. Dalam 6 bulan pertama pengobatan, sebanyak 5-15% pasien artritis rheumatoid akan menghentikan pengobatan akibat timbulnya dispepsia. Faktor resiko terjadinya kelainan saluran cerna pada penggunaan NSAID adalah usia lanjut, riwayat ulkus sebelumnya, dosis NSAID yang tinggi, penggunaan steroid atau anti koagulan yang bersamaan dengan NSAID, adanya Helycobacter pylori, penyakit sistemik yang berat, merokok dan alkoholisme.Terjadinya efek samping NSAID terhadap saluran cerna dapat disebabkan oleh efek toksik langsung NSAID terhadap mukosa lambung sehinggga mukosa menjadi rusak. Sedangkan efek sistemik disebabkan kemampuan NSAID menghambat kerja COX-1 yang mengkatalis pembentukan prostaglandin. Prostaglandin pada mukosa saluran cerna berfungsi menjaga integritas mukosa, mengatur aliran darah, sekresi mukus, bikarbonat, proliferasi epitel, serta resistensi mukosa terhadapa kerusakan.Untuk mengurangi efek samping NSAID pada saluran cerna dapat dilakukan beberapa hal seperti meminum NSAID bersamaan dengan proton pump inhibitor (PPI), misoprostol (analog prostaglandin), histamin-2 reseptor antagonis (H2 reseptor antagonis) dan memilih NSAID spesifik inhibitor COX-2.

Gambar 2.6 Mekanisme terjadinya kelainan mukosa saluran cerna akibat NSAID

b. GinjalSebanyak 5% pasien yang mendapat NSAID mengalami komplikasi pada ginjal. Manifestasi klinis yang sering adalah edema perifer, penurunan fungsi ginjal secara akut hiperkalemia, nefritis interstisialisdan nekrosis papila renalis. Sebagian besar dari efek samping pada ginjal tersebut bersifat reversibel. Edema perifer terjadi disebabkan oleh peningkatan reabsorbsi natrium dan air pada tubulus koligen akibat penurunan PGE2 yang berfungsi mengatur aliran darah pada bagian medula dan tubulus koligen.Pada individu yang sehat NSAID tidak mempengaruhi fungsi ginjal. Gangguan fungsi ginjal terjadi bila pada pasien dehidrasi sudah ada gangguan fungsi sebelumnya, pada pasien diabetes dan sirosis hepatis atau pasien usia lanjut. Gagal ginjal akut biasanya terjadi bila NSAID diberikan dengan dosis besar.Pemberian NSAID juga dapat menyebabkan terjadi hiperkalemia. Hal ini terjadi karena terhambatnya prostaglandin yang berfungsi merangsang pelepasan renin dari ginjal. Konsentrasi renin yang rendah mengakibatkan produksi aldosteron juga berkurang dan pada gilirannya terjadilah pengurangan ekskresi kalium. Hiperkalemia pada pemberian NSAID ini dapat juga terjadi bila pada waktu yang bersamaan juga diberikan obat anti hipertensi hemat kalium dan ACE inhibitor.Komplikasi lain yang dapat terjadi tetapi jarang ditemukan adalah nefritis interstitial, sindrom nefrotik dan nekrosis papilla renalis. Nefritis interstitial dan sindrom nefrotik dapat terjadi setelah 8-18 bulan penggunaan NSAID dan belum jelas patofisiologi yang mendasarinya. Nekrosis papilla renalis terjadi akibat defisiensi PG yang bersifat vasodilator, sehingga mengakibatkan timbulnya iskemik dan nekrosis papilla ginjal.c. HatiKelainan hati akibat pemberian NSAID mulai dari yang ringan sampai berat seperti hepatitis fulminant, walaupun ini jarang terjadi. Adanya gangguan fungsi hati dapat diketahui dengan peningkatan enzim transaminase. Insiden gangguan fungsi hati yang berat akibat NSAID ditemukan sebanyak 2,2 dari 100.000 pasien yang dirawat. Sulindak merupakan NSAID yang paling sering mengakibatkan gangguan fungsi hati.d. ParuPasien asma dapat mengalami serangan bila mengkonsumsi NSAID, sebab NSAID menghambat jalur siklooksigenase dari asam arakidonat. Akibat terhambat pembentukan PG, maka jalur lipooksigenase lebih aktif sehingga terbentuk leukotrien yang juga lebih banyak. Salah satu leukotrien, yakni LTC4 dal LTD4 bersifat bronkokonstriktor sehingga dapat mencetuskan serangan asma.e. JantungObat anti inflamasi nonsteroid dapat mengakibatkan timbulnya hipertensi infark miokard dan gagal jantung. Hal ini disebabkan berkurangnya pembentuk prostasiklin oleh sel endotel, peningkatan trombositosis dan risiko untuk kejadian gagal jantung, terutama pada usia lanjut.

f. KulitWalaupun jarang ditemukan, NSAID dapat menimbulkan kelainan pada kulit seperti eritema multiforme, sindrom Steven Johnson dan toksik epidermal nekrolisis. Obat yang sering menimbulkan efek samping ini adalah piroksikam, zomepirak, sulindak, sodium meklofenamat dan benoksaprofen.g. Efek samping lainPenggunaan NSAID pada kehamilan trimester III dapat mengakibatkan penutupan duktus arteriosus secara premature dan menimbulkan hipertensi pulmoner pada bayi, sedangkan pada ibu dapat terjadi kesulitan waktu persalinan dan perdarahan, karena hipotonia uteri. Pada system hematopoetik NSAID dikaitkan dengan kejadian anemia aplastik, agranulositosis dan trombositopenia. Sedangkan pada sistem saraf pusat dapat timbul keadaan seperti dizziness, depresi, bingung, halusinasi dan meningitis aseptik kuat, walaupun jarang dilaporkan.

2.10 Interaksi obatObat anti-inflamasi non-steroid dimetabolisme di hati dan ginjal serta mengalami siklus entero-hepatik. Interaksi NSAID dengan obat lain akan mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik obat tersebut. (6)NSAIDMetabolisme

DiklofenacEtodolacFenoprofenFlurbiprofenIbuprofenIndometachinKetoprofenKetorolacMeclofenamateTolmetinCelecoxibValdecoxibSalisilatDiflunisalNabumetoneNaproxenOxaprozinPhenylbutazonePiroxicamSulindacTenidapMeloxicamRefocoxibHatiHatiHati, Siklus enterohepatikHatiHatiHati, Siklus enterohepatikHatiHatiHatiHatiHatiHatiHati dan ginjalHatiHatiHati dan ginjalHatiHatiHati, Siklus enterohepatikHatiHatiHatiHati

Tabel 2.2 Metabolisme ObatGambar 2.7 Interaksi OAINS dengan Obat lain

BAB III KESIMPULAN

NSAID (Non-Steroid Anti-Inflammation Drugs) merupakan golongan obat yang bekerja menghambat enzim siklooksigenase, yang berkaitan dengan pembentukan prostaglandin.Obat anti-inflamasi non-steroid dapat diklasifikasikan berdasarkan berbagai cara, seperti berdasarkan rumus kimia, waktu paruh dalam plasma dan aktivitasnya dalam menghambat kerja enzim COX. Berdasarkan waktu paruhya, NSAID dapat dibedakan atas NSAID dengan masa kerja pendek dan NSAID masa kerja panjang.Di samping itu berdasarkan kemampuannya menghambat enzim COX, Kelompok studi internasional tentang COX-2 mengklasifikasikan NSAID ke dalam 4 kategori yakni: Spesifik terhadap COX-1, nonspesifik, preferensial terhadap COX-2 dan spesifik terhadap COX-2.Obat-obatan NSAID memiliki efek yang berguna bagi tubuh sebagai anti-inflamasi, analgetik, anti-piretik, anti-platelet, oleh karena itu dalam penggunaannya harus diperhatikan efek samping serta kondisi penderita yang mengkonsumsi obat, sehingga dapat memperoleh hasil yang diinginkan.