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Isoimmunizzazione in gravidanza
1. Rhesus (Rh) immunizazione
2. Sensibilizzazione ad altri antigeni eritrocitari
3. Immunizzazione piastrinica
Genetica dell’antigene Rh
• Antigene Rh è determinato da un complesso di geni costituiti da 8 alleli:
CDe, cde, cDE, cDe, Cde, cdE, CDE, CdE
• Il genotipo è indicato da una copia di geni
CDe/cde
(1)
Genetica dell’antigene Rh
• Il locus genetico è sul braccio corto del cromosoma 1, costituito da 2 strutture distinte ed adiacenti l’una all’altra
RhCcEe
RhD
Un gene codifica Cc ed Ee ed uno D
• Gli individui D-Negativi mancano del gene RhD su entrambi i cromosomi (delezione del gene D)
(2)
Isoimmunizzazione
• Individuo mancante dell’antigene D (Rh Negativo) esposto all’antigene può immunizzarsi
• Immunizzazione clinicamente significativa richiede due esposizioni all’antigene
Risposta immune primaria (IgM)Seconda esposizione Risposta immune
secondaria (IgG)
0,25 mL di sangue Rh Positivo
Incidenza Rh Negativo
• Bianchi 15%• Neri 5-8%• Asiatici e Indiani Americani 1-2%
Una donna europea Rh Negativa ha unaprobabilità dell’85% di sposare un uomoRh Positivo: 60% eterozigote (Dd)
40% omozigote (DD)
Fattore Rh di bambino di Fattore Rh di bambino di
Madre Rh Negativa e Madre Rh Negativa e
Padre Rh Positivo Omozigote Padre Rh Positivo Eterozigote
d d D D d d D d
Dd Dd Dd Dd Dd dd Dd dd
40% 30%
Senza conoscere il genotipo del padre una donna Rh
Negativa ha la probabilità del 70% di avere un figlio Rh Positivo
3 circostanze causano isoimmunizzazione Rh in gravidanza
1. Il feto deve avere eritrociti Rh Positivi e la madre eritrociti Rh Negativi
2. Un numero sufficiente di eritrociti fetali deve entrare nella circolazione materna
3. La madre deve avere una immunocompetenza a produrre anticorpi diretti contro l’antigene D
• Può non avvenire per passaggio trasplacentare di maggiori quantità
• Fattori di tolleranza :
alto livello di corticosteroidi nel sangue materno
tolleranza immunologica dello stato gravidico
antigeni fetali del gruppo ABO incompatibili con la madre (eritrociti distrutti da anticorpi anti
A/B)
interazione allelica tra i vari geni; gli eritrociti con genotipo CDe/cde esprimono meno
l’antigene D degli eritrociti con genotipo cDe/cde (C condiziona espressione di D)
0,25 mL di sangue Rh Positivo possono dare immunizzazione
Emorragia transplacentare feto-materna
I GR fetali hanno accesso alla circolazione
materna durante la gravidanza ma
soprattutto al parto determinando
immunizzazione nel 15-50% dei casi
Fattori favorenti - taglio cesareo
- secondamento manuale
- revisione uterina postpartum
- gravidanza multipla
Test di Kleihauer
• Unico test che permette di determinare gli eritrociti fetali nel sangue materno e la loro %
• Nell’esempio: 11% di eritrociti fetali equivalenti a 450 cc di sangue fetale
Situazioni cliniche che determinano immunizzazione
• Aborto spontaneo (> 6 sett.) 3%• Aborto indotto 5%• Gravidanza extrauterina 1%• CVS, amniocentesi 3-5%• III trimestre 1,6%• Trasfusione di GR non comp. 55-80%
Parto 15-50%
Rh Immunoglobuline
• Introdotte nel 1968 con riduzione drastica dell’incidenza di immunizzazione ma non eliminata protezione temporanea (immunizzazione passiva)
inefficace in certe pazienti o condizioni violazione di protocolli
• Somministrazione passiva di anticorpi che prevengono la sensibilizzazione attiva per soppressione della risposta immune anticorpo-mediata
Protocolo di protezione
• Somministrare RhIG - entro 72 dall’evento
- alla 28.a settimana
In tal modo l’incidenza di immunizzazione si è
ridotta allo 0.3%
• Dosaggio - 300μg
- >300μg nel caso di emorragia trasplacentare massiva o trasfusione con Gr non compatibili
RhD Negativa-Ab negativa
Padre RhD Positivo Padre RhD Negativo
Paternità certa
28 settimane-Ab neg No Ab screening
Ab screening mensile (RhIG 300 μg)
Parto
Rh Neonato
Rh Negativo Rh Positivo
RhIG Emorragia eccessiva
300 μg Test di Kleihauer
RhIG adeguate (10 μg/ml)
entro 72 ore
RhD Negativa - Ab Positiva Risposta immune primaria (IgM)
Presenza di AgRhD fetale
Risposta secondaria
Passaggio trasplacentare di IgG
Complesso Ag-Ab
Emolisi
Anemia Prodotti di degradazione
Emolisi fetale Anemia
• Se il processo emolitico è modesto il feto può compensare l’anemia lieve aumentando la produzione di eritrociti
• Se l’anemia è severa, causa
Idrope fetale
Morte
Due processi combinati portano all’idrope fetale (1)
Emolisi profusa Anemia severa
Scompenso cardiaco adalta gettata
CardiomegaliaEffusione pericardica
Due processi combinati portano all’idrope fetale (2)
Anemia severaEritropoiesiplacenta – fegato
La produzione epaticadi proteine ècompromessa
Feto ipoprotidemico
Idrope
RhD Negativa-Ab Positiva
Titolo >1:4
Padre RhD Positivo (omo-etero) Padre RhD Negativo
Paternità certa
Normale sorveglianza
Titolo ≤ 1:8 Titolo > 1:8
Titolo anti-D mensile Amniocentesi seriate (‘60-’90)
Ecografia mensile Ecografia seriata (’90)
Flusso Cerebrale media (2000)
Funicolocentesi (’80)
Padre RhD Positivo eterozigote
Fattore Rh fetale : DNA su amniociti RISCHIO!
Amniocentesi seriate – Rilevazione
bilirubina • Liley (’61): determinato
densità ottica del normale LA
• La bilirubina causa uno shift nella densità spettrofotometrica con un picco alla lunghezza d’onda 450 mm
• ΔOD450 è usato per stimare l’emolisi fetale
Ecografie seriate – Rilevazione segni indiretti di anemia fetale
• Versamento pericardico
• Epato-spenomegalia• Iperplacentosi• Edema del sotocute• Ascite
Ecografie seriate
Segni di anemia
Amniocentesi per ΔOD450 L/S
Zona 1 Zona 2 Zona 3Amniocentesi Amniocentesi Funicolocentesi
2-4 sett 1 sett Ht ≥ 30% Ht < 30%
Rivalutazione Trasfusione
Velocità sistolica nella cerebrale media
Trasfusione fetale. Intravasale
Sopravvivenza (345/411)
84%
Feti non idropici 94%
Feti idropici 74%
Perdita fetale 1-3% x ogni procedura
Trasfusione fetale. Intraperitoneale
Usata dal 1961 al 1983
Sopravvivenza (29/44)
66%
Conclusioni
• L’immunoprofilassi ha ridotto al minimo questa complicanza della gravidanza
• Gli interventi di diagnosi e cura dei casi attuali portano ad una cura completa in molti casi
• Modello storico molto interessante da percorrere per le malattie fetali
Potenziare tecniche non invasive
Non desidere dal curare