Ispitivanje i lečenje osoba sa nedostatkom hormona rasta u periodu tranzicije i odraslom

dobu Vodič za kliničku praksu

Endokrinološka sekcija Srpskog lekarskog društva

Predsednik: Prof. dr Svetozar Damjanović

Vodič priredili:

Prof. dr Milan Petakov i Doc. dr Mirjana Doknić

Odeljenje za neuroendokrinologiju Klinike za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma

Sadržaj

Uvod

Fiziologija hormona rasta

Nedostatak hormona rasta kod odraslih osoba (AOGHD)

Kliničke manifestacije nedostatka HR kod odraslih osoba

Izmenjen telesni sastav

Smanjen kvalitet života

Povećan kardiovaskularni morbiditet i mortalitet

Redukovana koštana masa

Indikacije i ciljevi terapije hormonom rasta kod AOGHD

Dijagnoza nedostatka hormona rasta kod odraslih osoba

Stimulacioni testovi za procenu sekrecije HR

Korišćenje biohemijskih markera delovanja HR (IGF-I) u dijagnostici deficita HR kod odraslih osoba

Doziranje hormona rasta tokom lečenja

Praćenje efikasnosti i bezbednosti tokom terapije hormonom rasta

Neželjeni efekti tokom lečenja hormonom rasta

Primena hormona rasta u periodu tranzicije – prelaz iz adolescencije u odraslo doba

Literatura

1

Indeks slika i tabela

SLIKE

Slika 1. Srednje vrednosti koncentracija IGF-I prema godinama i polu

Slika 2. Algoritam za evaluaciju sekrecije hormona rasta u tranzicionom periodu.

TABELE

Tabela 1. Dejstva hormona rasta i IGF-I.

Tabela 2. Faktori koji utiču na sekreciju HR.

Tabela 3. Uzroci nedostatka HR kod odraslih osoba.

Tabela 4. Kliničke manifestacije nedostatka HR kod odraslih osoba.

Tabela 5. Težina ispoljavanja kliničkih simptoma kod nedostatka hormona rasta nastalog u detinjstvu (CO-GHD) i odrasloj dobi (AO-GHD).

Tabela 6. Upitnik za ispitivanje kvaliteta života kod odraslih pacijenata sa deficitom hormona rasta (QoL-AOGHDA)

Tabela 7. Promene na kardiovaskulanom sistemu i faktorima rizika kod odraslih osoba sa deficitom HR

Tabela 8. Preporuke za kriterijume po kojima se odabiraju bolesnici za lečenje sa HR .

Tabela 9. Ciljevi lečenja hormonom rasta.

Tabela 10. Dijagnoza deficita HR kod odraslih osoba (AGHD).

Tabela 11. Procena sekrecije HR na osnovu diskriminatorne vrednosti („cut off“) u provokacionim testovima.

Tabela 12. Postupak izvodjenja provokacionih testova u proceni sekrecije HR.

Tabela 13. Izvođenje hipoglikemijskog insulinskog testa (test insulinske tolerancije – ITT).

Tabela 14. Kontraindikacije za primenu HR.

Tabela 15. Preporuke za doziranje HR kao supstitucione terapije kod odraslih osoba.

Tabela 16. Klinički i biohemijski parametri praćenja efikasnosti lečenja hormonom rasta kod odraslih.

Tabela 17. Neželjeni efekti supstitucione terapije hormonom rasta.

Tabela 18. Evaluacija bolesnika sa deficitom HR u tranzicionom periodu.

2

Uvod

Nedostatak hormona rasta (HR), nastao u odraslom životnom dobu (AOGHD-adult onset growth hormone deficiency), predstavlja dobro definisani klinički poremećaj sa značajnim uticajem na obolevanje i smrtnost pacijenata. Dovodi do različitih metaboličkih poremećaja, smanjenja mišićne mase (sarkopenija) i posledične smanjene sposobnosti za bavljenje fizičkim aktivnostima, preraspodele telesnog sastava i smanjenja mineralne koštane mase sa posledicama u fizičkom i psihosocijanom zdravlju ovih osoba.

Lečenje hormonom rasta kod odraslih osoba je odobreno u kliničkoj praksi 1996 godine (više od 40 godina nakon početka primene kod dece), i od tada su stečena značajna saznanja i iskustva. Lečenje je sveukupno bezbedno sa značajnim povoljnim uticajem na telesni sastav, kardiovaskularne faktore rizika, koštano zdravlje kao i kvalitet života pacijenata. Međutim još uvek nema definitivnih potvrda da dovodi i do smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, a ne treba zanemariti i cenu ovog lečenja kod odraslih osoba, naročito onih u odmakloj životnoj dobi gde su povoljni efekti lečenja najizraženiji. Negativne strane lečenja obuhvataju i rizik od poremećaja glikoregulacije, mogućnosti recidiviranja hipotalamo-hipofiznih tumora kao uzroka deficita hormona rasta, kao i moguće pojave kancera u odraslom dobu.

Republički Fond zdravstvenog osiguranja Srbije, na predlog Endokrinološke Sekcije Srpskog lekarskog društva, doneo je odluku 2006. godine da se HR može primenjivati kod odraslih osoba sa dokazanim nedostatkom HR do njihove 35-te godine zbog ograničenih finansijskih sredstava, što je veliko ograničenje u odnosu na brojnost i očekivani životni vek odraslih osoba, kao i činjenicu da se značajno veći efekti lečenja mogu očekivati kod znatno starijih osoba (uticaj na mišićnu masu i fizičke kapacitete oviuh osoba). Indikacije za primenu HR u dečjem uzrastu danas su značajno proširene i obuhvataju i poremećaje kao što su: Tarnerov sinrom, bubrežna insuficijencija, mali rast za gestacionu starost, Prader Willi sindrom i od nedavno idiopatski nizak rast. U našoj zemlji evidentna je nedovoljna primena savremenih saznanja o koristima lečenja hormonom rasta kod odraslih osoba. Razlozi su brojni: počev od centralizovanog praćenja i lečenja odraslih pacijenata sa GHD i to u relativno malom broju tercijarnih ustanova, kao i nedovoljnog razumevanja lekara o značaju ovog lečenja. Utisak je da i prvo izdanje vodiča nije značajno promenilo kliničku praksu u Srbiji.

Ovaj vodič predstavlja prirodni osavremenjeni nastavak prethodnog vodiča sa dodatkom novog dela koji se odnosi na lečenje hormonom rasta kod pacijenata u periodu tranzicije tj puberteta. Namenjen je lekarima koji se bave kliničkim poslom pre svega endokrinolozima, i treba da pomogne u dijagnostici i lečenju nedostatka HR kod odraslih osoba (AOGHD) i osoba u pubertetu. U izradi ovog vodiča korišćene su preporuke tri međunarodna endokrinološka udruženja: Američkog endokrinološkog udruženja (Endocrine society), Udruženja za istraživanje u oblasti hormona rasta (Growth Hormone Research Society – GRS), Britanskog endokrinološkog udruženja (British endocrine society-BES) kao i naša sopstvena iskustva.

3

Fiziologija hormona rasta

Za razliku od drugih hormona prednjeg režnja hipofize, hormon rasta (HR) i prolaktin jedini nemaju isključivo jedan ciljni organ ili žlezdu. Većinu svojih dejstava HR ostvaruje posredstvom posredničkog molekula koji se naziva insulinu sličnan faktor rasta I (IGF-I), koji se produkuje u jetri i potom ostvaruje endokrino dejstvo, ali se produkuje i lokalno u svim tkivima gde ostvaruje parakrina i autokrina dejstva. IGF-I u značajnoj meri ispoljava suprotne efekte na metabolizam masti, ugljenih hidrata kao i insulinsku rezistenciju u odnosu na HR, dok su dejstva na mišiće i kosti saglasna efektima samog HR (Tabela 1).

Tabela 1. Dejstva hormona rasta i IGF-I

Metabolizam / tkivo Dejstva HR Dejstva IGF-I

Glikoza Antagonistički insulinu Efekat sličan insulinuMasti Lipoliza Deponovanje mastiKost Porast koštane mase Porast koštane maseMišići Anabolički(ugradnja aminokiselina) Anabolički (ugradnja

aminokiselina)

Hipofizna sekrecija HR je regulisana hipotalamusnim hormonima: stimulisana je oslobađajućim hormonom za hormon rasta (GHRH) i inhibirana somatostatinom. Drugi stimulatorni egzogeni i endogeni faktori(L-DOPA, klinidin, arginin, Ghrelin) mogu uticati na lučenje HR. Regulacija HR je kontrolisana negativnom povratnom spregom od strane IGF-I na nivou hipofizne žlezde. HR se sekretuje u diskretnim pulsevima (sekretorne epizode) tokom 24 sata. Na sekrecija HR utiču različiti faktori kao što su: godine, pol, nutritivni status, stres, spavanje i neki farmakološki agensi (Tabela 2).

Tabela 2. Faktori koji utiču na sekreciju HR

Stimulišu sekreciju HR Inhibiraju sekreciju HR

Aminokiseline (arginin) Antagonisti α-adrenergičnog receptora Fizičko vežbanje GojaznostGladovanje StarenjeHipoglikemija Glukokotikoidi Estrogeni HiperglikemijaSpavanje HipertireozaStres

Kod zdravih osoba najveća sekrecija HR se odvija tokom dubokog sna. Koncentracija IGF-I ostaje relativno nepromenjena tokom 24 sata, ali njegov nivo varira u zavisnosti od godina i pola (Slika 1). Normalne koncentracije IGF-I ne isključuju dijagnozu deficita HR, već zahtevaju izvođenje provokativnih testova u cilju potvrde deficita. Ali smanjene koncentracije IGF-I su pokazatelj postojanja teškog deficita HR, kada se iskluče katabolička stanja kao što su: slabo kontrolisana šećerna bolest, oboljenja jetre kao i oralna terapija estrogenima.

4

Slika 1. Srednje vrednosti koncentracija IGF-I prema godinama i polu (a-sve osobe, b-muškarci, c-žene)

5

Nedostatak hormona rasta kod odraslih osoba (AOGHD)

Odrasle osobe sa deficitom hormona rasta se mogu grupisati u tri kategorije: 1) oni koji su imali deficit hormona rasta u detinjstvu (COGHD), 2) oni koji su stekli deficit hormona rasta u odrasloj dobi, zbog strukturnih lezija ili povreda hipotalamo-hipofizne regije (AOGHD), 3) oni koji imaju idiopatski nedostatak HR. Deficit HR koji je nastao tokom detinjstva se uopšteno dalje deli na one slučajeve nastale zbog organskih razloga i one kod kojih je uzrok nepoznat (idiopatski COGHD). Idiopatski GHD kod odraslih osoba je veoma redak i potrebno je zadovoljiti stroge kriterijume radi postavljanja dijagnoze

Važno: Kako prepoznati nedostatak HR kod odraslih osoba?

Manifestacije nedostatka HR su nespecifične i osobe ispoljavaju promene u telesnom sastavu (relativno smanjenje mišićne mase, povećan procenat telesne masti) i smanjena je sposobnost obavljanja fizičkih aktivnosti uz opšte loše osećanje pacijenta. Ostale manifestacije se javljaju u sklopu specifičnog organskog uzroka AOGHD (manifestacije panhipoptuitarizma, orgarsnih intrakranijalnih lezija i dr.).

Postojanje AOGHD treba razmatrati kod bolesnika sa anamnezom hipotalamo-hipofiznog obolenja, kranijalnog zračenja i kod bolesnika kod kojih je u detinjstvu dokazan lečen nedostatak HR, koji nakon retestiranja i dalje perzistira (Childhood Onset Growth Hormone Deficiency –COGHD) (Tabela 4). Bolesnici sa anamnezom povrede glave su takođe kandidati za ispitivanje. Verovatnoća dijagnoze nedostatka HR je veoma velika kod bolesnika sa hipopituitarizmom i nedostatkom nekog drugog hipofiznog hormona. Tako ako nedostaju 1 ili 2 hormona prednjeg režnja hipofize u 80% slučajeva postoji i nedostatak HR, dok ako nedostaju 3 ili 4 hormona hipofize u 98% slučajeva postoji nedostatak HR.

6

Tabela 3. Uzroci nedostatka HR kod odraslih osoba.

Kongenitalni uzroci Genetski defekti

- Transkripcioni faktori (PIT-1, PROP-1,LHX3/4, HESX-1, PITX-2)- Gen za GHRH receptor- Gen za GH- Receptor za GH/post receptorski defekt - Gen za receptor za sekretagoge hormona rasta

Moždani strukturni defekti - Agenezija korpus kalozuma - Septo-optička displazija - Empty sella sindrom - Hydrocefalus- Arahnoidna cista- Encefalokela

Defekti srednje linije ("midline" defekti)

Stečeni- Tumori hipotalamo-hipofizne regije (hipofizni adenomi, kraniofaringeomi, gliomi,

meningeomi, metastaze)- Trauma (perinatalna i postnatalna)- Infekcije centralnog nervnog sistema- Infiltrativne/granulomatozne bolesti (hipofizitis, sarkoidoza, histiocitoza, TBC i dr.) - Zračenje kranijuma- Posle operacije u regiji hipotalamo-hipofize- Hipofizni infarkti (Spontani, Sheehanov sindrom-postpartalna nekroza) - Idiopatski

Kliničke karatkteristike nedostatka HR kod odraslih osoba se manifestuju nespecifičnim simptomima. Uopšte uzevši, razlike u kliničkim karakteristikama kod COGHD u odnosu na AOGHD su rezultat odsustva HR tokom različitih perioda života. Posledice nedostatka HR kod odraslih osoba se ispoljavaju na onim organima i sistemima organa koji su u odraslom periodu najviše pod dejstvom HR (Tabela 4). U Tabeli 5. se nalaze razlike u kliničkim manifestacijama GHD u zavisnosti od toga da li je nedostatak HR nastupio u detinjstvu ili odrasloj životnoj dobi (CO-GHD prema AO-GHD).

Tabela 4. Kliničke manifestacije nedostatka HR kod odraslih osoba.

Kliničke manifestacije Simptomi

Povećani depoi abdominalne masti Pogoršanje mentalnog statusa Ubrzana aterogeneza (depresivno raspoloženje, socijalna izolovanost, Povećanje LDL holesterola smanjenje energetskih kapaciteta)Smanjena koštana gustina Slabije podnošenje fizičkog napora Smanjena mišićna masa Smanjeno znojenje Smanjen odgovor HR na provokativne tesoveSnižen serumski IGF-I

7

Tabela 5. Težina ispoljavanja kliničkih simptoma kod nedostatka hormona rasta nastalog u detinjstvu (CO-GHD) i odrasloj dobi (AO-GHD).

COGHD AOGHD

Telesni sastav

Visceralni depoi masti

Subkutani depoi masti

Mišićna masa

↑

↑

↓↓

↑↑

↑

↓

Koštana masa ↓↓ ↓

Mišićna masa ↓↓ ↓

Kardiovaskularni parametri

Masa leve komore

Srčana funkcija

Fizička izdržljivost

↓

↓↓

↓

=/↓

↓

↓

Metabolički parametri

Potrošnja glukoze

DHL-holesterol

LDL-holesterol

↓

=/↓

↑

↓↓

↓

↑/↑↑

Kvalitet života ↓ ↓↓

8

Kliničke manifestacije nedostatka hormona rasta kod odraslih osoba (AOGHD)

Izmenjen telesni sastav

HR poseduje značajan anabolički i lipolitički efekat. Posledice AOGHD su povećanje viscelarne mast i smanjena mišićna masa, sa povećanjem abdominalnog masnog tkiva (povećan odnos kuk/struk). Za razliku od gojaznosti, gde su povećani depoi masti i mišićne mase, kod AOGHD je mišićna masa redukovana.

Smanjen kvalitet života

Pokazano je da bolesnici sa AOGHD imaju lošiji kvalitet života – (QoL-quality of life). Udruženje Endokrinologa Velike Britanije je dalo preporuku da je smanjen QoL glavna indikacija za primenu supsitutcije sa HR. Terapijski efekat HR procenjuje se na osnovu promena u QoL tokom terapije. U praksi se primenjuje nekoliko upitnika za procenu QoL kod HR. Upitnik QoL-AOGHDA je nastao zahvaljujući ispitivanju kvaliteta života bolesnika koji su bili na nadoknadi svih drugih hormona u hipopituitarizmu, ali ne i hormona rasta. Upitnik se sastoji od 25 pitanja, sa odgovorima DA ili NE, što je jednostavno za često praćenje ovih bolesnika. (Tabela 6). Veći broj pozitivnih odgovora ukazuje na slabiji kvalitet života. Ovaj upitnik je preveden na više svetskih jezika, a od nedavno postoji i verzija na srpskom. Iako je ovaj upitnik odlično sredstvo za ispitivanje kvaliteta života, ne postoji korelacija sa težinom deficita HR. Tokom terapije HR ovaj upitnik se popunjava više puta i odgovori se potom upoređuju.

Tabela 6. Upitnik za ispitivanje kvaliteta života kod odraslih pacijenata sa deficitom hormona rasta (QoL-AOGHDA)DA NE

1. Teško mi je da završim poslove. 2. Pospan sam tokom dana. 3. Često se osećam veoma usamljeno. 4. Moram više puta da pročitam tekst da bih shvatio o čemu se radi. 5. Teško sklapam prijateljstva. 6. Naporno mi je da završim jednostavne poslove. 7. Teško kontrolišem osećanja. 8. Često zaborvim šta sam hteo da kažem. 9. Nedostaje mi samopouzdanje. 10. Primoravam sebe da nešto završim. 11. Često se osećam napeto. 12. Osećam da ne ispunjvam očekivanja drugih. 13. Nelagodno mi je pri susretu sa ljudima. 14. Osećam se umorno čak i kad ništa nisam radio. 15. Povremeno sam potišten. 16. Kad god je moguće izbegavam odgovornost. 17. Izbegavam susrete sa ljudima koje ne poznajem dobro. 18. Osećam kao da sam drugima na teretu. 19. Često zaboravim šta mi drugi kažu. 20. Teško planiram unapred. 21. Drugi ljudi me lako iznerviraju. 22. Često se osećam suviše umorno da obavim ono što je potrebno. 23. Primoravam sebe da uradim stvari koje su potrebne. 24. Često se borim da ostanem budan 25. Pamćenje me ne služi najbolje

9

Povećan kardiovaskularni morbiditet i mortalitet

Pacijenti sa AOGHD imaju povećan morbiditet i mortalitet usled kardiovaskularnih bolesti (KVB). Četiri faktora učestvuju u genezi ovog rizika: hipertenzija, inflamacija, dislipidemija i insulinska rezistencija. Kod deficita HR postoji i povećanje debljine intime-medije kao i pooremećena dinamika arterijskog zida. Postoje i poremećaji srčane funkcije i građe, kao što je smanjenje debljine zadnjeg zida leve komore i komorskog septuma kao i mase i doijametra leve komore. Pokazana je i dijastolna disfunkcija leve komore u miru kao i brojne druge nenormalnosti. Javlja se i povećana debljina zida karotidnih arterija i smanjena elastičnost torakoabdominalne aorte. Prisustvo aterogenih plakova na karotidama i femoralnim arterijama, govori za ubrzanu aterogenezu. AOGHD je takođe udružen sa poremećajima u lipidnom profilu (povećana koncentracija ukupnog i LDL holesterola, smanjen HDL holesterol), što su sve značajni faktori kardiovaskularnog rizika. Nakon primene HR dolazi do povećanja mase leve komore, povećanja udarnog volumena i poboljšanja srčane kontraktilnosti što verovatno doprinosi povećanju tolerancije fizičkog napora tokom lečenja ovih pacijenata.

Tabela 7. Promene na kardiovaskularnom sistemu i faktorima rizika kod odraslih osoba sa deficitom HR.

Smanjenje

ejekcione frakcije tokom fizičkog naporaHDL holesterolaejakcione frakcija u miru elastičnosti torokoabdominalne aorte

Povećanje debljine zida karotidne arterije broja aterogenih plakova na karotidama i femoralnim arterijamainsulinske rezistencije ukupnog i LDL holesterola C reaktivnog proteina u serumu visceralnih depoa masti

Redukovana koštana masa

Brojne epidemiološke studije su pokazale da je koštana masa kod odraslih osoba sa GHD značajno manja čak i kada se uzmu u obzir mogući uticaji hipogonadizma i preterane supstitucije glikortikoidima. Svaka treća odrasla osoba sa deficitom HR koji je nastao u detunjstvu ima osteoporozu. Bolesnici sa deficitom HR imaju 2 do 5 puta veći rizik od koštanih preloma u odnosu na zdrave osobe. Histologija kostiju kod ovih bolesnika pokazuje povećanu resorpciju kostiju kao i povećanu debljinu osteoidnog matriksa što ukazuje na odloženu i smanjenu mineralizaciju. Terapija sa HR ispoljava ukupni anabolički uticaj na koštani sistem, ali su efekti bifazični jer HR stimuliše i formiranje i razgradnju kostiju, te prvih 12 meseci lečenja sa HR čak moće doći do smanjenja koštane mase, ali nakon 18-24 meseci postoji povećanje mase prevashodno u predelu kičme. Ukupna koštana masa nastavlja da raste i nakon 10 godina primene HR ali u predelu kuka dostiže plato obično nakon 5 godina lečenja.

10

Indikacije i ciljevi terapije hormonom rasta kod AOGHD

Primena hormona rasta (HR) je indikovana kod svih odraslih osoba sa potvrdjenim potpunim nedostatkom ovog hormona i kliničkim posledicama tog deficita (Tabela 8). Parcijalni deficit hormona rasta kod odraslih osoba se ne leči. Takodje se u odrasloj dobi hormonom rasta ne leče osobe koje su u detinjstvu tretirane ovim hormonom zbog niskog rasta koji je bio posledica drugih stanja i bolesti: idiopatski GHD, Tarnerov sindrom, Noonanov sindrom, Prader- Willi sindrom, hronična bubrežna insuficijencija, mali rast za gestacionu dob-SGA, jer je sekrecija HR u ovim bolestima normalna. U dečijem uzrastu se leče svi pacijenti sa GHD bilo da je on potpun ili parcijalan, zbog postizanja zadovoljavajuće telesne visine. Sa druge strane u odraslom periodu terapiju HR dobijaju samo oni sa potpunim nedostatkom HR. Odluka o lečenju odraslih osoba sa GHD zahteva iscrpno i individualizovano ispitivanje kao i procenu koristi i rizika od takvog lečenja.

Tabela 8. Preporuke za kriterijume po kojima se odabiraju bolesnici za lečenje sa HR.

Svi odrasli bolesnici sa potvrđenim deficitom HR, bilo da je nastao u detinjstvu (CO-GHD, childhood onset growth hormone deficiency) ili u odraslom periodu (AO-GHD, adult onset growth hormone deficiency), koji je potvrdjen provokacionim testovima, sa adekvatnom nadoknadom drugih hormona i kliničkim karakteristikama GHD.

- bolesnici sa lošim kvalitetom života što se potvrđuje upitnikom QoL-AOGHDA- i/ili bolesnici sa smanjenom koštanom gustinom < -1SD- i/ili bolesnici sa smanjenim podnošenjem fizičkog napora i kardiovaskularnim abnormalnostima u

sklopu GHD- i/ili bolesnici sa srčanom dekompenzacijom

Cilj terapije hormonom rasta kod odraslih osoba je nadoknada hormona rasta i normalizacija nivoa IGF-I, čime će se korigovati abnormalnosti udružene sa deficitom ovog hormona, odnosno smanjiti morbiditet uslovljen nedostatkom HR (Tabela 8). Najveći efekat u odrasloj dobi HR pokazuje na telesni sastav, zbog svog anaboličkog i lipolitičkog dejstva. Nadoknadom hormona rasta povećava se količina mišićnog tkiva, a smanjuje masna masa prevashodno u regiji abdomena. Povoljan efekat HR pokazuje i na gustinu kostiju. Tokom prvih 6-12 meseci lečenja dolazi do povećanja koštanog metabolizma sa smanjenjem koštane mase koja potom posle 12 meseci značajno počinje da se uvećava. Zbog toga se DEXA merenje gustine kostiju sprovodi najranije godinu dana nakon početka terapije HR. Hormon rasta povećava koštano remodeliranje. Povoljni efekti HR na telesni sastav i kost se održavaju tokom 15 godina lečenja ovim hormonom.

Terapija HR deluje i na srčanu funkciju tj. povećava se ejekciona frakcija, debljina zida leve komore i dijastolna funkcija leve komore. Takođe se povećava srčani kapacitet za fizičke napore. Poboljšanje metabolizma lipoproteina je verovatno posledica indukcije hepatičkog LDL receptora, što dovodi do smanjenja nivoa LDL holesterola u serumu. Neke studije su pokazale da dolazi i do porasta HDL frakcije tokom primene HR. Promena u lipoproteinskom statusu je evidentna posle godinu dana terapije sa HR. Kvalitet života se takođe popravlja, što je evidentno već nakon 3 meseca terapije, sa maksimalnim efektom posle 12 meseci terapije i tendencijom održavanja i do 15 godina lečenja. Efekti terapije HR zavise od pola i od toga kada je nastao nedostatak HR. Poboljšanje koštane gustine je izraženije kod muškaraca u odnosu na žene, kao i kod bolesnika sa nedostatkom HR nastalim u detinjstvu (CO-GHD) u odnosu na one kod kojih je nedostatak hormona rasta nastao u odraslom dobu (AO-GHD). Suprotno tome, bolesnici sa AO-GHD imaju značajnije poboljšanje kvaliteta života u odnosu na CO-GHD. Žene, stariji i osobe sa većom telesnom težinom, imaju slabiji odgovor na terapiju HR.

11

Tabela 9. Ciljevi lečenja hormonom rasta.

Uspostaviti dejstvo HR i normalizovati koncentraciju IGF-I Ispraviti abnormalnosti uzrokovane deficitom HR

popraviti telesni sastav (smanjiti depoe abdominalnog masnog tkiva, povećati mišićnu masu)

poboljšati metaboličke parametre (lipidni profil, insulinsku senzitivnost) poboljšati mišićnu funkciju (uključujući i srčanu) i povećati fizičku izdržljivost povećati koštanu masu poboljšati funkciju srca (povećati EF i masu leve komore, poboljšati dijastolnu funkciju) smanjiti hiperkoagulabilnost poboljšati kvalitet života (QoL)

Dijagnoza nedostatka hormona rasta kod odraslih osoba

Dijagnoza ovog obolenja se razmatra kod svih bolesnika sa anamnezom hipotalamo-hipofizne bolesti (pre svega tumora tog regiona ali i drugih strukturnih lezija) ili zračenja endokranijuma, deficita hormona rasta u detinjstvu, traume glave, subarahnoidne hemoragije, Sheehanovog sindroma, autoimunih bolesti hipofize, lečenih od maligniteta u detinjstvu i onih sa nejasnom osteopenijom (Tabela 10). Simptomi deficita hormona rasta (GHD- growth hormone deficiency) kod odraslih nisu specifični. Klinička slika je suptilna, ne postoji patognomoničan simptom ili znak koji bi ukazao na deficit hormona rasta kod odraslih osoba (AGHD - adult growth hormone deficiency).

Prema tome biohemijska dijagnoza je osnova za definisanje AGHD. Sekrecija HR je pulsatilna, njegov poluživot je svega 19 minuta, tako da je kod normalnih odraslih osoba njegova koncentracija nedetektibilna. Zbog toga merenje serumske koncentracije HR nije validno za dokazivanje GHD, već je potrebno sprovesti stimulacione testove za sekreciju HR. Izmerena niska koncentracija IGF-I nije dovoljna za postavljanje dijagnoze GHD, već samo sugeriše da je potrebno sprovesti dalje testiranje. Takođe, normalna koncentracija IGF-I ne isključuje postojanje deficita HR. Odgovarajući stimulacioni (provokacioni, dinamski) testovi sekrecije HR su ključni parametar za postavljanje dijagnoze GHD. U Tabeli 11 su navedene vrste testova i njihovo mesto u postavljanju dijagnoze AGHD. Pre sprovođenja ovih testova, treba adekvatno nadoknaditi ostale hormone (tiroksin, kortizol, polne steroidne hormone).

Stimulacioni testovi za procenu sekrecije HR

Postoji više stimulacionih dinamskih testova koji mogu biti korišćeni za ispitivanje sekrecije HR (Tabele 10, 11, 12). Test insulinske tolerancije (ITT) ili hipoglikemijski insulinski test se smatra „zlatnim standardom“. Pod uslovima da se njime postigne adekvatna hipoglikemija tj. glikemija <2,2mmol/l, pravi nedostatak HR može se razlikovati od niske koncentracije HR koja karakteriše gojaznost i normalno starenje. Ovaj test se izvodi u prisustvu lekara kliničara. Kontraindikovan je kod pacijenata sa abnormalnostima u EKG, srčanom insuficijencijom, cerebrovaskularnom bolešću i anamnezom epileptičnih napada. Pacijenti stariji od 60 godina pri izvođenju ITT moraju biti pod posebnim nadzorom. Način izvođenja ITT je prikazan u Tabeli 13.

Alternativni stimulacioni testovi koji se koriste u dijagnostici nedostataka HR kod odraslih su glukagonski test, GHRH+arginin i GHRH+GHRP-6 (Tabele 11, 12). Pošto GHRH nije dostupan u većini zemalja sveta uključujući i Srbiju, kao ni oslobadjajući peptidi za HR (GHRP-6), glukagonski test postaje sve više aktuelan, zbog lakše izvodljivosti i manje neprijatnosti po pacijenta (Tabela 12). Kada se glukagon koristi kao stimulator HR, moguće je zakasnelo oslobađanje HR, te se preporučuje izvođenje testa tj praćenje HR u periodu od najmanje 3h. Sa druge strane tokom kombinovanog GHRH+arginin testa, GHRH direktno stimuliše hipofizu, te test može dati lažno normalan odgovor HR kod pacijenata koji imaju hipotalamusni uzrok GHD (na pr. pacijenti tretirani radioterapijom hipotalamo-hipofizne regije). Naime, hipotalamusna funkcija se smanjuje u prvim godinama nakon zračenja, dok se hipofizna funkcija pogoršava nekoliko godina kasnije. Zbog toga je za pacijente lečene radioterapijom selarne regije, bolje izabrati druge testove za dokazivanje GHD. Dovoljan kriterijum za postavljanje GHD kod odraslih je IGF-I < 2SD, uz nedostatak svih ostalih hormona adenohipofize. Tada nije potrebno sprovoditi stimulacione testove.

12

Tabela 10. Dijagnoza deficita HR kod odraslih osoba (AGHD)

Preporuke

Pacijenti-kandidati za ispitivanje GHD hipotalamo-hipofizna bolest anamneza zračenja kranijuma anamneza CO – GHD narušena struktura hipofize urodjene anomalije hipofize genske mutacije deficit drugih hormona hipofize Sheehanov sindrom nejasna osteopenija

Broj provokativnih testova za procenu sekrecije HR

jedan test kod onih sa hipotalamo-hipofiznom bolešću i deficitom jednog ili više hormona hipofize

dva testa kod onih sa izolovanim deficitom HR

Provokacioni test nije potreban ukoliko nedostaju svi hormoni hipofize (kompletni hipopituitarizam) uz nizak IGF-I

Dinamski testovi za procenu sekrecije HR

test insulinske tolerancije (ITT) (kontraindikacije za ovaj test su navedene u Tabeli 12)

glukagon GHRH+arginin GHRH+GHRP-6 arginin

Tabela 11. Procena sekrecije HR na osnovu diskriminatorne vrednosti („cut off“) u provokacionim testovima.

13

ITT- HR <3.0 ng/ml, težak deficit kod odraslih- HR <5.0 ng/ml, period tranzicije

Glukagon- HR <3 ng/ml

GHRH+arginin (zavisi od BMI)

- HR<4.1 ng/ml za BMI <25kg/m2

- HR <8.0 ng/ml za BMI 25-30 kg/m2

- HR <11.0 ng/ml za BMI >30kg/m2

GHRH+GHRP-6 - HR <10 ng/ml

Arginin - HR < 0.45 ng/ml

Konverzija: 1ng/ml = 3mU/L

Tabela 12. Postupak izvodjenja provokacionih testova u proceni sekrecije HR.

Test Izvođenje Vreme uzimanja uzorka (min)

Prednosti Mane

ITT 0.05-0,15 jed./kg TT i.vbrzodelujućeg insulina (glikemija mora pasti <2.2mmol/l)

0, 15, 30, 60, 75, 90,120ili 0, 30, 45, 60, 90

najčešće izvođen test;

ispituje istovremeno i hipofizno-adrenalnu osovinu

ne zavisi od BMI

posebna opreznost kod starijih od 60 godina

kontraindikovan kod onih sa poremećajima u EKG, anamnezom koronarne bolesti, cerebrovaskularne bolesti, epilepsijom, povredama glave

opasnost od hipoglikemije

zavisi od starosti, TT, pola, i drugih hormona

neprijatan za pacijenta

komplikovan za osoblje

Glukagon 1 mg i.m. 0, 30, 60, 90, 120, ispituje slabije stimuliše

14

150, 180ili 0, 60, 120, 180, 240

istovremeno i hipofizno-adrenalnu osovinu

sekreciju HR manje

diskriminatoran od ITT

može uzrokovati mučninu

gojaznost može smanjiti odgovor HR

GHRH+Arginin arginin: 0.5g/kg TTi.v. tokom 30 minuta+ i.v. bolus+ 1 µg/kg GHRH

0, 15, 30, 45, 60, 90ili 0, 30, 60, 90, 120

bezbedniji od ITT primenljiviji na

većem broju ljudi

manje iskustva u tumačenju

zavisi od BMI kontraindikovan

kod bolesti bubrega i jetre. GHRH može izazvati crvenilo lica i metalan ukus u ustima

GHRH + GHRP6

1 µg/kg GHRH + 1 µg/kg GHRP6

0, 15, 30, 45, 60 najpotentniji test, bezbedniji od ITT

nedovoljno standardizovan i prihvaćen

Arginin 0.5 g/kg i.v.tokom 30 minuta

0, 15, 30, 45, 60ili 0, 30, 60, 90, 120

bezbedniji od ITT primenljiviji na

većem broju ljudi

manje iskustva u tumačenju

kontraindikovan kod bolesti bubrega i jetre

Tabela 13. Izvođenje hipoglikemijskog insulinskog testa (test insulinske tolerancije – ITT).

ITT treba sprovoditi u prisustvu lekara kliničara uzeti anamnezu pacijentu, izmeriti arterijski pritisak, uraditi EKG ITT je kontraindikovan kod pacijenata sa anamnezom koronarne bolesti i epilepsijom upoznati pacijenta sa simptomima hipoglikemije (znojenje, tahikardija, glad, drhtavica), kao i da se

oni javljaju 30-40 minuta posle primene insulina plasirati vensku braunilu 1 sat pre ITT (da bi se izbegla sekrecija HR na bol-stres zbog venepunkcije) intravenski dati 0.05-0.15 jed./kg TT brzodelujućeg insulina. Veće doze (0.3 jed/kg TT) se daju kod

pacijenata sa insulinskom rezistencijom, jer su manje doze nedovoljne da izazovu hipoglikemiju praćenje pulsa i arterijskog pritiska svakih 15 minuta uzimanje uzoraka krvi u pravilnim odgovarajućim vremenskim intervalima prema 0, 15, 30, 60, 75,

90,120 ili 0, 30, 45, 60, 90 min) ako znaci hipoglikemije nisu prisutni i koncentracija glukoze u plazmi ne pada ispod 2.2 mmol/l u 60.

minutu, treba ponoviti test sa većom dozom insulina za 20 do 50% ako se jave neželjeni efekti hipoglikemije (gubitak svesti, epileptični napad), dati 25 ml 50% glukoze

i.v. (manje koncentracije se koriste kod dece) i to ponoviti nakon 10 minuta ako pacijent ne dolazi svesti. Primeniti lorazepam 2 mg i.v. ako epileptični napad traje, a i može se dati deksametazon 1 mg.

Korišćenje biohemijskih markera delovanja HR (IGF-I) u dijagnostici deficita HR kod odraslih osobaKoncentracije serumskog IGF-I i IGF vezujućeg proteina 3 (IGF-BP3) su važni biohemijski parametri u dijagnostici nedostatka HR kod odraslih osoba, ali ih treba tumačiti u sklopu provokacionih testova. Serumski IGF-I ispod normalne vrednosti samo sugeriše mogućnost nedostatka HR, ali normalna koncentracija IGF-I ne isključuje nedostatak HR. Snižena koncentracija IGF-I može se naći u sledećim situacijama: kod starijih osoba (za svaku starosnu dob postoji odgovarajući normalan opseg za IGF-I- Slika 1), kod

15

pothranjenosti, bolesti jetre i bubrega, kod nelečene hipotireoze i nekontrolisane šećerne bolesti. Zbog toga IGF-I ne može biti sam za sebe dijagnostički parameter za nedostatak HR.

Postoji nekoliko kontraindikacija za primenu HR (Tabela 14). One se uglavnom zasnivaju na mitogenom i antiinsulinskom dejstvu HR. Terapija hormonom rasta poboljšava fertilitet hipopituitarnih osoba. Tokom trećeg trimestra trudnoće, sama placenta produkuje HR. Važeći stav je da se terapija ukida tokom trudnoće.

Tabela 14. Kontraindikacije za primenu HR

aktivna maligna bolest benigna intrakranijalna hipertenzija proliferativna dijabetična retinopatija teška stanja nakon operacije srca ili abdomena, multipla trauma, akutna respiratorna insuficijencija teška oboljenja jetre i bubrega teška psihička oboljenja trudnoća PSA > 3 ng / ml manifestni diabetes mellitus

Doziranje hormona rasta tokom lečenja

Kada je počela primena hormona rasta kod odraslih, zbog nepostojećeg iskustva, primenjen je režim kao i kod dece tj. doziranje HR je vršeno prema telesnoj težini bolesnika. Međutim to je često dovodilo do prekomernog povećanja koncentracije IGF-I, pa time i pojave neželjenih efekata. Stoga se ubrzo prešlo na doziranje sa malim početnim dozama. Početna doza za odrasle osobe treba da bude niska jer su odrasle osobe osetljivije na neželjena dejstva HR od dece. Potom se doza individualno titrira do doze održavanja, prema kliničkom odgovoru, neželjenim efektima i nivou serumskog IGF-I (Tabela 15). U pogledu odredjivanja doze uzima se u obzir, pol i starost pacijenta, kao i estrogeni status kada su u pitanju žene. Zbog supresionog dejstva estrogena na hepatičku produkciju IGF-I, žene zahtevaju veće doze HR od muškaraca da bi normalizovale IGF-I. Tako žene koje su na oralnoj terapiji estrogenima, zahtevaju manje doze HR od onih koje su na transdermalnim estrogenima .

Za pacijente od 30 do 60 godina, startna doza je 0.2-0.3 mg dnevno, pa se onda prema IGF-I koncentraciji povećava za 0.1 - 0.2 mg svakih 1-2 meseca, dok se ne postigne normalan IGF-I za starost pacijenta. Za osobe mladje od 30 godina i osobe u tranzicionom periodu početna doza je veća i iznosi 0.4 - 0.5 mg s.c. dnevno, i takodje se titrira individualno prema IGF-I. Osobe starije od 60 godina, počinju lečenje malim dozama od 0.1 - 0.2mg dnevno. Nema razlike u doziranju za one koji su stekli deficit HR u detinjstvu od onih koji su ga dobili u odrasloj dobi. Da bi se što bolje imitirala fiziološka noćna sekrecija HR, doza hormona rasta se daje uveče, subkutanim putem.

Praćenje terapije i podešavanje doze HR treba vršiti na 1-2 meseca, a po postizanju doze održavanja praćenje se vrši na 6 meseci. Klinički efekti lečenja sa HR se vide najranije posle 3-6 meseci terapije. Koncentracija IGF-I se podešava prema godinama i polu, pa je poželjno da lokalna laboratorija ima svoje normalne vrednosti IGF-I prema ovim parametrima. Ako je terapija hormonom rasta efikasna, nema razloga da bude prekinuta do duboke starosti.

Tabela 15. Preporuke za doziranje HR kao supstitucione terapije kod odraslih osoba.

Preporuka Doza hormona rasta

16

Inicijalna doza: - Starost pacijenta 30-60 godina <30 godina >60 godina

Doza titracije:

Vreme primene:

Doza održavanja:

-Pol žene muškarci

Ciljna koncentracija IGF-I:

0.2-0.3 mg/dan s.c. 0.4-0.5 mg/dan s.c0.1-0.2 mg/dan s.c

Bazira se prema kliničkom i biohemijskom odgovoru

Veče

Retko prelazi 1 mg/dan kod osoba >35 god.

0.4 mg/dan s.c.0.3 mg /dan s.c.

U normalnom opsegu za pol i godine

Praćenje efikasnosti i bezbednosti tokom terapije hormonom rasta

Pošto je doza održavanja HR uspostavljena, praćenje efikasnosti i bezbednosti terapije treba nastaviti sve vreme lečenja. Najbolji način praćenja biohemijskog dejstva HR je IGF-I, ako su dostupne normalne vrednosti za pol i godine u datoj laboratoriji. IGF-I je naročito koristan pošto njegov brzi odgovor na terapiju HR, omogućava rano prepoznavanje prekoračenja doze, pa je on esencijalni marker praćenja sigurnosti primene HR. Prva kontrola IGF-I je mesec dana nakon početka terapije, potom se titrira prema normalnom opsegu za godine na 1-2 meseca, a po uspostavljanju doze održavanja kontroliše se na 6 meseci. Međutim klinički znaci kao što je telesni sastav (obim kuk-struk, debljina podkožnog masnog tkiva, gustina kostiju i količina masnog tkiva putem DEXA metode) i kvalitet života takođe su važni za praćenja efikasnosti lečenja (Tabela 16). Pošto je stabilna doza održavanja hormona rasta uspostavljena, bolesnika treba kontrolisati svakih 3 do 6 meseci tokom prve godine terapije, a kasnije na 6-12 meseci. Vreme kasnijih kontrola se određuje u zavisnosti od primarne hipofizne patologije i drugih faktora kao što je zračna terapija hipofize ili mozga. Prate se neželjeni efekti terapije HR (retencija tečnosti, poremećaj glikoregulacije, eventualno pojava tumora de novo ili porast ostatka tumora hipofize), kao i potencijalnih interakcija HR sa drugim hormonima. Naime, HR stimuliše perifernu konverziju T4 u T3, što može dovesti do smanjenja nivoa slobodnog tiroksina. Merenje koncentracija FT4 u serumu su neophodna tokom supstitucije HR, radi korekcije doze tiroksina ako je on prisutan u terapiji ili da se u slučaju demaskiranja sekundarne hipotireoze započne supstitucija tiroksinom. Hormon rasta ubrzava metabolizam kortizola, pa može doći do potrebe za povećanjem doze hidrokortizona ako je deo terapije, ili uvodjenja hidrokortizona zbog ispoljavanja sekundarnog hipokorticizma. S obzirom da HR indukuje jetrine enzime iz grupe citohroma P450, treba proveriti potencijalne interakcije između HR i drugih lekova.

Pre uvodjenja terapije HR poseban oprez treba imati kod pacijenata koji su operisani ili zračeni zbog tumora selarne regije. Takvi pacijenti treba da sačekaju najmanje 1-2 godine nakon tretmana tumora, da bi bili uopšte razmatrani za primenu HR. Iako u dostupnim vodičima nema striktnih vremenskih odrednica kada treba započeti terapiju HR kod ovakvih pacijenata, kliničko iskustvo govori da je bezbednost uvodjenja HR veća što je duži vremenski period praćenja nepromenjene veličine tumorskog ostatka (rest/recidiv tumora). Praćenje tumorskog rest/recidiva se vrši sukcesivnim NMR snimcima (nuklearna magnetna rezonanca). Ako postoji tumorski rest, njegova veličina treba da bude ista na kontrolnim MR snimcima tokom najmanje 3 godine praćenja, da bi se započela terapija HR. Snimanje sa NMR se sprovodi pre početka terapije sa HR i poredi se sa NMR snimkom koji je uradjen najmanje 12 meseci ranije. Tokom terapije HR kontrolno snimanje sa NMR sprovod i se na 6 meseci tokom prve godine, potom na 1 do 3 godine terapije u zavisnosti od same hipofizne patologije i njenog tretmana. Ako je postojao intrakranijalni malignitet jednom godišnje treba uraditi MR snimanje endokranijuma tokom prve 3 godine od operacije, potom po potrebi. Kod takvih pacijenata treba sprovesti snimanje sa NMR pre početka terapije HR, zatim na 6 meseci tokom prve godine, a potom na 1 do 3 godine terapije.

17

Tabela 16. Klinički i biohemijski parametri praćenja efikasnosti lečenja hormonom rasta kod odraslih.

Klinički / biohemijski parametar

Način praćenja Komentar

Serumski IGF-I održavanje u opsegu prema polu i godinama

prva kontrola mesec dana nakon uvodjenja HR, titrira se do postizanja doze održavanja

pošto je postignuta doza održavanja, praćenje se vrši na 6 ili 12 meseci

najčešće korišćen biohemijski marker u kontroli terapije sa HR, posebno zbog izbegavanja neželjenih efekata

mora biti postignuta normalna koncentracija varijacije u eseju zahtevaju merenje uvek u istoj

laboratoriji praćenje okolnosti koje mogu da utiču na IGF-I

Telesni sastav (depoi masnog tkiva, mišićna masa)

promene u odnosu na početak terapije: telesna težina, obim struka, debljine potkožnog tkiva, bioelektrična impedanca, DEXA (na 1,5-2 godine)

pošto je postignuta doza održavanja, praćenje se vrši na 6 ili 12 meseci

koristan je parametar za procenu kliničkog odgovora HR, ali ne i titriranja doze

mišićna masa se povećava nakon 6 meseci od početka terapije HR i taj efekat perzistira do 15 godina kontinuirane terapije

masno tkivo se smanjuje nakon 3 meseca od početka terapije sa HR i taj efekat traje i do 15 godine kontinuirane terapije

Koštana gustina (BMD)

održavanje u normalnom opsegu za pol i godine (DEXA)

BMD pokazuje bifazan efekat: inicijalno smanjenje BMD se viđa prvih 6 meseci HR terapije, onda nastupa porast BMD

koristan je parametar za procenu kliničkog odgovora HR, ali ne i titriranja doze

merenje se vrši u intervalima 1,5-2 godine, ako je startni BMD bio loš. Tom prilikom izmeriti i količinu mišićnog i masnog tkiva

povoljan efekat na BMD traje i do 15 godina HR terapije porast BMD je veći ako je početna vrednost BMD bila niža

Mišićna snaga promene u izometričkoj mišićnoj snazi

praćenje se vrši nakon prve godine terapije HR nije pogodan za izvođenje u svim ustanovama

Efekat na srce i podnošenje fizičkog napora

promene u dimenzijama i masi srca, funkciji ili podnošenju fizičkog naporaupotreba testa fizičke izdržljivosti

koristan je parametar za procenu kliničkog odgovora HR, ali ne i titriranja doze

poboljšanje dijastolne funkcije i povećanje mase LK, debljina zida LK, EF, udarni volumen

Profil serumskih lipida

promene od početnih vrednosti lipida u serumu

merenje jednom godišnje LDL i ukupni holesterol se smanjuju, HDL hlesterol i Lp(α)

rastu, mali efekat na trigliceride koristan je parametar za procenu efekta HR ali ne i

titriranja doze promene u lipidnom profilu traju do 3-4 godine

kontinuirane HR terapijeGlikoregulacija promene od početnih

vrednosti markeri metabolizma glukoze (glikemija, HbA1c, insulin)

na 6 meseciDrugi hormoni (hipopituitarizam)

Tiroidna funkcija, glukokortikoidni statusPromene u supstituciji

• merenje FT4, kortizol na 6 meseci• povećanje doze HR kod oralnih doza estrogena

18

estrogenima (oralni/transdermalni)

Fizički pregled opšti pregled na 6 ili 12 meseci antropometrijska merenja (telesna težina, BMI u tranziciji

TV, odnos kuk/struk, debljina potkožnog masnog tkiva), TA

saveti za prevenciju karcinoma kao u opštoj populaciji oftalmološki pregled -retinopatija je ekstremno retka

komplikacija HR

NMR selarne regije i endokranijuma

kod pacijenata lečenih od tumora selarne regije i mozga

pre početka i na 6 meseci tokom prve godine HR terapije, potom na 1 do 3 godine u zavisnosti od same hipofizne patologije i njenog tretmana

Kvalitet života (QoL)

promene u odgovorima naodgovarajući upitnik

postoji više upitnika za QoL QoL AOGHDA je specifičan za bolesnike sa AGHD, jedini

adaptiran za populaciju Srbije poboljšanje QoL se utvrđuje svaka 3 meseca tokom prve

godine terapije, potom na 6 meseci ocena upitnika nije u korelaciji sa težinom AGHD ispitivanje partnera/ukućana bolesnika može biti korisno

Neželjeni efekti tokom lečenja hormonom rasta

Neželjeni efekti primene HR su obično zavisni od doze HR i prolazni su, ali ako traju doza HR treba da se smanji (Tabela 17). Neželjeni efekti mogu biti od značaja za dozu održavanja HR, jer su oni pokazatelji prekoračenja doze HR. Najčešći neželjeni efekti terapije HR su oticanje i artralgije (usled zadržavanja tečnosti zbog antinatriuretskog dejstva HR). Niža početna doza HR i pažljivo titriranje do doze održavanja, može prevenirati neželjene efekte. Zbog antiinsulinskog efekta HR postoji trend porasta glikemije i insulina. Medjutim te promene su blage i vezane za prve mesece terapije HR, posle se parametri vraćaju na bazalne vrednost bez daljeg pogoršanja. Višegodišnje studije praćenja efekata terapije HR na preko 15 000 pacijenata, pokazuju da je rizik od razvoja šećerne bolest (DM) blago povećan i da sklonost za DM imaju starije osobe, osobe sa većim BMI i lošim lipidnim profilom. Zbog mitogenog efekta HR, praktično od početka njegove primene kod pacijenata sa GHD, polemiše se o riziku za pojavu karcinioma ili recidiva tumora koji je doveo do hipopituitarizma (tumor hipofize). Sada, na osnovu dugotrajnog praćenja više hiljada odraslih pacijenata na terapiji HR, zaključeno je da nema povećanog rizika od razvoja tumora. Sve ovo ukazuje na brojne povoljne efekte lečenja HR i veliku bezbednost, kada se lečenje sprovodi od strane iskusnih kliničara. Pravi izbor pacijenata za supstituciju HR i optimalna doza HR, obezbedjuju veliku sigurnost kod primene ove terapije.

Tabela 17. Neželjeni efekti supstitucione terapije hormonom rasta.

19

Neželjeni efekat Zavisnost od doze Šta preduzeti?

Zadržavanje tečnosti, edemi

Da, posledica antinatriuretskog dejstva HR

Obično blagi i prolazni, mogu zahtevati redukciju doze HR.Posebna pažnja kod pacijenata sa kongestivnom Sl

Artralgije, mijalgije Da, posledica su zadržavanja tečnosti

Obično prolazni, ali ako traju zahtevaju redukciju doze HR

Smanjena insulinska senzitivnost

Retki neželjeni efekti

Možda Redovno praćenje metabolizma glukoze Insulinska senzitivnost se popravlja sa padom visceralne masti

Hipotireoza Ne Redovno praćenje FT4. HR povećava konverziju T4 u T3.Pažljivo sa povećanjem doze tiroksina

Hipokorticizam Ne Redovno praćenje adrenalnog statusa. HR smanjuje raspoloživost kortizola, jer povećava konverziju kortizola u kortizon.

Sindrom karpalnog tunela

Ne Prekid terapije 4 dana, potom nastaviti sa uobičajenom dozom

Primena hormona rasta u periodu tranzicije-prelaz iz adolescencije u odraslo doba

Period tranzicije (TP) predstavlja period u životu jedinke koji počinje u kasnom pubertetu i završava se potpunim fizičkim i psihosocijalnim sazrevanjem u odraslu osobu. Tranzicija traje 6 -7 godina nakon završetka rasta odnosno postizanja konačne telesne visine. U tom periodu je neophodno razmotriti potrebu za nastavkom terapije HR, kod osoba koje su tokom detinjstva imale nedostatak ovog hormona (CO-GHD) i koje su bile lečene hormonom rasta. Pacijenti sa drugim razlozima niskog rasta tokom detinjstva ne treba da budu lečeni hormonom rasta u odrasloj dobi (idiopatski GHD, Tarnerov sindrom, Noonanov sindrom, Prader- Willi sindrom, hronična bubrežna insuficijencija, mali rast za gestacionu dob-SGA). Zbog telesnih, metaboličkih, psiholoških i socijalnih specifičnosti koje generalno prate prelazak iz adolescencije u odraslo doba, kod pacijenata sa nedostatkom HR, potrebna je posebna pažnja i saradnja izmedju pedijatra i endokrinologa, nekada psihologa i ginekologa, kao i roditelja/staratelja pacijenta radi što boljeg praćenja i lečenja ovih osoba.

Značaj hormona rasta u tranziciji. Postizanje zadovoljavajuće telesne visine je samo preduslov za postizanje normalnog telesnog sastava. Kod zdravih osoba upravo je TP period kada se postiže maksimum u mišićnoj masi i gustini kostiju. Kada u tom periodu nedostaje HR, dolazi do pogoršanja telesnog sastava na račun redukcije mišićne mase i mase kostiju, povećanja masnog tkiva posebno u regiji abdomena, uz povećanje lipida u serumu. Uloga HR u ovom periodu je da osim povoljnog dejstva na kost i mišić, deluje povoljno i na metabolizam, kao i mentalni status. Zbog toga je cilj terapije HR u tranziciji postizanje normalnog telesnog sastava, smanjenje učestalosti fraktura kostiju i kardiovaskularnog rizika u odraslom dobu. Ne treba zanemariti poboljšanje kvaliteta života u ovom osetljivom psihosocijalnom periodu svake jedinke tokom terapije HR.

Koga retestirati? Smatra se da skoro dve trećine pacijenata sa izolovanim idiopatskim GHD u detinjstvu, prilikom retestiranja u tranziciji ima normalmu sekreciju HR. Verovatnoća da imaju nedostatak HR je velika kod pacijenata koji su kao razlog GHD imali neki organski uzrok (tumor, zračenje), zatim strukturne anomalije hipotalamusa/hipofize ili dokazanu gensku mutaciju (transkripcioni faktori uključeni u embrionalni razvoj hipofize). U tim slučajevima se ne očekuje reverzibilnost funkcije HR/IGF-I osovine, već perzistentnost GHD (Slika 2). Ako ove osobe imaju nizak IGF-I (< -2SD), uz nedostatak svih ostalih hormona adenohipofize, nije

20

potrebno izvodjenje stimulacionih testova. Umerenu verovatnoću da perzistira GHD, imaju pacijenti sa stečenim nedostakom jednog ili više hormona adenohipofize (tumor, zračenje, trauma glave) i kod njih se savetuje izvodjenje jednog stimulacionog testa. Sa druge strane, osobe sa izolovanim idiopatskim nedostatkom HR treba da budu ispitane sa dva stimulaciona testa radi potvrde dijagnoze GHD. Nizak IGF-I samo doprinosi potvrdi ove dijagnoze. Kada postoji deficit svih hormona hipofize (ACTH, TSH, FSH/LH, PRL), verovatnoća da postoji GHD je 99%. U tim slučajevima se ne sprovode provokacioni testovi sekrecije HR, već je nizak IGF-I dovoljan za dijagnozu GHD.

Kada retestirati? Kada pacijent sa COGHD dostigne konačnu telesnu visinu na supstituciji HR, vrši se retestiranje za procenu sekrecije HR. Završetak rasta nastaje kada je brzina rasta < 2,0 cm godišnje na adekvatnoj terapiji HR i kada zrelost kostiju odgovara uzrastu od 14,5 godina kod devojčica odnosno 16,5 godina kod dečaka. Tada je jedinka dostigla 99% konačne telesne visine. Preporuka je da se tada obustavi terapija HR na 1-3 meseca i da se pristupi retestiranju. Za pacijente sa velikom verovatnoćom da imaju GHD u tranziciji, terapiju sa HR treba samo nastaviti bez prekidanja. Ako nam pacijent dodje na evaluaciju i nekoliko godina po prekidu HR u kasnim dvadesetim, svakako ćemo i tada pristupiti retestiranju sekrecije HR.

Kako retestirati? Nizak nivo IGF-I nije dovoljan za postavljanje dijagnoze GHD, izuzev u slučajevima kada postoji deficit svih ostalih hormona adenohipofize. Stimulacioni testovi koji se kod nas sprovode u tranziciji su ITT i glukagonski test. GHRH+arginine, GHRH+GHRP-6 i arginine test se ne izvode iz ranije navedenih razloga. Diskriminatorne vrednosti u tranziciji za provokacione testove treba da budu veće nego za odrasle pacijente. Maksimalan odgovor HR < 5.0 ng/ml a po nekim autorima HR< 6.0 ng/ml u ITT je indikativan za GHD. Pacijenti koji tokom ITT pokazuju odgovor HR izmedju 5.0 i 10.0 ng/ml, imaju parcijalni GHD. Oni ne treba da budu lečeni hormonom rasta u tranziciji, već se prate na dve godine. Vrednost HR u ITT > 10.0 ng/ml ukazuje na normalnu sekreciju HR. Diskriminatorna vrednost u glukagonskom testu u tranziciji je HR< 3.0 ng/ml a po nekim autorima HR< 5.0 ng/ml.

Koju dozu HR primeniti u tranziciji? Pošto se pacijenti u TP nalaze na prelazu izmedju detinjstva i odraslog doba i doza HR bi trebalo da bude izmedju vrednosti za ova dva perioda života. Naime u detinjstvu su potrebne veće doze HR (25-100 µg/kg/dan), a kod odraslih su znatno niže (100-500 µg/dan). Doze koje se primenjuju u tranziciji su bliže onima za odrasle pacijente, obično se izražavaju u mg i ne izračunavaju se na kg telesne težine. Počinje se sa manjim dozama 0,4 -0.5 mg, pa se zatim doza titrira prema IGF-I i kliničkom odgovoru. Prilikom titriranja dozu povećavati ili smanjivati za 0.1-0.2 mg u intervalima 1-2 meseca. Retko doza HR u tranziciji prelazi 1.6 mg/dan. Cilj je da IGF-I bude u normalnom opsegu za godine starosti, više ka gornjoj granici normale. Doza kod dečaka u tranziciji je manja u odnosu na onu kod devojčica. Doza se individualno odredjuje za svakog pacijenta.

Praćenje terapije HR u tranziciji. Pre lečenja (bazno) i jednom godišnje treba sprovesti antropološka merenja (telesna težina, telesna visina, obim kuka i struka), merenje krvnog pritiska, određivanje kvaliteta života pomoću adekvatnog upitnika (AOGHDA), lipidnog profila, insulinske senzitivnosti (glikemija našte, insulin, HbA1c), reproduktivne funkcije, i merenje nivoa tiroidnih hormona i kortizola. Merenje telesnog sastava metodom DEXA ili bioelektričnom impedancom i merenje gustine kostiju metodom DEXA, potrebno je sprovesti bazno i svakih 2-5 godina terapije (Tabela 18). Kada osoba ima malu telesnu visinu (< 2 SD), pristupa se volumetrijskom merenju gustine kostiju, pošto su T i Z skor u negativnoj korelaciji sa telesnom visinom.

Tabela 18. Evaluacija bolesnika sa deficitom HR u tranzicionom periodu.

21

Koga retestirati Bolesnike sa GHD kao posledicom obolenja koje je narušilo strukturu hipotalamo-hipofizne regije, i genetskog poremećaja - zahtevaju JEDAN provokacioni test.

Bolesnike sa izolovanim idiopatskim GHD treba retestirati sa DVA testa. Kada retestirati Posle završetka rasta (brzina rasta< 2,0 cm/godišnje na adekvatnoj terapiji

HR). Prekid HR terapije 1-3 meseca. Sprovodjenje stimulacionih testova, merenje ostalih hormona

adenohipofize.

Kako retestirati

Ispitivanje sekrecije HR putem ITT i glukagonskog testa.Vrednost HR <5ng/ml (ITT) i HR <3.0 ng/ml (glukagonski test) je indikativna za GHD .

Merenje koncentracije IGF-I i IGF BP3 je korisno u dijagnozi nedostatka HR u periodu završetka rasta .

Određivanje vrednosti ostalih hormona hipofize i MR selarne regije treba uraditi pre započinjanja terapije HR.

Koju dozu HR primeniti

0.4-0.5 mg Veća za devojčice. Individualno titriranje do postizanja normalnog IGF-I. Retko je doza veća od 1,6mg/dan.

Praćenje terapije HR

• Antropološka merenja (telesna težina, telesna visina, obim kuka i struka, TA), bazno i na 6 meseci. • Lipidni profil, insulinska senzitivnost (glikemija, insulin, HbA1c), reproduktivna funkcija, nivi tireoidnih hormona i kortizola, bazno i na 6 meseci.• Kvalitet života pomoću upitnika (AOGHDA) na 3 meseca prve godine, potom na 6 meseci.• Merenje telesnog sastava metodom DEXA ili bioelektričnom impedancom i merenje gustine kostiju metodom DEXA, bazno i svakih 2-5 godina terapije.

Slika 2. Algoritam za evaluaciju sekrecije hormona rasta u tranzicionom periodu.(MPHD-multipli deficit hipofiznih hormona)

22

Literatura

23

1. Growth hormone deficiency in adults – A pocket guide to clinical management. Editors Monson JP, Cook DM. ApotheCom Associates LLC, USA, 2003.

2. Clayton PE, Cuneo RC, Juul A, Monson JP, Shalet SM, Tauber M. Consensus steatement on the management of the GH treated adolescent in the transistion to adult care. European Journal Endocrinology, 152:165-170, 2005.

3. Ken K Y Ho on behalf of the 2007 GH Deficiency Consensus Workshop Participants. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II: a statement of the GH Research Society in association with the European Society for Pediatric Endocrinology, Lawson Wilkins Society, European Society of Endocrinology, Japan Endocrine Society, and Endocrine Society of Australia. European Journal of Endocrinology 157: 695–700, 2007.

4. Cook DM, Yuen KC, Biller BM, Kemp SF, Vance ML; American Association of Clinical Endocrinologists. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients - 2009 update. Endocr Pract.15 Suppl 2:1-29, 2009.

5. Molitch M, Clemmons D, Malozovski S, Merriam G, Shalet S, Vance M L, for The Endocrine Society's Clinical Guidelines Subcommittee, Clinical Practice Guideline – Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: An endcrine Society Clinical Practice Guideline. Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 96: 1578-1609, 2011.

6. Cook D.M. , Rose S.R. A review of guidelines for use of growth hormone in pediatric and transition patients. Pituitary, 15: 301-310, 2012.

7. Cappa M, Caruso M, Saggese G, Salerno M, Tonini G. GH therapy in transition age: state of the art and future perspectives. Minerva Endocrinol. 40:23-35, 2015

24