ISU TERKINI PENANGANAN YANG TEPAT DAMPAK METABOLIK SINDROMA POLIKISTIK OVARIUM Tono Djuwantono, Dian Tjahyadi, Mulyanusa A Ritonga*Subbagian Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas

Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran

RS dr. Hasan Sadikin Bandung

Abstrak : Fokus penatalaksanaan Sindroma ovarium polikistik (SOPK) biasanya berfokus pada penatalaksanaan infertilitas atau hanya pada penatalaksanaan gangguan haid, hiperandrogen dan masalah yang berkaitan dengan fungsi reproduksinya. Konsekuensi jangka panjang yang timbul dari SOPK belum banyak dipelajari seperti kaitannya berbagai gangguan metabolik seperti hiperinsulinemia, resistensi insulin, dislipidemia, hipertensi dan penyakit kardiovaskuler, ataupun neoplasia. Faktor lingkungan dan pertumbuhan sangat signifikan mempengaruhi perkembangan SOPK. Kejadian SOPK pada remaja dihubungkan dengan fetus yang mengalami gangguan pertumbuhan intra uterin. Kelainan ini selanjutnya dapat berkembang menjadi SOPK pada sebagian wanita. Gangguan metabolik pada SOPK diketahui berkaitan erat dengan kejadian DM tipe 2, hipertensi dan dislipidemia sehingga juga meningkatkan risiko kardiovaskular. Resistensi insulin didefinisikan sebagai ketidakmampuan tubuh untuk beradaptasi dengan asupan normal glukosa atau ketidakmampuan insulin menghasilkan efek fisiologis metabolik yang memadai bagi tubuh. Hal ini merupakan suatu masalah besar pada wanita dengan SOPK baik yang memiliki berat badan normal ataupun yang mengalami obesitas. Oleh karena itu maka penapisan kondisi sindroma metabolik pada wanita SOPK merupakan suatu keharusan pada penatalaksanaan efek jangka panjang SOPK. Bukti-bukti menunjukan bahwa terdapat asosiasi yang kuat antara obesitas, obesitas abdominal dan resistensi insulin. Obesitas dapat memperburuk gangguan metabolik dan kardiovaskular pada wanita SOPK. Selain risiko kardiovaskuler, wanita dengan SOPK memiliki risiko peningkatan terjadinya kejadian kanker yang hormon dependent. Diketahui bahwa risiko karsinoma endometrium meningkat diakibatkan oleh kondisi unopposed estrogen meskipun tidak ada bukti bahwa estrogen alami merupakan zat karsinogenik bagi wanita. Keganasan yang diduga berkaitan dengan SOPK diantaranya adalah kanker endometrium dan payudara meskipun secara prevalensi kejadian karsinoma endometrium dan payudara pada wanita SOPK tergolong rendah. Wanita SOPK memerlukan terapi yang sistematik baik pada saat usia reproduksi maupun pada masa postmenopausenya.Penurunan 2-5% berat badan diketahui berkaitan dengan pemulihan fungsi ovarium. Insulin sensitizing agent baik metformin maupun thiazolidinediones telah dibuktikan mampu menurunkan risiko kardiovaskular. Terapi inisial untuk mencegah efek jangka panjang SOPK adalah perubahan gaya hidup, terutama penurunan berat badan yang merupakan target utama terapi. Terapi ini harus dijalankan bersama support emosional dan group terapi yang efektif. Setiap wanita pada setiap usia yang didiagnosis dengan SOPK harus mendapat penatalaksanaan yang menyeluruh untuk mengatasi efek gangguan metabolik jangka panjang secara komprehensif.

Kata Kunci : Sindroma Ovarium Polikistik, Sindroma Metabolik, Aterosklerosis, Kanker Endometrium, Insulin Sensitizing Agent.Korespondensi: Dr.Tono Djuwantono, dr, SpOG(K), M.Kes. Subbagian Fertililitas Endokrinologi Reproduksi Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran/ RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung. Telp: 022-032530.E-mail: djuwantono@yahoo.com Website: asterfertilityclinic.com

PENDAHULUANTelah diketahui bahwa Sindroma Ovarium Polikistik (SOPK) merupakan kelainan endokrin yang sering ditemukan pada wanita usia reproduksi, secara epidemiologi kelainan ini diketahui terjadi pada 5-10% populasi wanita usia reproduksi. Saat ini diagnosis dari SOPK ditegakkan berdasarkan konsensus Rotterdam 2003,1 dengan tiga kriteria dasar yaitu adanya :1. Oligo- atau anovulasi.

2. Tanda klinis atau biokimia dari hiperandrogenisme (dengan pengecualian congenital adrenal hyperplasia, Cushings Syndrome, tumor penghasil androgen, kelainan tiroid dan hiperprolaktinemia).

3. Gambaran ovarium polikistik yang didapat melalui USG.

Untuk mendiagnosis SOPK, perlu diingat bahwa kondisi ini merupakan suatu sindroma, dan tidak pernah timbul sebagai suatu kondisi klinis tunggal, minimal dua dari tiga kriteria seperti yang disebutkan diatas harus ditemukan.

Pada saat seorang wanita datang dengan SOPK, kita biasanya hanya berfokus pada penatalaksanaan infertilitas khususnya apabila wanita tadi menginginkan kehamilan, atau hanya berfokus pada penatalaksanaan gangguan haid, hiperandrogen ataupun masalah lain yang berkaitan dengan fungsi reproduksinya. Namun ternyata sindroma ini membawa konsekuensi jangka panjang yang dapat menjadi masalah besar dikemudian hari.SOPK diketahui berkaitan erat dengan berbagai gangguan metabolik seperti hiperinsulinemia, resistensi insulin, dislipidemia, hipertensi dan penyakit kardiovaskuler, SOPK juga diketahui berkaitan dengan peningkatan risiko terjadinya neoplasia.2 Beberapa faktor telah diketahui berkaitan dan mempengaruhi berat-ringannya sindroma ini baik dalam jangka pendek maupun jangka panjang. Hal-hal tersebut seolah menjadi bom waktu bagi wanita dengan SOPK. Faktor diet dan gaya hidup juga diketahui memiliki peranan sangat penting pada patogenesis sindroma ini.3TANTANGAN BAGI PARA GINEKOLOGPara ginekolog harus berhati-hati terhadap efek jangka panjang SOPK dan mengusahakan pencegahannya sejak dini dengan memodifikasi faktor-faktor yang diketahui mempengaruhi sindroma ini. Saat ini seorang ginekolog harus mengusahakan suatu pendekatan holistik bagi pasien dengan SOPK dengan tidak hanya berfokus pada penatalaksaan gangguan klinis jangka pendek tetapi sedapat mungkin mengendalikan faktor-faktor yang berpotensi menyebabkan gangguan jangka panjang.Dalam hal ini sebagai klinisi Evidence Based Medicine harus menjadi pegangan dalam setiap pengambilan keputusan. Namun hingga saat ini studi-penelitian mengenai efek jangka panjang meliputi risiko dan prevalensi dari outcome jangka panjang SOPK belum banyak dikemukakan. Penelitian yang ada belum merupakan suatu penelitian randomized controlled trial, kebanyakan penelitian hanya merupkan suatu laporan kasus non random, dan hanya berdasarkan riwayat penyakit sebelumnya atau merupakan penelitian non-randomized tanpa group kontrol yang memadai. Hal ini dapat dimaklumi mengingat pengetahuan mengenai efek jangka panjang gangguan metabolik yang disebabkan SOPK juga baru menjadi perhatian dan dipelajari lebih khusus dalam 1-2 dekade terakhir ini.

Oleh karena itu untuk saat ini perlu dilakukan penelitian yang lebih baik dan terorganisir untuk dapat menentukan protokol penatalaksanaan jangka panjang yang seharusnya dari wanita dengan SOPK. Salah satunya adalah menyusun riwayat kesehatan pasien sejak dalam kandungan hingga saat ini dan riwayat penyakit pada keluarganya karena banyak hal yang ternyata bisa didapatkan dengan penelaahan tersebut. Penelitian Norman dkk6 menekankan pentingnya diketahui riwayat penyakit pada keluarga, karena kondisi resistensi insulin dan hiperinsulinemia dapat bersifat familial dan mengenai kerabat-kerabat dari wanita dengan SOPK. Selain dari pada itu kondisi pertumbuhan intra uterin dari pasien juga diketahui dan dicatat karena memberikan pengaruh yang cukup besar pada patogenesis dari SOPK, kondisi lingkungan dan gaya hidup pasien harus dijadikan bahan kajian dalam penatalaksanaan SOPK.Sejak diketahuinya SOPK sebagai suatu kelainan endokrin yang disertai berbagai gangguan metabolik maka pada saat ini tujuan dari pengobatan SOPK harus disesuaikan, dengan tujuan untuk mencegah gangguan jangka panjang sebagai konsekuensi dari kronisitas gangguan yang terjadi pada SOPK.PATOGENESIS EFEK JANGKA PANJANG SINDROMA OVARIUM POLIKISTIKFaktor lingkungan dan pertumbuhan sangat signifikan mempengaruhi perkembangan SOPK. Diketahui bahwa fetus yang mengalami kondisi asupan nutrisi yang buruk pada pertumbuhan janin terhambat memiliki peningkatan prevalensi kejadian penyakit jantung koroner, stroke, hipertensi dan diabetes mellitus tipe 2 (DM tipe 2) pada masa dewasanya.4 Kondisi ini didasarkan pada hipotesis yang dikemukan oleh Barker dan Clark5 yang membuktikan bahwa berat bayi pada saat lahir berkaitan dengan perkembangan berbagai penyakit pada masa dewasanya. Hubungan antara berat badan lahir rendah (BBLR) dengan peningkatan risiko penyakit jantung koroner, diabetes dan stroke pada masa dewasa telah dapat dibuktikan. Hubungan ini juga dipengaruhi oleh pola pertumbuhan postnatal. Mekanisme yang banyak disetujui sebagai penyebab dari keadaan ini adalah gangguan program stimulus nutrisi sebagai akibat paparan berlebih dari fetal glukokortikoid. Fetus yang mengalami gangguan suplai nutrisi intra uterin secara fisiologis beradaptasi sedemikian rupa terhadap kondisi dalam kandungan Hal ini termasuk adanya modifikasi genetik dari ekspresi gen-gen yang mengatur pola-pola metabolisme tubuh.Kelainan ini selanjutnya dapat berkembang menjadi SOPK pada sebagian wanita. Pada masa remaja dan reproduksi kelainan ini bermanifestasi dalam berbagai gangguan klinik berupa gangguan haid, hirsutisme dan infertilitas. Satu hal yang kurang mendapat perhatian adalah gangguan metabolik yang terjadi. Gangguan metabolik inilah yang sesungguhnya menjadi patofisiologi kunci bagi timbulnya berbagai gejala klinis yang telah disebutkan sebelumnya. Gangguan metabolik yang dimaksud adalah timbulnya resistensi insulin dan compensatory hiperinsulinemia. Resistensi insulin merupakan masalah sentral pada wanita dengan SOPK. Wanita dengan SOPK mengalami masalah jangka pendek dan jangka panjang sebagai konsekuensi resistensi insulin dan compensatory hiperinsulinemia yang terjadi. Hampir semua manifestasi klinis SOPK ternyata berkaitan dengan gangguan ini dan derajatnya bertambah berat seiring dengan perjalanan waktu. Masalah jangka pendek yang bisa terjadi karena gangguan ini meliputi anovulasi, hiperandrogenisme, infertilitas dan abortus.Kelainan metabolik pada SOPK apabila tidak ditangani dengan baik akan berkembang menjadi kelainan metabolik endokrin yang bersifat kronis dan progresif. Gangguan metabolik pada SOPK diketahui berkaitan erat dengan kejadian DM tipe 2, hipertensi dan dislipidemia. Gangguan metabolik ini dikhawatirkan berkaitan pula dengan peningkatan risiko kardiovaskular. Bahkan pada beberapa penelitian telah berhasil dibuktikan adanya berbagai gangguan lipid, mediator-mediator inflamasi dan gangguan kardiovaskular pada wanita dengan SOPK. Gangguan kardiovaskular yang utama yang berkaitan dengan SOPK adalah obesitas, resistensi insulin, hipertensi dan dislipidemia.

Gambar 1. Obesitas, hipertensi, dyslipidemia bersama dengan resistensi insulin berpartisipasi dalam peningkatan cardiovaskuler risk, penyakit kardiovaskuler dan diabetes melitusEFEK METABOLIK JANGKA PANJANG SOPKRESISTENSI INSULIN DAN HIPERINSULINEMIAResistensi insulin didefinisikan sebagai ketidakmampuan tubuh untuk beradaptasi dengan asupan normal glukosa atau ketidakmampuan insulin menghasilkan efek fisiologis metabolik yang memadai bagi tubuh. Hal ini merupakan suatu masalah besar pada wanita dengan SOPK baik yang memiliki berat badan normal ataupun yang mengalami obesitas. Dahlgren2 melakukan pemantauan pada subjek penelitiannya selama 11 tahun dan menemukan bahwa wanita dengan SOPK memiliki kecendrungan berkembang menjadi penderita DM tipe dua.Insulin meningkatkan aksi LH pada sel teka dan menyebabkan produksi berlebih dari androgen. Sebagai dampaknya maka terjadilah hiperinsulinemia, resistensi insulin, dan anovulasi. Karena kondisi hiperandrogen ini maka dapat ditemukan juga acanthosis nigricans sebagai efek dari hiperandrogen pada kulit, dan juga gangguan dari metabolism hati, khususnya penurunan kadar SHBG yang menyebabkan meningkatnya testosteron aktif dalam sirkulasi.7 Resistensi insulin nampaknya lebih dari sekedar penanda awal akan timbulnya diabetes dikemudian hari, tetapi juga memegang peranan penting dalam patofisiologi SOPK dan peningkatan risiko penyakit kardiovaskuler. Reaven8 menjelaskan kondisi ini dengan istilah sindroma X, atau sindroma metabolik yaitu suatu sindroma yang ditandai dengan adanya abnormalitas lipid, hipertensi, obesitas sentral dan gangguan metabolisme glukosa. Sering ditemukan bahwa sindroma metabolik dan SOPK terjadi bersama-sama pada seorang wanita. Glueck dkk9 melaporkan bahwa pada wanita dengan SOPK prevalensi metabolik sindromnya mencapai 46 %, dibandingkan pada populasi normal yang hanya 23 %, hal ini biasanya mulai terjadi apabila pasien berusia diatas 20 tahun. Oleh karena morbiditas dan mortalitas yang signifikan, maka skrining bagi kondisi sindroma metabolik pada wanita SOPK merupakan suatu keharusan pada penatalaksanaan efek jangka panjang SOPK.10Obesitas

Obesitas merupakan suatu masalah yang komplek dengan efek yang sangat luas dan memiliki implikasi serius terhadap status kesehatan. Yang jadi masalah dengan obesitas adalah bahwa kondisi ini diduga meningkatan risiko timbulnya berbagai macam penyakit. Obesitas meningkatkan kejadian DM tipe 2, penyakit kardiovaskuler, osteoarthritis, sleep apnoe, dan karsinoma uteri.11 Berbagai metode pemeriksaan untuk menentukan lokalisasi lemak dan kaitannya dengan massa tubuh, diantaranya adalah pengukuran lemak bawah kulit, MRI dan spektroskopi infra merah. Namun untuk keperluan klinis maka diperlukan suatu definisi yang sederhana namun dapat diandalkan untuk menentukan tingkat obesitas yang terjadi. Body Mass Index (BMI) merupakan suatu metode perhitungan yang sangat bermanfaat dalam praktek klinis dalam menentukan tingkat penimbunan lemak tubuh (tabel 1).12 Klasifikasi yang dikemukakan oleh JC Seidell pada tahun 1995 banyak dipergunakan untuk menentukan risiko dari berbagai morbiditas yang mungkin akan terjadi berkaitan dengan obesitas.13 Salah satu teknik pemeriksaan yang mudah dan praktis adalah waist-hip ratio. Teknik ini memungkinkan kita menentukan perkiraan jumlah lemak abdominal tanpa membedakan lemak viseral atau lemak subkutaneus.14 Rasio lebih dari 0,8 pada wanita atau 0,9 pada laki-laki berkaitan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskuler.15 Tabel 1. Klasifikasi dampak kelebihan berat badan pada orang dewasa berdasarkan Body Mass Index (BMI)

KlasifikasiBMIRisiko dan Ko-Morbiditas

Underweight< 18,5Normal (tetapi penyakit peserta karena malnutrisi meningkat)

Rentang Normal18,5-24,9Rata-rata

Overweight 25Moderat

Pre Obese25-29,9Meningkat

Obesitas Kelas 130 34,9Moderat

Obesitas Kelas 235-39,9Berat

Obesitas Kelas 3 40Sangat berat

Dobbelsteyn dkk17 menggunakan teknik pemeriksaan pengukuran lingkar perut (tabel 2) dengan cara mengukur lingkaran daerah perut diantara tulang iga terendah dan Crista iilliaca. Pemeriksaan ini dapat memprediksi komplikasi metabolik yang berkatian dengan obesitas. Apabila pasien diketahui memiliki nilai positif untuk pemeriksaan ini maka klinisi harus mewaspadai kemungkinan timbulnya peningkatan risiko kardiovaskuler dikemudian hari, apabila nilainya sangat berlebihan maka inisiasi terapi harus segera dimulai. Pada penelitian yang dikemukan oleh Hartz dkk, diketahui adanya risiko relatif terjadinya ketidakteraturan haid dan oligomenorrhea pada wanita dengan pola obesitas sentral sebesar 1,56 % dan 2,29 % dibandingkan dengan wanita yang tidak memiliki pola obesitas sentral. Tabel 2.Lingkar perut sebagi prediktor komplikasi gangguan metabolik yang berkaitan dengan obesitas13

Jenis KelaminRisiko Mulai MeningkatRisiko Secara Signifikan Meningkat

Laki-laki 94 cm 100 cm

Wanita 80 cm 88 cm

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengetahui pengaruh lemak viseral dan subkutan terhadap gangguan metabolisme sistim tubuh. Salah satunya adalah kaitan obesitas dengan infertilitas. Kaitan antara obesitas dan infertilitas sangat komplek. Selain perubahan kadar gonadotropin, wanita dengan obesitas diketahui memiliki variasi beragam kadar hormon reproduksi.22 Pada penderita obesitas diketahui bahwa kadar serum androgen meningkat khususnya testosteron dan androstenedion, diketahui juga bahwa pada obesitas terjadi penurunan kadar SHBG. Hal ini yang menyebabkan testosteron bebas meningkat, testosteron bebas secara biologis merupakan produk aktif dengan dampak metabolik di target organ, karena penurunan SHBG maka produk aktif lebih banyak dalam sirkulasi tubuh dan sebagai konsekuensinya maka terjadilah kondisi hiperandrogenisme.Penelitian yang dikemukakan Pasquali dkk 23, Seidel dkk 24 dan Holte dkk25,26 mendukung hipotesis ini, penelitian-penelitian ini menunjukan bahwa peningkatan lemak abdominal berkaitan dengan penurunan SHBG dan peningkatan produksi androgen. Bukti-bukti menunjukan bahwa terdapat asosiasi yang kuat antara obesitas, obesitas abdominal dan resistensi insulin.23,25,27,28 Peningkatan produksi androgen, penurunan ikatan androgen terhadap SHBG menyebabkan hiperandrogenisme. Hiperandrogenisme pada akhirnya menyebabkan anovulasi melalui gangguan maturitas follikel.Penelitian oleh Peretsky dan Kalin29 dan Plymate dkk 30 menunjukan bahwa kondisi hiperinsulinemia juga meningkatkan produksi androgen ovarium, penurunan SHBG, dengan efek yang signifikan pada wanita dengan SOPK. Penelitian dari Dunaif dkk27 mendukung bahwa resistensi insulin dapat terjadi lebih sering pada wanita yang obese dibandingkan pada wanita yang normal. Obesitas dan terlebih lagi obesitas sentral diketahui memperberat perubahan pola hormon pada wanita SOPK yang memang sudah terganggu, akibatnya terjadi peningkatan kejadian anovulasi, irregularitas haid dan infertilitas.

GANGGUAN SISTEM KARDIOVASKULERTelah jelas bahwa SOPK meningkatkan risiko penyakit kardiovaskuler. Faktor risiko ini termasuk hipertensi, dislipidemia, abnormalitas koagulasi, disfungsi endotel dan hiperhomosisteinemia.31 Bengstsson dkk32 mempublikasikan penemuannya mengenai gangguan profil lipid pada wanita dengan SOPK. Penelitian ini berlangsung di Gothenburg selama lebih dari 20 tahun dan menunjukan adanya peningkatan konsentrasi serum trigliserida dan obesitas sentral yang berkaitan dengan peningkatan mortalitas akibat penyakit kardiovaskuler. Penelitian yang dilakukan Robinson dkk33 dan Wild dkk34 juga menemukan hal sama bahwa perubahan profil lipid dapat mempengaruhi peningkatan morbiditas jangka panjang secara bermakna.Dahlgren35 mengungkapkan bahwa pada wanita dengan SOPK setelah beberapa dekade akan terjadi hipertensi. Penelitian lain dari Amsterdam mengkonfirmasi hipotesis ini dengan menemukan adanya peningkatan kejadian hipertensi pada wanita dengan SOPK dalam jangka waktu yang panjang dan hal ini diduga juga berkaitan dengan adanya obesitas dan proses penuaan pada wanita SOPK.Bukti menunjukan bahwa ditemukan juga adanya gangguan proses koagulasi dan faktor-faktor fibrinolitik pada wanita dengan SOPK dan hal ini akan semakin meningkatkan risiko kejadian penyakit kardiovaskuler. Penelitian fungsi endothelial oleh Talbott dkk37 menunjukan bahwa endotelin-1 sebagai indikator vaskulopati meningkat pada wanita dengan SOPK. Data-data yang ada saat ini mendukung banwa plasminogen activator dan aktivitas vaskuler mempengaruhi evolusi terjadinya penyakit kardiovaskuler pada wanita dengan SOPK. Penelitian Loverro dkk38 menunjukan bahwa pada wanita SOPK diketahui juga mengalami kondisi hiperhomosisteinemia, yang dapat menyebabkan peningkatan penyakit kardiovaskuler. Kadar homosistein bervariasi menurut etnik dan berkaitan erat dengan kadar insulin.31 Disfungsi diastolik, ditambah dengan hiperhomosisteinemia merupakan faktor risiko yang memperberat kejadian penyakit kardiovaskuler.39 Birdsall dkk40 membuktikan korelasi antara penyakit kardiovaskuler dengan SOPK. Pada penelitian ini wanita dengan usia dibawah 60 tahun yang menjalani angiography arteri koroner diketahui 42 % nya menderita SOPK. Wanita-wanita ini juga diketahui menunjukan gejala klinis hirsutisme, peningkatan kadar testosterone dan abnormalitas profil lipid. Tingkat keparahan gangguan arteri koronernya juga diketahui lebih buruk pada wanita dengan SOPK.Tabel 3.Bukti Klinis Keterkaitan Sindroma Ovarium Polikistik, Cardiovascular Risk (CRV) Factors dan Penyakit Kardiovaskuler (CVD)FAKTORKETERKAITAN

Faktor CRV yang sudah dikenaliAterosklerosis, coronary artery disease, infark miokard, atherogenik lipid profile (peningkatan total kolesterol, peningkatan LDL, peningktan trigliserida dan penurunan HDL)

Faktor Emerging/Novel CRVPeningkatan CRP, peningkatan WBC ( limfosit dan monosit)

Pengukuran langsung CVD subklinisLVH dan disfungsi diastolik, peningkatan ketebalan tunika intima, disfungsi endothel (penurunan flow mediated dilation, peningkatan endothelin-1), gangguan fibrinolisis (plasminogen activator-1)

Peningkatan penyakit kardiovaskuler secara klinisBelum ada peningkatan mortalitas yang terdokumentasi oleh karena penyakit kardiovaskuler pada SOPK, meskipun demikian diketahui bahwa resistensi insulin merupakan penyebab tersering peningkatan CVR dan CVD

Obesitas sentral ternyata ditemukan pada 50 % wanita dengan SOPK. Obesitas sentral merupakan faktor risiko utama untuk terjadinya resistensi insulin, hiperinsulinemia, dislipidemia, DM tipe 2, hipertensi, abnormalitas pembekuan darah dan timbulnya penyakit kardiovaskuler dini. Obesitas dapat memperburuk semua jenis gangguan metabolik dan gangguan jantung yang terjadi pada wanita SOPK, meskipun bukan merupakan penyebab primer atau penyebab tunggal bagi meningkatnya risiko kardiovaskular. Meskipun obesitas dan resistensi insulin saling berkaitan satu sama lain, namun kejadian resistensi insulin bersifat independen terhadap obesitas pada wanita SOPK.

Wanita dengan SOPK - khususnya yang berusia muda - secara umum tidak menunjukan peningkatan tekanan darah. Namun apabila diteliti lebih lanjut ternyata terjadi peningkatan tekanan darah secara intermitten pada saat siang hari, hal ini merupakan faktor predisposisi terjadinya hipertensi kronis yang menetap dikemudian hari, dan hal ini sudah dilaporkan terjadi pada wanita-wanita dengan SOPK. Wanita menopause dengan riwayat SOPK memiliki risiko darah tinggi dua setengah kali lebih tinggi dibandingkan wanita seusianya tanpa SOPK, dan hal ini berkaitan dengan derajat resistensi insulin yang terjadi di masa mudanya.39Profil lipid abnormal merupakan faktor risiko kardiovaskuler yang sangat penting. Kadar kolesterol total, LDL, dan trigliserida diketahui meningkat pada wanita dengan SOPK, sebaliknya kadar HDL dilaporkan menurun pada wanita SOPK.7,8 Dan kondisi ini sering ditemukan pada wanita SOPK berusia muda, sebagai akibatnya adalah kemungkinan terjadinya risiko penyakit kardiovaskuler dini semakin tinggi pada kelompok wanita dengan SOPK.Salah satu gejala awal dari penyakit kardiovaskuler adalah adanya jejas dan disfungsi endotel. Perubahan dini anatomi dan fisiologi pembuluh darah arterial dilaporkan terjadi pada wanita muda dengan SOPK. Sebagaimana telah dikemukakan sebelumnya bahwa resistensi insulin merupakan faktor risiko utama untuk terjadinya penyakit kardiovaskuler pada wanita dengan SOPK. Resistensi insulin memiliki peranan sebagai penyebab kerusakan endotel. Kerusakan endotel ini merupakan tanda awal dari kerusakan lebih lanjut yaitu terjadinya ateroskelerosis.

Perhatian klinisi terhadap kemungkinan peningkatan kejadian penyakit kardiovaskuler pada wanita dengan SOPK semakin meningkat beberapa tahun terakhir ini oleh karena konsekuensi penting pada kondisi kesehatan wanita dengan SOPK. Banyak penelitian yang telah dilakukan untuk mengevaluasi perubahan biokimia, morfologi, dan gangguan fungsi sebagai biomarker dari kemungkinan timbulnya penyakit kardiovaskuler dini. Diketahui bahwa peningkatan total kolesterol, obesitas, hiperhomosisteinemia, left ventricular hypertrophy dan low-grade chronic inflammation meningkat sejalan dengan peningkatan risiko cardiovaskuler pada SOPK.9 Risiko kardiovaskuler dan abnormalitas cardiovaskuler yang terjadi pada usia dini, menunjukan bahwa proses hormonal yang abnormal telah berlangsung secara kronis dimulai pada saat seorang wanita dengan SOPK memasuki usia adolescence, proses yang merugikan ini berlangsung terus menerus tanpa disadari, suatu saat kondisi ini menyebabkan aterosklerosis prematur dan pada gilirannya menyebabkan penyakit kardiovaskuler dini.

RISIKO KANKERWanita dengan SOPK memiliki risiko peningkatan terjadinya kejadian kanker yang hormon dependent.41 Diketahui bahwa risiko karsinoma endometrium meningkat diakibatkan oleh kondisi unopposed estrogen.42 Risiko kejadian kanker payudara dan penyakit tumor jinak payudara belum diketahui. Dahlgren dan Hardiman dkk44 menyarankan bahwa wanita yang diketahui menderita SOPK dan siklus anovuluasi berulang disarankan memperoleh terapi hormon untuk melindungi endometriumnya, dan follow up rutin untuk mengatasi hiperplasia yang kemungkinan terjadi sangat diperlukan. Penapisan dan pengawasan terhadap hiperplasia endometrium diketahui sangat bermanfaat untuk mencegah progresivitas karsinoma endometrium. Namun belum terdapat data yang mendukung kejadian kanker payudara pada wanita dengan PCOS. Kebanyakan penelitian tidak menemukan adanya kaitan risiko khusus antara kanker payudara dengan kondisi hiperestrogen pada wanita SOPK.45 Cattral dan Healy46 pada penelitiannya tidak menemukan adanya peningkatan risiko karsinoma ovarium pada wanita dengan SOPK.

Keterkaitan antara kanker endometrium dan SOPK disebabkan oleh karena stimulasi kronik pertumbuhan endometrium oleh karena kondisi unopposed estrogen. Tidak ada bukti bahwa estrogen alami merupakan zat karsinogenik bagi wanita. Aktifitas proliferasi dari estrogen dan aksinya sebagai tumor promotor telah banyak dibuktikan, namun tidak ada bukti bahwa estrogen menyebabkan mutasi genetik kearah keganasan. Estrogen diketahui memiliki mekanisme genetik dan epigenetik terhadap sel kanker, estrogen tidak berdiri sendiri, estrogen mempengaruhi growth factor dan onkogen lainnya yang diperlukan untuk transformasi kearah suatu keganasan.46Etiologi pertumbuhan kanker endometrium pada wanita SOPK belum diketahui dengan jelas, penelitian terakhir menemukan bahwa wanita dengan obesitas memiliki peningkatan risiko kejadian kanker endometrium tiga kali lebih tinggi dibandingkan dengan wanita yang normal, hal ini menunjukan bahwa anovulasi bukan merupakan satu-satunya faktor risiko untuk timbulnya kanker endometrium.47Hipersekresi LH juga diduga berpengaruh terhadap pertumbuhan kanker pada wanita dengan SOPK. Reseptor LH dan hCG terdapat banyak ditemukan di mRNA dan level protein pada adenokarsinoma endometrium. Koishi dkk48 telah membuktikan adanya overekspresi reseptor ini baik pada hiperplasia endometrium maupun karsinoma endometrium. Tiga dari lima belas wanita dalam penelitian mereka secara biokimia menunjukan gejala SOPK.

Struktur reseptor estrogen alpha bervariasi pada kondisi endometrium normal, hiperplastik dan pada keganasan endometrium. Analisis sekuensial mengindikasikan adanya delesi pada satu exon, hal ini menunjukan adanya kesalahan splitting dari reseptor estrogen alpha merupakan penyebab dari transformasi kearah keganasan. Salah satu variasi dari reseptor estrogen alpha yaitu exon 5 splice varian terdeteksi didalam adenokarsinoma endometrium. Perubahan gen ini mengaktifkan transkripsi reseptor estrogen alpha meskipun tanpa rangsangan hormon.Pada saat reseptor progesteron alpha mengikat progesteron, aktifitas estrogen mengalami down-regulation dengan cara mencegah transkripsi reseptor estrogen alpha, sementara reseptor progesteron beta bekerja sebagai endometrial estrogen agonist. Efek antineoplastik dari progesteron ini sangat tergantung dari keseimbangan isomer antara reseptor progesteron alpha dan beta. De Vivo et al mengidentifikasi adanya polimorfisme fungsional pada region promoter pada reseptor progesterone manusia yang menyebabkan overproduksi reseptor progesterone beta, ketidakseimbangan ini menyebabkan sistim homeostasis terganggu dan menjadi promoter peningkatan risiko keganasan endometrium. Kondisi ini diketahui lebih banyak terjadi pada kondisi wanita yang mengalami obesitas. Li et al menunjukan bahwa expresi dari reseptor progesterone pada wanita dengan hiperplasia endometrium dan SOPK tidak menyebar secara merata dan jumlahnya sangat berkurang dibandingkan dengan endometrium normal pada wanita non SOPK.50Peningkatan p160 koaktivator dari reseptor hormon steroid pada endometrium wanita SOPK menyebabkan endometrium wanita SOPK lebih sensitive terhadap rangsangan estrogen. Kondisi ini menyebabkan ekspresi reseptor estrogen alpha meningkat sangat tinggi. Selanjutnya hal ini memicu proliferasi endometrium, dan pada gilirannya meningkatkan risiko hyperplasia endometrium.

Pada wanita dengan SOPK endometrium menunjukan peningkatan aktivitas Bcl-2 dan penurunan Bax dibandingkan wanita yang non SOPK. Pada siklus menstruasi yang normal, pada fase sekresi akhir, kematian sel endometrium aktif diatur melalui mekanisme apoptosis. Bcl-2 merupakan agen antiapoptosis yang menyebabkan sel terus tumbuh, sementara Bax adalah agen promoter apoptosis. Sebagai akibatnya pada wanita SOPK akivitas apoptosis alami sel-sel endometrium mengalami gangguan yang mengakibatkan lebih lamanya masa hidup sel endometrium.25SOPK berkaitan dengan resistensi insulin dan hiperinsulinemia. Nagamani dkk51 menemukan bahwa insulin binding sites pada endometrium wanita premenopause dan wanita yang menderita karsinoma endometrium meningkat dibandingkan kondisi normal. Berhstein dkk52 menemukan konstentrasi insulin plasma pada wanita dengan karsinoma endometrium meningkat tajam. Oleh karena insulin mengupregulasi aktivitas aromatase pada kelenjar dan stroma endometrium, maka produksi estrogen endogen akan sangat meningkat pada wanita dengan kadar insulin yang tinggi.

Kesimpulannya adalah bahwa bukti-bukti kemungkinan peningkatan kejadian kanker endometrium pada wanita SOPK sudah ada, meski masih terlalu dini untuk dapat menjelaskan patogenesisnya secara jelas dan lengkap. Namun yang harus diingat adalah bahwa wanita dengan SOPK memiliki risiko yang lebih tinggi sebagai akibat dari unopposed estrogen effect. Meskipun SOPK merupakan penyebab paling banyak anovulasi, dan anovulasi merupakan penyebab paling sering terjadinya hiperplasia endometrium, namun tidak berarti bahwa semua wanita dengan SOPK memiliki risiko tinggi menderita keganasan endometrium, karena secara prevalensi kenyataannya kejadian karsinoma endometrium pada wanita SOPK tergolong rendah.Hal ini didukung oleh penelitian lain juga menunjukan bahwa konsistensi antara kejadian karsinoma endometrium dan SOPK tidak seperti yang diharapkan. Ramsy dan Nisker membandingkan ovarium dari 15 orang wanita dengan karsinoma endometrium, 25 orang wanita dengan SOPK dan 21 orang kontrol. Mereka menemukan bahwa ovarium pada wanita dengan karsinoma endometrium memiliki gambaran lebih mirip dengan ovarium pada kelompok kontrol dibandingkan dengan ovarium pada kelompok SOPK. Ho et al juga gagal menunjukan keterkaitan antara kanker kanker dengan SOPK, meskipun mereka menemukan bahwa temuan ovarium polikistik dan subfertilitas merupakan gambaran yang signifikan pada wanita dengan sitologi endometrium atipik43.Analisis terakhir mengatakan bahwa bukti-bukti peningkatan risiko keganasan endometrium pada wanita SOPK belum lengkap, sehingga masih sebatas hipotesis yang harus dibuktikan kebenarannya.45

Gambar 2. Skema mekanisme patofisiologi yang terjadi pada wanita dengan SOPK

PENATALAKSANAANTerapi utama untuk mengatasi dampak jangka panjang pada wanita dengan SOPK adalah mengendalikan obesitas. Hal ini berimplikasi pada penurunan berat badan yang adekuat sebagai ajuvan sebelum intervensi farmakologis. Penurunan lemak viseral dan abdominal akan memperbaiki fungsi menstruasi dan infertilitas, dan pada gilirannya akan menurunkan risiko gangguan metabolik lainnya.47 Dengan penurunan berat badan resistensi insulin juga akan berkurang.26 Karena SOPK merupakan penyakit metabolik kronik maka wanita dengan SOPK memerlukan terapi yang sistematik baik pada saat usia reproduksi dan juga pada masa postmenopausenya.

Penurunan berat badan bukan merupakan suatu hal yang mudah. Ginekolog harus realistis dalam menerapkan suatu strategi penurunan berat badan. Tiap pasen harus mendapatkan perlakuan secara individual. Sangatlah penting bagi pasien untuk dapat bekerja sama dan memiliki motivasi yang tinggi untuk menurunkan berat badan. Kebanyakan wanita dengan obesitas memiliki kendala psikologis dan memerlukan pendekatan yang penuh pengertian dan empati. Mereka harus mengerti bahwa dengan penurunan berat badan ini akan membawa dampak yang baik bagi kondisi kesehatan secara menyeluruh.Tabel III. Guidelines untuk modifikasi gaya hidup non-invasif51Efek Jangka Panjang Penurunan Berat Badan secara Efektif National Institute of Health Guidelines

Perubahan pola makan yang bijaksana untuk jangka panjang

Program aktivitas fisik yang efektif dan berkelanjutan untuk jangka panjang

Modifikasi perilaku, pengurangan strees dan peningkatan well-being

Kombinasi perubahan diet dan terapi perilaku serta peningkatan aktivitas fisik

Dukungan sosial dari dokter, keluarga, pasangan dan rekan sejawat

Penghentian kebiasaan merokok dan pengurangan konsumsi alkohol

Menghindari diet yang terlalu ketat dan penurunan berat badan tiba-tiba dalam jangka waktu yang pendek

Intervensi minimal obat-obatan penurun berat badan

Menghindari pendekatan operatif agresif untuk sebagian besar pasien

Program penurunan berat badan yang disesuaikan dengan kebutuhan individual pasien Observasi jangka panjang, monitoring dan memberikan semangat dan penghargaan bagi pasien yang berhasil menjalankan program

Yang menjadi pertanyaaan adalah berapa besar penurunan berat badan yang harus dicapai?. Hollmann dkk48 dan Clark dkk47,49 menunjukan bahwa dengan hanya sedikit saja penurunan berat badan maka fungsi ovulasi akan kembali. Penurunan 2-5% berat badan berkaitan dengan pemulihan fungsi ovarium, 11 % penurunan lemak perut dan penurunan 4 cm dari lingkar perut meningkatkan 71 % dari sensitivitas insulin.47,49 Oleh karena itu tidak diperlukan penurunan berat badan yang berlebihan untuk memulihkan fungsi reproduksi, dan hal ini dapat dikemukakan kepada pasien hingga mereka lebih termotivasi untuk menurunkan berat badannya. Perlu disampaikan pula kepada pasien bahwa dampak dari penurunan berat badan ini sangat bermanfaat karena menurunkan risiko gangguan metabolik dan pasien harus disarankan memiliki gaya hidup yang lebih sehat.

WHO mengemukakan beberapa strategi untuk menurunkan berat badan. Manajemen awal adalah dengan merubah pola makanan dan pembatasan asupan kalori, aktivitas fisik harus ditingkatkan. Perubahan lemak viseral tidak dapat dicapai dengan perubahan pola makan saja. 11Perubahan perilaku meliputi diskusi dari perubahan pola hidup sehari-hari dengan perhatian khusus dari penghentian kebiasaan merokok dan konsumsi alkohol. Penurunan stress psikososial juga harus dilakukan. Program seperti ini pernah diterapkan pada Fertility Fitness Programme di Adelaide, Australia. Program ini meliputi perubahan diet mingguan dan intervensi psikologis pada group dengan pendekatan tim multidisiplin untuk 6 bulan, dan ini memberikan hasil yang memuaskan. Penurunan berat badan 6,2 kg memberikan hasil pemulihan fungsi ovulasi pada 12 orang wanita yang sebelumnya anovulasi dan kehamilan pada 11 orang wanita. Penurunan resistensi insulin dan testosterone juga berhasil dicapai. Target waktu pasien harus realistik dan didiskusikan bersama pasien.45 Wadden50 menunjukan pada tahun 1993 bahwa restriksi energi jangka pendek dapat membuahkan penurunan berat badan dengan cepat dan perbaikan gangguan sistem reproduksi.

Perubahan gaya hidup adalah suatu intervensi non invasif yang seringkali berhasil dan seharusnya merupakan suatu terapi inisial. Dokumen NIH51 merupakan suatu alat yang logis, multifase dan petunjuk yang mudah diikuti untuk merencanakan suatu strategi efektif dalam rangka penurunan berat badan pada pasien dengan obesitas (Tabel III)

INSULIN SENSITIZER UNTUK PENATALAKSANAAN EFEK JANGKA PANJANG DARI SOPKSebagaimana telah dibahas sebelumnya bahwa resistensi insulin berkaitan erat dengan kejadian diabetes, hipertensi, dislipidemia, disfungsi endotel, dan penyakit kardiovaskuler. The National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel menjelaskan sinroma syndrome yaitu adanya minimal tiga dari lima faktor risiko yaitu lingkar perut diatas 88 cm pada wanita, kadar serum glukosa puasa 110 mg/dL atau lebih, kadar serum triglyserida lebih dari 150 mg/dL, kadar HDL kolesterol kurang dari 50 mg/dL dan tekanan darah lebih tinggi dari 130/85 mmHg.57 Sindroma metabolik ini ditemukan pada 43-46 % wanita dengan SOPK, dua kali lebih tinggi dibandingkan wanita pada kelompok usia yang sama yang tidak menderita SOPK.58,59TERAPI JANGKA PANJANG PADA SOPK DENGAN INSULIN SENSITIZERBaik metformin maupun thiazolidinediones telah dibuktikan mampu menurunkan tekanan darah dan penanda inflamasi. Wanita obes yang mendapat terapi metformin memiliki kecendrungan penurunan berat badan dan hal ini nampaknya berbanding lurus dengan dosis metformin yang digunakan.60 Meskipun efek insulin sensitizer pada faktor-faktor risiko kardiovaskuler sangat menguntungkan belum terdapat penelitian yang bersifat prospective randomized outcome trial yang mempelajari penggunaan insulin sensitizer untuk pencegahan jangka panjang pada wanita dengan SOPK.

INSULIN SENSITIZER DALAM MENCEGAH DIABETES MELLITUS TIPE 2Meskipun data yang ada tidak secara spesifik menggunakan subjek penelitian wanita dengan SOPK terdapat beberapa penelitian yang melaporkan bahwa penggunaan insulin sensitizer untuk memperbaiki resistensi insulin dapat menurunkan kejadian diabetes mellitus pada kelompok risiko tinggi. Penelitian ini The Diabetes Prevention Project yang disponsori oleh National Health Institute dengan jumlah subjek penelitian 3234 orang dan kurun waktu penelitian selama 3 tahun menyimpulkan bahwa pemulihan sensitivitas jaringan terhadap insulin baik melalui modifikasi gaya hidup maupun penggunaan metformin mengurangi risiko berkembangnya DM tipe 2 pada kelompok risiko tinggi.61Troglitazone juga telah banyak dipelajari untuk mencegah kejadian diabetes Buchanan et al mempelajari 235 wanita Hispanic dengan diabetes yang kemudian dirandom untuk mendapat troglitazone dan plasebo. Dalam follow up selama 30 bulan, dibandingkan dengan kelompok plasebo, subjek penelitian yang mendapatkan troglitazone dapat mengurangi kejadian diabetes hingga 56%. Efek protektif ini ternyata juga menetap 8 bulan setelah penghentian troglitazone. Efek troglitazone ini diduga berkaitan dengan kemampuan troglitazone untuk melindungi fungsi dari sel beta pankreas. Troglitazone juga digunakan dalam diabetes prevention project namun dihentikan penggunaannya setelah 11 bulan berlangsung disebabkan adanya laporan mengenai hapatotoksisitas.63 Namun dari hasil penelitian selama 11 bulan itu diketahui bahwa troglitazone menurunkan insidensi diabetes 3,0 kasus/100 orang pertahun dibandingkan dengan kelompok plasebo, metformin, dan kelompok yang mendapatkan perubahan gaya hidup. Namun efek dari troglitazone tidak bertahan setelah obat ini dihentikan.63INSULIN SENSITIZER DALAM MENCEGAH KEJADIAN PENYAKIT KARDIOVASKULERData-data yang ada menunjukan bahwa insulin sensitizer memiliki efek kardioprotektif yang menguntungkan seperti dilaporkan oleh The United Kingdom Prospective Diabetes Study.64 Triglitazone juga ternyata mampu meningkatkan fungsi endotelial pada wanita SOPK dengan obesitas.65 Pada penelitian lain yang melibatkan wanita risiko tinggi untuk terjadinya diabetes, 266 wanita hispanik non diabet dengan gestational diabetes dirandom dalam kelompok triglitazone dan placebo. Ketebalan tunika intima media arteri carotis diperiksa sebagai marker gangguan endotel. Ternyata pada kelompok yang menerima troglitazone proses penebalan tunika intima dapat dihambat, proses ini tidak tergantung dari obesitas, kadar lipid awal, kadar serum glukosa maupun insulin. Hal ini menunjukan bahwa triglitazone memiliki kemampuan menghambat progresifitas aterosklerosis subklinis yang merupakan penyebab penyakit kardiovaskuler dalam jangka panjang.66Terapi farmakologi dan operatif hanya diperlukan apabila tidak dicapai keberhasilan dengan strategi penurunan berat badan dan perubahan gaya hidup.52 Penelitian penggunaan metformin untuk meningkatkan sensitivitas insulin sudah banyak dikemukakan. Metformin bermanfaat menghambat output glukosa hepar dan meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin.53. Pada wanita dengan SOPK, metformin memperbaiki resistensi insulin juga meningkatkan fungsi ovarium, memulihkan siklus haid dan menurunkan kadar androgen yang pada akhirnya memperbaiki gejala klinis hiperandrogenemia. Beberapa bukti ilmiah menunjukan efek jangka panjang yang bermanfaat namun kebanyakan penelitian masih dilakukan dalam waktu yang pendek.54 Untuk rekomendasi lebih lanjut penelitian dengan jangka waktu yang lebih panjang sangat diperlukan.

NATURAL PROGRESSION SOPKDahlgren2 dan Elting dkk35 memfokuskan penelitiannya pada perjalanan SOPK mengemukakan bahwa mendekati masa menopause pemulian siklus haid dapat terjadi. Penurunan kadar androgen juga terjadi bersamaan dengan proses penuaan dan penurunan fungsi follikel, penurunan kadar inhibin B dan peningkatan kadar FSH juga terjadi.55 Meski perbaikan pada system reproduksi ini dapat terjadi, tetapi risiko metabolik yang biasanya sudah terjadi tetap menjadi masalah. Hal ini berkaitan dengan obesitasnya dibandingkan dengan pola siklus menstruasinya. Terdapat tren perburukan resistensi insulin dan hiperinsulinemia meskipun kadar androgen menurun menjelang massa menopause.56Kesimpulan

Terapi inisial yang sangat penting untuk mencegah efek jangka panjang dari SOPK adalah perubahan gaya hidup, terutama penurunan berat badan yang merupakan target utama terapi. Terapi ini harus dijalankan bersama support emosional dan group terapi yang efektif. Perubahan gaya hidup harus diterapkan sebagai terapi inisial pada wanita dengan SOPK, karena sudah terbukti bermanfaat bagi pemulihan fungsi fertilitas dan penurunan gangguan metabolik lainnya. Penatalaksaan SOPK yang berfokus pada masalah infertilitas saja pada saat ini sudah tidak mencukupi. Setiap wanita pada setiap usia yang didiagnosis dengan SOPK harus mendapat penatalaksanaan yang menyeluruh untuk mengatasi efek gangguan metabolik jangka panjang secara komprehensif.

Daftar Pustaka

1. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long term health risks related topolycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81(1):19-25.2. Dahlgren E, Johansson S, Lindstedt G, et al. Women with polycystic ovary syndrome wedge reselected in 1956 to 1965: A long-term follow-up focusing on natural history and circulating hormones. Fertil Steril 1992; 57: 505-51.3. Balen AH, Conway GS, Kaltsas G, et al. Policystic ovary syndrome: The spectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Reprod 1995; 10: 2107-2111.4. de Boo HA, Harding JE. The developmental origins of adult disease (Barker) hypothesis. Aust N Z J Obstet Gyanecol 2006; 46(1): 4-14.5. Law CM, Shiell AW. Is blood pressure inversely related to birth weight? The strength of evidence from a systematic review of the literature. J Hypertens 1996; 14: 935-41.6. Norman RJ, Masters S, Hague W. Hyperinsulinemia is common in family members of women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1996; 66: 942-47.7. Dunaif A, Hoffman AR, Scully RE, et al. Clinical, biochemical and ovarian morphologic features in women with acanthosis nigricans and masculinization.Obstet Gynecol 1985; 66: 545-52.8. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-1607.9. Glueck CJ, Papanna R, Wang P, et al. Incidence and treatment of metabolic syndrome in newly referred women with confirmed polycystic ovarian syndrome. Metabolism 2003; 52: 908-15.10. Trevisan M, Liu J, Bahsas FB, et al. Syndrome X and mortality: A population-basedstudy. Am J Epidemol 1998; 148: 958-66.11. World Health Organization. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic. Geneva: World Health Organization, 1997.12. World Health Organization. Physical Status: The Use and Interpretation ofAnthropometry. WHO Technical Report Series, #854. Geneva: World HealthOrganization, 1995.13. Seidell JC. Impact of obesity on health status: Some implications for health carecosts. Int J Obes Relat Metab Disord 1995; 9 (Suppl 6): S13-16.14. Price GM, Uauy R, Breeze E, Bulpitt CJ, Fletcher AE. Weight, shape and mortality risk in older persons: elevated waist-hip ratio, not high body mass index, is associated with a greater risk of death. Am J Clin Nutr 2006; 84: 449-60.15. Megnien JL, Denarie N, Cocaul M, Simon A, Levenson J. Predictive value of waist to-hip ratio on cardiovascular risk events. Int J Obes 1999; 23: 90-7.16. Dobbelsteyn CJ, Joffres MR, Maclean DR, Flowerdew G. A comparative evaluation of waist circumference, waist-to-hip ratio and body mass index as indicators of cardiovascular risk factors: The Canadian Heart Health Surveys. Int J Obes Metab Disord 2001; 25: 625-61.17. Han TS, Van Leer EM, Seidell JC, Lean ME. Waist circumference action levels in the identification of cardiovascular risk factors: prevalence study in a random sample. BMJ 1995; 311: 1401-05.18. Puoane T, Steyn K, Bradshaw D, et al. Obesity in South Africa: the South Africandemographic and health survey. Obes Res 2002; 10: 1038-48.19. Obesity Task Force, World Health Organization. Global Strategy on Diet, PhysicalActivity and Health: Obesity and Overweight, 2005. http://www.who.int/hpr/NPH/ docs/gs_obesity.pdf.20. Yamashita S, Nakamura T, Shimomura I, et al. Insulin resistance and body fat distribution. Diabetes Care 1996; 19: 287-91.21. Hartz AJ, Rupley DC, Rimm AA. The association of girth measurements withdisease in 32 856 women. Am J Epidemiol 1984; 119: 71-80.22. Korhonen S, Hippelainen M.The androgenic sex hormone profile is an essential feature of metabolic syndrome in premenopausal women: a controlled community based study. Fertil Steril 003; 79: 1327-34.23. Pasquali R, Casimirri F, Venturoli S, et al. Body fat distribution has weight independent effects on clinical, hormonal, and metabolic features of women with polycystic ovarian syndrome. Metabolism 1994; 43: 706 -13.24. Seidell JC, Cigolini M, Charzewska J, et al. Androgenicity in relation to body fat distribution and metabolism in 38-year-old women: The European Fat Distribution Study. J Clin Epidemiol 1990; 43: 21-34.25. Holte J, Bergh T, Berne C, Berglund L, Lithell H. Enhanced early insulin response to glucose in relation to insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome and normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 1052-58.26. Holte J, Bergh T, Berne C, Lithell H. Restored insulin sensitivity but persistently increased early insulin secretion after weight loss in women polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2586-2593.27. Folsum AR, Kaye SA, Sellers TA, et al. Body fat distribution and 5-year risk of death in older women. JAMA 1993; 269: 483-7.28. Hollmann M, Runnebaum B, Gerhard I. Impact of waist-hip-ratio and body-mass index on hormonal and metabolic parameters in young obese women. Int J Obes Relat Metab Disord 1997; 21: 476-83.29. Poretsky L, Kalin MF. The gonadotropic function of insulin. Endocr Rev 1987; 8:132-41.30. Plymate SR, Matej LA, Jones ER, Freidl KE. Inhibition of sex hormone-binding globulin production in the human hepatoma (Hep G2) cell line by insulin and prolactin. J Clin Endocrinol Metab 1998; 67: 460-4.31. Badawy A. Plasma homocysteine and polycystic ovary syndrome: The missed link. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007; 131: 68-72.32. Bengtsson C, Bjorkelund C, Lapidus L, et al. Association of serum lipid concentration and obesity with mortality in women: 20-year follow up of participants inprospective population study in Gothenberg, Sweden. BMJ 1993; 307: 1385-88.33. Robinson S, Henderson AD, Gelding SV, et al. Dyslipidaemia is associated with insulinresistance in women with polycystic ovaries. Clin Endocrinol 1996; 44: 277-84.34. Wild RA. Long-term health consequences of PCOS. Hum Reprod Update 2002; 8:231-41.35. Elting MW, Korsen TJM, Bezemer PD, et al. Prevalence of diabetes mellitus, hypertensionand cardiac complaints in a follow-up study of a Dutch PCOS population. Hum Reprod 2001; 16: 556-60.36. Talbott E, Zborowski JV, Sutton-Tyrrell K, et al. Cardiovascular risk in women with polycystic ovary syndrome. Obstet Gynaecol Clin 2001; 28(1): 1-15.37. Paradisi G, Steinberg HO, Hempfling A, et al. Policystic ovary syndrome is associated with endothelial dysfunction. Circulation 2001; 103: 1410-1415.38. Loverro G, Lorusso F, Mei L, et al. The plasma homocysteine levels are increased in polycystic ovary syndrome. Gynaecol Obstet Invest 2002; 53: 157-62.39. Yarali H, Yildinr A, Aybar F, et al. Diastolic dysfunction and increased serum homocysteine concentrations may contribute to increased cardiovascular risk in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2001; 76: 511-16.40. Birdsall MA, Farquhar CM, White HD. Association between polycystic ovaries and extent of coronary artery disease in women having cardiac catheterization. Ann Intern Med 1997; 126: 32-5.41. Gadducci A, Gargini A, Palla E, Fanucchi A, Genazzani AR. Polycystic ovary syndrome and gynecological cancers: is there a link? Gynecol Endocrinol 2005; 20: 200-8. 42. Giudice LC. Endometrium in PCOS: Implantation and predisposition to endocrine CA. Best Pract Clin Endocrinol Metab 2006; 20: 235-44.43. Soran A, lbott EO, Zborowski JV, Wilson JW. The prevalence of benign breast disease in women with polycystic ovary syndrome: a review of a 12 year follow-up. Int J Clin Pract 2005; 59: 795-7.44. Hardiman P, Pillay OS, Atioma W. Polycystic ovary syndrome and endometrialcancer. Lancet 2003; 361: 1810-12.45. Norman R, Davies MJ, Lord J, Moran LJ. The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab 2002; 13: 251-7.46. Cattrall F, Healy DL. Long-term metabolic, cardiovascular and neoplastic risks with polycystic ovary syndrome: Best practice and research. Clin Obstet Gynaecol 2004; 18(5): 803-12.47. Clark AM, Ledger W, Galletly C, et al. Weight loss results in significant improvementin pregnancy and ovulation rates in anovulatory obese women. Hum Reprod 1995;10: 2705-12.48. Hollmann M, Runnebaum B, Gerhard I. Effects of weight loss on the hormonal profile in obese, infertile women. Hum Reprod 1996; 11: 1884-91.49. Clark AM, Thornley B, Tomlinson L, Galletly C, Norman RJ. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of infertility treatment. Hum Reprod 1998; 13: 1502-05.50. Wadden TA. Treatment of obesity by moderate and severe caloric restriction: Results of clinical research trials. Ann Intern Med 1993; 119: 688-93.51. National Institute of Health. Clinical guidelines on the identification, evaluation and treatment of overweight and obesity in adults: Evidence report. J Obesity Res 1998;6 (Suppl 2): 51S209S.52. Harwood K, Vuguin P, DiMartino-Nardi J. Current approaches to the diagnosis and treatment of polycystic ovarian syndrome. Horm Res 2007; 68: 209-17.53. Kirpichnikov D, McFarlane SA, Sowers JR. Metformin: an update. Ann Intern Med 2002; 137: 25-33.54. Teede HJ, Hutchison SK, Zoungas S. The management of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab 2007; 18: 273-79.55. Klein NA, Illingworth PJ, Groome NP, McNeilly AS, Battaglia DE, Soules MR. Decreased inhibin B secretion as associated with the monoropic FSH rise in older, ovulatory women: a study of serum and follicular fluid levels of dimeric inhibin A and B in spontaneous menstrual cycles. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2742-45.56. Van der Spuy ZM. Long-term health risks in women with polycystic ovary syndrome. In: Kruger TF, ed. Advances in Fertility Studies and ReproductiveMedicine. 1st ed. Cape Town: Juta, 2007: 352-360. 57. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106(25):3143-3421.

58. Apridonidze T, Essah PA, Iuorno MJ, Nestler JE. Prevalemce and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(4):1929-35.

59. Glueck CJ, Papanna R, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Incidence and treatment of metabolic syndrome in newly referred women with polycystic ovary syndrome. J Metababolism 2003;52(7):908-15.

60. Hrborne LR, Sattar N, Norman JE, Fleming R. Metformin and weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome: comparison of doeses. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(8):4593-98.

61. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence ot type 2 diabetes with lifestyle intervention of metformin. N Engl J Med 2002;346(6):393-403.

62. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic women. Diabetes 2002;51(9):2796-803.

63. Knowler WC, Hamman RF, Edelstein SL, et al. Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the Diabetes Prevention Program. Diabetes 2005;54(4):1150-6.

64. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes ((UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352(0131):854-65.

65. Paradise G, Steinberg HO, Hempfling A, et al. Polycystic ovary syndrome is associated with endothelial dysfunction. Circulation 2001;103(10):1410-15.

66. Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, et al. Effect of thiazolidinedione treatment on progression of subclinical atherosclerosis in premenopausal women at high risk for type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(4):1986-91.

Continuing Medical Education (CME) on Clinical Reproductive Endocrinology for Medical Practice Hotel Saphir Yogyakarta 10 Oktober 2010

20